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Artesunate-amodiaquine à dose fixe par rapport à la chloroquine pour le traitement de l’infection à P. vivax non compliquée au stade sanguin P en Amazonie brésilienne: un essai contrôlé, randomisé, ouvert

ContexteMalgré les preuves croissantes du développement de la résistance au Plasmodium vivax chloroquine CQ, aucun essai n’a comparé son efficacité avec celle des combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine en Amérique Latine. Méthodologie Cet essai comparatif randomisé a comparé l’efficacité antischizontocide et la sécurité d’un traitement supervisé d’une journée. association à dose fixe artésunate-amodiaquine Winthrop® ASAQ versus CQ pour le traitement de l’infection à P. vivax non compliquée à Manaus, Brésil Les patients ont été suivis pendant plusieurs jours Les critères d’évaluation principaux étaient des réponses cliniques et parasitologiques adéquates Taux d’ACPR jour Effet d’ajustement du génotypeRésultats Dans l’analyse PP par protocole, l’ACPR ajusté a été atteint en% / et% / de patients dans l’ASAQ et la différence de bras CQ%,% IC%; % en jour et en% / et% /, respectivement différence%,% CI%; %, au jour En dehors de l’évaluation ITT D, la supériorité de l’ASAQ sur l’ACPR a été démontrée ASAQ a présenté une clairance plus rapide de la parasitémie et de la fièvre Sur la base des mesures de CQ, la prévalence de la résistance CQ était estimée à% événement indésirable AE a été enregistré pour / x% dans le groupe ASAQ et pour / x% dans le groupe CQ Les deux traitements avaient des profils de sécurité similairesConclusionsASAQ a montré une efficacité élevée contre P vivax résistant à CQ et est une alternative adéquate dans la zone d’étude informations communes. , un suivi plus long et un ajustement du génotype peuvent améliorer la caractérisation de CQRNotification des essais cliniques NCT

Plasmodium vivax, paludisme, chloroquine, essai clinique randomisé, artésunate-amodiaquine On estime qu’il y a eu des millions d’épisodes palustres et de décès associés à Plasmodium vivax est l’espèce parasitaire responsable du paludisme dont la répartition géographique est la plus large. de toutes les zones d’endémie à P. vivax démontrent que cette infection peut évoluer vers des issues graves et mortelles , rendant la croyance de longue date que P vivax est bénin comme n’étant plus valide La résistance aux antipaludiques est un obstacle majeur pour la prise en charge contrôle de la transmission et nécessite une surveillance constante Pendant plus de plusieurs années, le traitement de P vivax a consisté en une combinaison de chloroquine CQ et de primaquine PQ en tant que médicament antirabique L’effet schizontocide synergique de cette combinaison, associé au La biomasse généralement inférieure du parasite et la présence plus courte de gamétocytes comparativement à ceux de Plasmodium falciparum Cependant, il y a eu un nombre croissant de cas de CQR de résistance au CQ dans les régions où ce parasite est endémique , notamment en Asie du Sud-Est et dans le Pacifique , où les pays ont déjà adopté des ACT à base d’artémisinine, ces thérapies permettent une élimination rapide des parasites et préviennent les recrudescences comme traitement de première intention de P. vivax en Amérique latine, où P vivax est l’espèce la plus répandue Des preuves de CQR [, -], aucune étude comparant l’efficacité des ACT à celle de CQ n’ont été rapportées. L’association artésunate-amodiaquine ASAQ contre P falciparum a été adoptée dans de nombreux pays et fait partie des médicaments antipaludiques préqualifiés par l’OMS. combinaison à dose fixe FDC testé dans cette étude artésunate-amodiaquine Winthrop, ou ASAQ Winthrop a été codéveloppé par DNDi et Sanofi Cette formulation a été montrée t o conduisent à une meilleure compliance et à un risque réduit d’émergence de résistance à P. falciparum par rapport aux associations et coblisters en vrac Nous avons réalisé cet essai clinique afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ASAQ FDC par rapport à CQ contre P infection à vivax

Méthodes

Site d’étude

Notre étude a été réalisée à la Fundação de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado FMT-HVD, Manaus, dans la région ouest de l’Amazonie brésilienne La transmission du paludisme est limitée aux zones rurales et P vivax cause environ% des cas de paludisme Les antimalariques ne sont fournis qu’en santé unités après confirmation diagnostique de l’infection Les directives nationales recommandent une dose totale de mg / kg de CQ en jours et de PQ mg / kg / jour en jours pour le traitement de l’infection à P. vivax et l’artéméther-luméfantrine ou l’artésunate-méfloquine pour P falciparum. aussi élevé que% avec CQ en monothérapie pour P vivax dans

Étudier le design

Il s’agissait d’un essai ouvert, randomisé, non infériorisé et contrôlé comparant l’efficacité et l’innocuité d’ASAQ Winthrop; Sanofi, Maroc et CQ Farmanguinhos, Brésil pour le traitement de l’infection par le paludisme P vivax non compliquée L’étude était basée sur les protocoles d’efficacité antipaludiques de l’OMS modifiés pour P vivax Les patients étaient suivis pendant plusieurs jours pour évaluer l’efficacité et la sécurité des médicaments. de FMT-HVD / et le Comité national brésilien d’éthique / a approuvé l’étude Tous les patients adultes et les tuteurs légaux des enfants ont fourni le consentement éclairé écrit Le protocole est disponible dans les matériaux supplémentaires

Les patients

Les personnes âgées & gt; mois avec un poids corporel & gt; kg de monoinfection de P vivax confirmée par les lames, de densité parasitaire entre et de parasites / μL et de température axillaire ≥ ° C ou d’antécédents de fièvre dans les dernières heures ont été considérés éligibles Critères d’exclusion: femmes enceintes ou allaitantes; plan de quitter la zone d’étude dans les jours suivants; hypersensibilité connue aux produits expérimentaux; vision floue suggérant une rétinopathie; présence d’au moins un critère sévère de paludisme; maladie concomitante ou sous-jacente grave connue; et les femmes en âge de procréer réticentes à utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l’étude

Procédures, randomisation et dissimulation

Les patients inscrits ont été assignés au hasard aux bras de traitement par une infirmière grâce à une liste générée par ordinateur qui reliait le numéro d’étude de chaque patient à une zone opaque, cachant ainsi le bras de traitement assigné. diapositives et la réaction en chaîne de la polymérase Le test PCR avait accès à l’attribution des patients au cours de l’étudeASAQ a été administré sous forme de combinaison à dose fixe avec les formulations orales / mg, / mg, / mg et CQ sous forme de comprimés. Au besoin, les comprimés ont été dissous dans l’eau et administrés par voie orale à l’aide d’une seringue pour assurer un dosage approprié aux enfants. Les patients ont été suivis en ambulatoire. La QP a été retenue jusqu’à jour ou jour. de récurrence Les récidives au cours du suivi ont été traitées avec une association artésunate-méfloquine à dose fixe Farmanguinho s, Brésil La dose a été administrée une seconde fois si les vomissements sont survenus en quelques minutes. Des examens cliniques et microscopiques ont été programmés les jours,,,, et après l’enrôlement Analyses sanguines de laboratoire numération globulaire, bilirubine, glycémie, aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase [ALT], et la créatinine ont été réalisées lors de l’inscription et répétées le jour et le jour. Des électrocardiogrammes ont été effectués à l’inscription, jour et jour pour tous les participants âgés de & gt; années et évaluées par un cardiologue Des échantillons de sang ont été prélevés le jour et le jour de la récurrence des dosages sanguins de CQ et de désétylchloroquine DCQ, mesurés par chromatographie liquide à haute performance comme décrit précédemment La somme des niveaux sanguins CQ et DCQ a été utilisée pour classer les parasites. Sensibilité ou résistance basée sur le seuil de coupure -ng / mL, comme précédemment établi [,,] Des problèmes techniques de stockage et de collecte des échantillons, consistant en un volume insuffisant de sang pour les analyses, ont empêché la mesure des niveaux sanguins de AQTwo deux techniciens expérimentés examinés microscopiques frottis sanguins La densité parasitaire a été calculée en utilisant le nombre de globules blancs à partir du nombre total de globules sanguins le plus proche, généralement à partir de l’enrôlement, jour ou jour

Analyses moléculaires

PCR en temps réel a été réalisée sur des échantillons de papier filtre d’enracinement ou de récurrence pour confirmer la monoinfection de P. vivax Pour les procédures de génotypage pour comparer les échantillons de jour et de récurrence, les régions géniques hautement polymorphes ont été choisies en fonction de leur diversité. la région, à savoir, mspF, MS et MS Comme il n’y a pas de recommandation standard pour classer les récidives vivax dues à des difficultés de distinction entre réinfection, recrudescence et rechute, nous avons adapté la méthode de classification recommandée par l’OMS pour P falciparum Pour chaque récidive, les échantillons ont été classés comme homologues si au moins allèle pour chaque locus étudié a été détecté dans les deux échantillons appariés et hétérologue si tous les allèles pour un marqueur donné étaient différents. Un épisode P vivax homologue récurrent pourrait dériver soit d’une recrudescence- parasite résistant ou d’un stade hépatique dormant Pour cette étude, nous avons choisi de traiter ces événements comme traitement f après correction Des informations supplémentaires sur la caractérisation moléculaire sont fournies dans les matériaux supplémentaires.

Analyses statistiques et exemples de calculs

Nous avons supposé un% de taux d’efficacité pour CQ en jours et% d’efficacité pour ASAQ La marge de non-infériorité a été définie à%, en considérant alpha à% pour le test unilatéral et la puissance de%, après l’ajout de% de perte de suivi et de% de risque d’infections mixtes Le critère d’évaluation principal était la réponse thérapeutique et parasitologique adéquate ajustée par le génotype ACPR au jour pour la population PP du protocole. Critères secondaires, réalisés à la fois en PP et en intention de traiter population, inclus ACPR brut jour et ACPR jour et jour, prévalence et incidence de la parasitémie asexuée positive et portage des gamétocytes, modifications de l’hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, et incidence des événements indésirables AEsNoninioriority a été démontrée si la limite inférieure du la différence de risque entre les bras était plus grande que – dans les populations de population PP Les IC ont été calculés en utilisant une approximation normale, avec une correction de continuité dans la limite de Wald. son application dans le cas de cellules vides Si la non-infériorité a été démontrée, un test exact de Fisher pour évaluer la supériorité a été effectué dans la population ITT. Cette analyse a été réalisée malgré la non-description de la recommandation On a analysé le temps de récurrence à l’aide de l’estimateur de Kaplan-Meier et des tests de log-rank. La proportion de patients ayant des frottis sanguins négatifs pour les parasites asexués et sexuels et la clairance fiévreuse a été analysée en jours, , et Un modèle d’équation d’estimation générale GEE a été utilisé pour comparer les densités de gamétocytes de la semaine-personne pendant le suivi; Il s’agissait d’une analyse univariée avec des erreurs-types robustes, avec le nombre de diapositives positives par gamétocyte par individu et par semaine comme résultat. L’anémie a été évaluée selon les références de l’OMS Neutropénie et élévation d’ALT considérées comme des EI d’intérêt particulier. comité de surveillance des données composé d’experts renommés examiné le protocole de l’étude et évalué les résultats des analyses d’efficacité et de sécurité Une analyse supplémentaire a été réalisée uniquement pour le bras CQ pour étudier une éventuelle association entre la clairance du parasite retardée & gt; heures comme variable dépendante et risque de récurrence, la variable de résultat, en utilisant la régression logistique

RÉSULTATS

Les patients étaient inscrits entre janvier et juin. Figure La plupart des patients étaient des hommes adultes et résidaient dans la zone de transmission non active de la zone urbaine de Manaus.

Figure View largeDownload slideFlame de l’étude * Certains patients avaient plus que raison d’exclusion Abréviations: ASAQ, artésunate-amodiaquine; CQ, chloroquine; PCR, amplification en chaîne par polymérase; PP, par protocole; P vivax, Plasmodium vivaxFigure View largeDownload slideFlame de l’étude * Certains patients avaient plus que raison d’exclusion Abréviations: ASAQ, artésunate-amodiaquine; CQ, chloroquine; PCR, amplification en chaîne par polymérase; PP, par protocole; P vivax, Plasmodium vivax

Tableau Caractéristiques démographiques et de la maladie au départ dans la population en intention de traiter Variable Artesunate-Amodiaquine n = Chloroquine n = Mâle%% Âge, y -; · -; · & Lt; %% -%% ≥%% Poids, kg -; -; Maladie concomitante%% Résidant dans la zone urbaine de Manaus%% Température ° C -; -; Température ≥ ° C%% Densité moyenne parasympathique par μL% d’intervalle de confiance – – Gamétocytémie positive%% Hémoglobine g / dL -; -; Anémie%% Variable Artésunate-Amodiaquine n = Chloroquine n = Homme%% Âge, y -; · -; · & Lt; %% -%% ≥%% Poids, kg -; -; Maladie concomitante%% Résidant dans la zone urbaine de Manaus%% Température ° C -; -; Température ≥ ° C%% Densité moyenne parasympathique par μL% d’intervalle de confiance – – Gamétocytémie positive%% Hémoglobine g / dL -; -; Anémie%% Les données sont exprimées en pourcentage ou en moyenne; écart-type, sauf indication contraire LargeView La non-infériorité a été démontrée% IC borne inférieure = en tant que taux ACPR ajusté génotypique au jour de% / pour ASAQ et% / pour CQ Bien que la supériorité d’ASAQ n’ait pas été démontrée le jour dans la population ITT P =, démontré dans la population PP et le jour pour les deux populations Tableaux et; Figure La différence était plus grande entre le jour et le jour

Tableau Réponse clinique et parasitologique adéquate ACPR par point temporel pour la population selon le protocole Artesunate variable – Amodiaquine, n =% Chloroquine, n =% Différence% Confiance Intervalle P Valeur Jour ACPR ajusté selon le génotype ⋅% ⋅-⋅ ⋅ Total des échecs Clinique tardive échec Échec parasitologique tardif Classification génotypique des échecs Homologue Hétérologiste Indéterminé AC ACPR non ajusté ⋅% ⋅-⋅ & lt; ⋅ Echecs totaux Echec clinique tardif Echec parasitologique tardif% Jour n = n = ACPR ajusté selon le génotype ⋅% ⋅-⋅ & lt; ⋅ Total des échecs Échec clinique tardif Échec parasitologique tardif Classification génotypique des échecs Homologue Hétérologue Indéterminé réaction en chaîne de la polymérase Non ajusté ACPR ⋅% ⋅ -⋅ & lt; ⋅ Panne totale Défaillance clinique tardive Défaillance parasitologique tardive Parasite et fièvre Fièvre défrichée au jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Fièvre effacée au jour & lt; Artesunate variable – Amodiaquine, n =% Chloroquine, n =% Différence% Confiance Intervalle P Valeur Jour ACPR ajusté selon le génotype ⋅% ⋅-⋅ ⋅ Echecs totaux Défaillance clinique tardive Echec parasitologique tardif Classification génotypique des échecs Homologue Hétérologiste Indéterminé ⋅ ACPR non ajusté ⋅% ⋅-⋅ & lt; ⋅ Echecs totaux Echec clinique tardif Echec parasitologique tardif% Jour n = n = ACPR ajusté selon le génotype ⋅% ⋅-⋅ & lt; ⋅ Echecs totaux Défaillance clinique tardive Echec parasitologique tardif Classification génotypique des échecs Homologue Hétérologue Indéterminé réaction en chaîne de la polymérase ACPR non ajusté ⋅% ⋅-⋅ & lt; ⋅ Echec total Défaillance clinique tardive Fin parasitologique leurre Parasite et dégagement de fièvre Parasite nettoyé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Fièvre effacée au jour & lt; Abréviation: ACPR, traitement adéquat et réponse parasitologiqueGénotypage des données détaillées disponibles dans le tableau supplémentaire SView Large

Tableaux d’évaluation de l’efficacité au jour et à la journée pour les variables de population en intention de traiter Artesunate- Amodiaquine, n =% Chloroquine, n =% Différence% Confiance Intervalle P Valeur Jour ACPR ajusté génotypé% -⋅-⋅ Echecs totaux Défaillance clinique tardive Fin échec parasitologique Données manquantes a Classification génotypique des échecs Homologue Hétérologue Indéterminé Non ajusté ACPR% – Echecs totauxa Insuffisance tardive tardive Insuffisance parasitologique tardive ACPR ajusté selon le génotype% – Echecs totaux Défaillance clinique tardive Echec parasitologique tardif Données manquantes a Classification du génotype des échecs Homologue Hétérologue indéterminé réaction en chaîne de la polymérase ACPR non ajustée% – & lt; Insuffisance totale Insuffisance clinique tardive Insuffisance parasitologique tardive Dégagement de parasites et de fièvre Parasite éliminé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Fièvre effacée au jour & lt; Variables Artesunate- Amodiaquine, n =% Chloroquine, n =% Différence% Confiance Intervalle P Valeur Jour ACPR ajusté sur le génotype% -⋅-⋅ Echecs totaux Défaillance clinique tardive Echec parasitologique tardif Données manquantes a Classification du génotype des échecs Homologue Hétérologous Indéterminé Non Ajusté ACPR% – Échecs totauxa Échec clinique tardif Échec parasitologique tardif ACPR ajusté sur le génotype% – Échecs totaux Défaillance clinique tardive Échec parasitologique tardif Données manquantes a Classification du génotype des échecs Homologue Hétérologue Indéterminé réaction en chaîne de la polymérase ACPR non ajusté% – & lt; Insuffisance totale Insuffisance clinique tardive Insuffisance parasitologique tardive Dégagement de parasites et de fièvre Parasite éliminé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Parasite nettoyé le jour & lt; Fièvre effacée au jour & lt; Données détaillées sur le génotypage disponibles dans le tableau supplémentaire SAbbreviation: ACPR, traitement adéquat et réponse parasitologiqueLosses de suivi et échantillons avec évaluation du génotype View Large

Figure View largeTableau de téléchargementKaplan-Meier estimations du temps de récurrence A, réaction en chaîne de la polymérase PCR-corrigée PP population B, estimation brute de la population PP C, intention de traiter la population ITT corrigée en PCR D, estimation brute de la population ITT Valeur P issue du test du log-rank Abréviations: ASAQ, artésunate-amodiaquine; CQ, chloroquineFigure View largeTélécharger DiapositiveKaplan-Meier Estimations du délai de récurrence A, Réaction en chaîne par polymérase PCR-corrigée PP population B, Estimation brute de la population PP C, Population de l’ITT corrigée en intention de traiter PCR, D Estimation brute de Population ITT Valeur P du test de log-rank Abréviations: ASAQ, artésunate-amodiaquine; CQ, chloroquine Classification génotypique inverse,% / de la récurrence des bras CQ population ITT étaient homologues par rapport à la moitié / dans le bras ASAQ Figure A et les taux sanguins du tableau CQ / DCQ le jour de la récidive ont été mesurés pour les patients, étant & gt; ng / mL, ce qui donne une prévalence de CQR de% IC, – Ce résultat a été corroboré par des récidives homologues / hétérologues / émergentes dans la circulation, avec des taux sanguins CQ / DCQ aussi élevés que ng / mL. Figure B

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveA, le génotype des échecs dans les deux bras est montré comme les mêmes diamants rouges ou génotype de points noirs distincts selon le jour des lignes de suivi montrent le jour médian de l’échec B, Chloroquine CQ / désétylchloroquine les niveaux sanguins le jour de l’échec de patients dans le bras CQ selon la ligne de classification du génotype demarks le seuil de ng / mL Abréviations: CQ, chloroquine; DCQ, désetylchloroquine; DR: jour de la récidiveFigure Agrandir la photoTélécharger la diapositiveA, le génotype des échecs dans les deux bras est représenté par les mêmes losanges rouges ou le génotype des points noirs distincts selon le jour des lignes de suivi montrent le jour médian de l’échec B, Chloroquine CQ / désétylchloroquine jour d’échec chez les patients du groupe CQ selon la ligne de classification du génotype demarks le seuil ng / mL Abréviations: CQ, chloroquine; DCQ, désetylchloroquine; DR: jour de récidiveLa clairance de la parasitémie était plus rapide et la proportion de patients éliminant la fièvre au jour était plus élevée pour les tables ASAQ et de jour,% des patients traités par ASAQ et% dans le groupe CQ présentaient des gamétocytes détectés microscopiquement pendant le suivi. ; Le modèle GEE a démontré une plus faible densité globale de gamétocytes positifs dans le groupe ASAQ par rapport à celle de CQ par rapport aux diapositives positives pour les gamétocytes / semaines-personnes, respectivement; P & lt; Risque de développer une gamétocytémie après l’initiation du traitement chez les patients sans gamétocytes à l’inclusion ASAQ, n =; CQ, n = était plus élevé pour CQ% vs%; P & lt; · Il n’y avait pas d’association entre la clairance parasitaire retardée et le risque de récurrence odds ratio =; % CI, -; P = dans le bras CQ Il y avait une diminution relative de l’hémoglobine Hb entre l’inclusion et le jour pour tous les patients -; écart type =, avec une plus grande réduction observée pour ASAQ – vs – ; P & lt; Il y avait une proportion similaire de patients qui présentaient une anémie de grade ou supérieure à la journée [%] vs [%]. Au jour, les patients qui ont reçu CQ ont présenté une augmentation plus élevée par rapport aux valeurs initiales vs ; P = Les taux globaux d’EI étaient similaires Tableau Les effets indésirables graves ont été observés uniquement dans le bras ASAQ, aucun avec séquelles

Tableau Effets indésirables les plus fréquents rapportés dans la population de sécurité Variables Artesunate- Amodiaquine, n =% a Chloroquine, n =% Tous les EI Patients présentant au moins un événement Troubles cardiaques Affections cutanées Infections et infestations Troubles gastro-intestinaux Troubles psychiatriques / insomnie Atteintes médicamenteuses AEsb Patients avec au moins des éléments suivants: bradycardie sinusale Prurit Augmentation ALAT Gastrite Vomissements Insomnie Diarrhée Au moins événement d’intérêt particulier Augmentation ALATc Neutropéniade AE ​​grave Patients présentant au moins une EI grave Vomissements gastrite sévère Syndrome extrapyramidal Variables Artésunate Amodiaquine, n =% a Chloroquine, n =% Tous les EI Patients avec au moins un événement Troubles cardiaques Troubles de la peau Infections et infestations Troubles gastro-intestinaux Troubles psychiatriques / in somnia Les patients présentant au moins une des affections suivantes: bradycardie sinusale Prurit Augmentation ALAT Gastrite Vomissements Insomnie Diarrhée Au moins un événement d’intérêt particulier Augmentation ALATc Neutropéniade AE ​​grave Patients présentant au moins une EI grave Vomissements Gastrite sévère Syndrome extrapyramidal Seulement les EI qui ont affecté au moins% dans chaque groupe sont listés. Abréviations: AE, événement indésirable; ALAT, alanine aminotransférase Le patient présentant une infection mixte détectée par une réaction en chaîne de la polymérase a été inclus dans les analyses d’innocuitéb Seuls les événements affectant au moins% de la population de chaque groupe sont listés. ALAT & gt; × limite supérieure de la valeur normale ULN, ou ALAT & gt; × ULN si ALAT était & gt; ULN le jour, ou ALAT & gt; × LSN associée à la bilirubine totale & gt; × ULNd nombre de neutrophiles & lt; / mm chez les enfants âgés de mois à des années ou chez les enfants âgés de & gt; années ou adultes ¶Les événements ont été classés comme des EI graves en raison du besoin de médicaments par voie intraveineuse pour soulager les symptômes. * Il n’y a pas eu d’arrêt du produit expérimental ou de décès dans l’étude.

DISCUSSION

Nous avons observé une grande efficacité de l’ASAQ FDC contre P vivax résistant à la CQ et d’autres résultats d’efficacité. C’est la première étude à comparer l’association ASAQ avec la chloroquine contre l’infection à P. vivax et le premier essai à comparer un ACT avec CQ en latin. Amérique Un résultat remarquable de cette étude est la haute efficacité de l’ASAQ au jour pour lequel toutes les récurrences se sont produites après la journée. L’interprétation des échecs survenant après la journée est compliquée par la possibilité de rechutes ou de réinfections les récidives tardives observées indiquent l’existence d’une faible résistance au CQ, qui supprimerait mais n’éliminerait pas complètement les parasites circulants Ceci est basé sur des hypothèses importantes: très faible risque de réinfection, la plupart des patients résidant dans des zones urbaines sans activité active. la transmission du paludisme , et la contribution négligeable des rechutes, qui se produisent habituellement après le jour dans la région [,,] En l’absence de PQ administrer La demi-vie d’élimination du médicament est une propriété importante à considérer contre P vivax en raison de l’effet prophylactique post-traitement . Son influence est illustrée par des essais comparant l’association d’ASAQ à la dihydroartémisinine-pipéraquine, une demi-vie plus longue Une efficacité moindre contre les récidives tardives d’ASAQ n’a pas été confirmée lors de l’administration concomitante de PQ Cette hypothèse est corroborée par l’efficacité accrue du CQ dans la prévention des récidives tardives par rapport aux médicaments à demi-vie plus courte. de faible prévalence de CQR Ainsi, nos résultats fournissent des preuves solides d’une prévalence de CQR plus élevée que prévu car, même si les demi-vies de CQ et de ses métabolites sont plus longues, il y avait un grand nombre de récurrences dans le bras CQ Les taux d’ACPR ajustés ont été mesurés dans le but d’obtenir une définition de cas plus rigoureuse de CQR. Le génotypage a été appliqué dans des études d’efficacité de P vivax avec des résultats intéressants Contrairement à P falciparum, il n’y a pas de critères bien définis pour différencier la recrudescence de la réinfection et de la rechute. La correction PCR ne conduira pas nécessairement à une estimation plus précise de l’efficacité dans les zones de faible endémicité où les hypnozoïtes homologues sont plus nombreux. a été plus efficace dans l’élimination de la gamétocytémie par voie orale. CQ peut prendre plusieurs jours pour la clairance des gamétocytes Des études ont établi une association entre la gamétocytémie prolongée et la récidive asexuée On ne sait pas si l’utilisation d’un ACT réduit la transmission était plus élevé chez les patients ayant reçu l’ASAQ Les explications possibles comprennent une réponse inflammatoire plus élevée et / ou un stress oxydatif associé au traitement, la suppression de la moelle osseuse par l’artésunate et des piqûres Le risque d’anémie sévère après ACT est considéré comme faible ; En effet, il n’y avait pas d’anémie sévère dans notre étude. L’innocuité et la tolérabilité d’ASAQ FDC étaient en accord avec les études précédentes qui utilisaient cette association dans l’indication «traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué» Sinus bradycardie complications de l’intervalle QTcA corrigé de l’intervalle QTcA de notre étude était le petit nombre d’enfants inclus Cette population présente un risque plus élevé d’échec du traitement , pour lequel l’échantillonnage stratifié selon l’âge serait important. perte de suivi dans le bras ASAQ, qui a eu un impact sur l’évaluation de l’efficacité dans la population ITT Un examen de la base de données de notification n’a pas révélé un taux d’échec plus élevé parmi les pertes Comme nous n’avons pas pu évaluer le profil pharmacocinétique de l’amodiaquine , l’évaluation de l’effet d’une demi-vie d’élimination plus longue dans cette population sur l’efficacité contre les récidives tardives n’était pas possible Nous avons pu estimer le CQR qui, à%, en considérant le critère des niveaux concomitants de médicaments dans le sang, est très élevé. Ceci est important, car les patients recevant CQ sont plus à risque d’épisodes récurrents de parasites résistants provenant soit de la recrudescence, soit de la coagulation. rechute Ces résultats suggèrent également que les méthodes habituelles de mesure de l’efficacité du CQR sont susceptibles de sous-estimer les véritables taux de CQR. La plupart des études sur l’efficacité de P vivax restreignent le suivi aux jours afin de minimiser la contribution des rechutes. cela peut entraîner une sous-estimation de la résistance, qui, dans notre étude, pourrait être aussi élevée que% basée sur la différence de risque par rapport à un comparateur efficace. Cette différence souligne la nécessité de développer de meilleures conceptions et stratégies pour mesurer l’efficacité antipaludique.

CONCLUSIONS

Ceci est le premier essai comparant un ACT avec CQ schizontocide sanguin contre P vivax en Amérique latine. Nous avons démontré que CQR est sous-estimé dans la région et qu’un changement dans la politique de traitement doit être envisagé Récemment Plasmodium vivax a reçu une attention accrue, nécessitant le développement de Le choix d’un médicament schizontocide efficace ne peut donc pas être sous-estimé Bien que le CQ soit toujours le traitement de première intention dans la plupart des pays endémiques, la résistance est un problème croissant, probablement sous-estimé par coadministration avec PQ et mauvaise classification des recrudescences. comme rechute La décision de substituer le CQ à un ACT comme médicament de choix pour traiter les infections à P. vivax est complexe et devrait être basée sur différents facteurs, y compris la prévalence de parasites résistants au CQ; le traitement actuel adopté pour P falciparum; l’efficacité du médicament partenaire; interaction de l’ACT avec PQ; et l’impact potentiel de la réduction de la transmission Afin d’établir des recommandations thérapeutiques unifiées pour P falciparum et P vivax, il est nécessaire de proposer une option plus efficace et de réduire le risque de traitement du P falciparum par CQ en raison d’un diagnostic erroné. Le CQ devrait être remplacé par une alternative plus efficace dans cette région et s’attendre à ce que les décideurs politiques considèrent ces résultats afin de définir les meilleures stratégies pour accélérer la voie vers l’éradication du paludisme

Remarques

Financement Cette étude a été financée par Sanofi Le parrain de l’étude a participé au développement du protocole, a interprété les données, a aidé à rédiger le rapport et a effectué un suivi. Remerciements Nous remercions le directeur de la FMT-HVD, Maria Alecrim, pour son soutien institutionnel. le Laboratoire de lutte contre le paludisme pour sa contribution à la réalisation de l’essai, et le moniteur d’étude de Sanofi Nous remercions les patients et leurs familles d’avoir participé à l’étude CTDR et MVGL ont reçu une subvention du Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico en tant que Bolsistas de Produtividade et AMS reçoivent une subvention de formation à court terme du Programme spécial de l’OMS pour la recherche et la formation sur les maladies tropicales. AMS, VL, CDTR et MVGL ont conçu et coordonné l’étude AMS, ACA, BLM, KM, MMM et MCM ont participé aux données. GCM, AK, MMM, IF et JLFV ont participé aux analyses de laboratoire AMS, VL et MVGL ont réalisé les analyses statistiques AMS a écrit la première ébauche du manuscrit Tous les auteurs ont participé à l’interprétation des données et ont approuvé la version finale et assument la responsabilité de l’exactitude et de l’exhaustivité du reporting et de la publication. VL est employé par Sanofi Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués