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Prophylaxie par l’azithromycine du complexe Mycobacterium avium à l’ère de la thérapie antirétrovirale hautement active: évaluation d’un programme provincial

La maladie MAC du complexe Mycobacterium avium a été évaluée dans le cadre d’un programme provincial de prophylaxie à l’azithromycine. Le traitement antirétroviral hautement actif a été prescrit à% des patients éligibles à la prophylaxie par MAC CD & lt; Par une analyse en intention de traiter, la maladie MAC a été observée chez les patients qui n’ont pas reçu de prophylaxie. Taux d’incidence, événements par personne-année Événements MAC chez les patients ayant reçu des événements azithromycine par personne-années Lymphadénite localisée compatibles avec la reconstitution immunitaire, la maladie représentait% de tous les événements MAC, contrairement aux études antérieures à l’ère HAART, où presque tous les cas étaient disséminés Aucun des isolats MAC des échecs prophylactiques n’était résistant à l’azithromycine. L’azithromycine semblait protéger contre la dissémination. MAC chez les patients qui étaient soit non répondeurs ou non adhérents à HAART, mais il n’a pas empêché le développement de la maladie de reconstitution immunitaire en raison de MAC

L’efficacité de la prophylaxie contre l’infection à Mycobacterium avium MAC disséminée chez les patients atteints d’une infection à VIH avancée a été démontrée avec la rifabutine, en mg par jour Des études ultérieures ont montré une amélioration de la protection par clarithromycine, mg ou bidithromycine. L’association azithromycine + rifabutine a été associée à la plus grande réduction du risque, mais elle était plus coûteuse et moins bien tolérée. Toutes ces études ont été menées auparavant, lorsque le traitement antirétroviral hautement actif était disponible. Excellence en matière de VIH / sida BC CfE Le VIH / sida a choisi l’azithromycine comme traitement prophylactique de choix pour les patients ayant une numération CD. Cellules / mm Ceci reflète les centres américains de santé publique pour le contrôle et la prévention des maladies, Atlanta pour initier la prophylaxie primaire MAC L’azithromycine a été sélectionnée sur la base des caractéristiques suivantes: efficacité supérieure à la rifabutine mais similaire à la clarithromycine; tolérance; effet indésirable favorable et profil d’interaction médicamenteuse; l’efficacité prophylactique contre les infections bactériennes des voies respiratoires comme pour la clarithromycine et éventuellement la pneumonie à Pneumocystis carinii ; une incidence plus faible de la résistance parmi les isolats MAC de rupture lors de la prophylaxie à l ‘azithromycine% -% versus la clarithromycine% -%; Les principaux objectifs de cette étude étaient de déterminer l’incidence et les types d’événements MAC survenant au cours de l’ère HAART dans le contexte d’un programme provincial de prophylaxie à l’azithromycine. Un objectif secondaire était de déterminer la fréquence de la résistance aux médicaments de l’azithromycine parmi les isolats de MAC en percée dans les échecs prophylactiques

Patients et méthodes

par exemple, une culture positive de sang ou de moelle osseuse ou une maladie localisée impliquant un site normalement stérile, p. ex. ganglion lymphatique. Le Programme de traitement de la toxicomanie contre le VIH / sida est financé par les deniers publics et administre tous les traitements antirétroviraux dans la province. Les médecins qui inscrivent une personne séropositive au programme doivent remplir un formulaire d’inscription à une demande de drogue Chaque patient remplit un formulaire d’inscription et fournit un consentement signé éclairé. Le formulaire de demande d’inscription agit comme une ordonnance légale et permet l’information. à compiler, y compris les antécédents pharmacologiques spécifiques au VIH, les demandes de médicaments actuelles, les numérations CD et, depuis juin, les déterminations de l’ARN VIH Chaque demande est examinée par un praticien qualifié pour s’assurer qu’elle respecte les directives thérapeutiques établies du Centre. Les informations ci-dessus sont collectées de manière prospective. En outre, la plupart des toutes les analyses d’ARN du VIH dans la province sont effectuées à l’Hôpital St Paul; La base de données pour le programme de distribution de médicaments comprenait les dates de début et d’arrêt des patients pour la prophylaxie et la thérapie par MAC, la thérapie antirétrovirale, l’ARN du VIH et le traitement de la mycobactériologie. Les laboratoires de microbiologie de l’Hôpital général de St Paul et de Vancouver effectuent des cultures mycobactériennes et soumettent des isolats au laboratoire provincial de référence en mycobactériologie pour l’identification des espèces. Tous les autres laboratoires de la province soumettent des échantillons cliniques de mycobactériologie directement au laboratoire provincial. Des tests de sensibilité in vitro ont été effectués pour tous les isolats de MAC obtenus chez des patients ayant présenté des événements mycobactériens cliniques au cours de la période d’étude. Le test a été effectué par la méthode radiométrique BACTEC B, pH au laboratoire de référence d’Edmonton, A lberta, Canada Un isolat était considéré comme résistant si les CMI étaient & gt; μg / mL pour l’azithromycine ou & gt; μg / mL pour la clarithromycine Les définitions de l’étude sont les suivantes: Un événement MAC a été défini comme le rétablissement de MAC d’un liquide corporel normalement stérile ou d’une biopsie tissulaire. L’infection MAC était considérée comme disséminée si l’organisme était retrouvé du sang, de la moelle osseuse ou de la biopsie du foie La lymphadénite localisée a été définie comme l’isolement du MAC d’un ganglion lymphatique ou d’une biopsie ouverte en l’absence de critères pour une maladie disséminée. Une «défaillance de l’azithromycine» a été définie comme un événement MAC. d’abord documenté daté du moment de la collecte de l’échantillon de diagnostic & gt; mois après la date de délivrance initiale de l’azithromycine Les événements MAC associés aux antirétroviraux combinés ont été définis comme ceux qui ont été documentés dans les mois suivant le début d’un traitement associant au moins des médicaments . En décembre, les patients recevaient soit de l’azithromycine, soit pas de prophylaxie par MAC, mais pas de clarithromycine ou de rifabutine. La durée de l’observation dans l’étude, c.-à-d. les patients dont le nombre de CD tombait en dessous des cellules / mm avant juillet, tandis que pour d’autres, c’était le nombre de mois entre le moment où le nombre de CD tombait en dessous des cellules / mm après juillet jusqu’à la fin de janvier. les périodes d’observation étaient et les mois, respectivement. Le point final principal de cette analyse était le moment du diagnostic d’un événement MAC Les taux cumulatifs d’événements MAC ont été estimés par les méthodes de Kaplan-Meier Les estimations de limites de produits ont été comparées entre les groupes avec le test de log rank Les sujets sans événement ont été censurés à droite en janvier. ont été effectuées par le test de Wilcoxon et l’analyse par table de contingence. La régression par hasard proportionnelle a été utilisée pour modéliser l’effet simultané des variables pronostiques sur l’événement de temps à MAC Dans cette analyse, nous avons ajusté pour un certain nombre de variables, incluant le nombre d’antirétroviraux Nous avons également ajusté pour les variables dépendantes du temps le nombre de lymphocytes CD et le niveau d’ARN du VIH plasmatique. Cela a permis de mettre à jour la mesure de chaque patient sur une caractéristique particulière au fil du temps. la variable dépendante du temps avant l’événement MAC a été utilisée dans l’estimation du maximum de vraisemblance Algorithme ionique La prophylaxie à l’azithromycine a été traitée comme une variable binaire fixe «oui» par rapport à «non», tandis que les autres ont été traitées comme des variables continues.

Résultats

De Janvier à Décembre, les patients avaient au moins un nombre absolu de lymphocytes CD & lt; Parmi ces personnes,% n’ont reçu aucun groupe de prophylaxie MAC sans prophylaxie, tandis que% ont reçu un tableau d’azithromycine. Bien que les deux groupes aient un ARN médian de base de, copies / ml , le groupe sans prophylaxie avait un nombre de CD médian plus élevé de cellules / mm par rapport aux cellules / mm [P & lt; La durée médiane d’observation pour les événements MAC dans l’étude pour les groupes sans prophylaxie et azithromycine était de mois versus mois P & lt; , respectivement. La date de début médiane pour l’observation au sein de l’étude était juin plage interquartile [IQR] juin-août pour le groupe azithromycine et octobre IQR juin -avril pour le groupe sans prophylaxie La durée de l’utilisation des antirétroviraux à la fois avant et pendant la période d’étude était plus grande dans le tableau de groupe de l’azithromycine

Tableau View largeDownload slideBaseline et pendant les caractéristiques d’étude des patients éligibles pour la prophylaxie du complexe Mycobacterium aviumTable View largeDownload slideBaseline et pendant les caractéristiques d’étude des patients éligibles pour la prophylaxie par complexe de Mycobacterium aviumL’analyse en intention de traiter a indiqué qu’il y avait des événements MAC chez les patients non prophylactiques taux d’incidence, événements par personne-année; % CI, – événements par personne-années Parmi les personnes du groupe azithromycine, il y avait des événements d’événements MAC par personne-année; % IC, – événements par table personnes-années Les estimations de la limite de produits de la proportion de patients qui développeraient un événement MAC au mois étaient respectivement% et% P = De même, les estimations de la limite de produits de la proportion de patients qui seraient morts au mois étaient% et%, respectivement P = événements MAC ont été disséminés dans% de patients dans le groupe sans prophylaxie et dans% de patients dans le groupe azithromycine P = Examen des tableaux et des dossiers de distribution de médicaments a indiqué que des événements MAC dans le groupe azithromycine s’est produit pendant que le patient continuait l’analyse de l’efficacité de la prophylaxie, et tous sauf un de ces événements représentaient une maladie localisée. La proportion de patients progressant vers un événement MAC sur une période de

Table View largeTélécharger diapositiveEfficacité du complexe Mycobacterium aviumPlaque MAC prophylaxieTable Voir grandDisque de téléchargementÉfficacité du complexe Mycobacterium avium MAC prophylaxie

Bien que les groupes diffèrent en ce qui concerne les caractéristiques de base, la réduction du risque d’un événement MAC dans une analyse univariée comprenait un incrément de comptage de CD dépendant du temps, ce qui augmente le nombre de cas d’infection par le MAC. Les mêmes constatations ont été observées dans une analyse multivariée. régression des risques proportionnels Une tendance vers la réduction des risques d’événements MAC a été notée pour le registre de décrémentation de l’ARN du VIH, sauf lorsque l’analyse comprenait des cas de MAC localisée. obtenu lorsque les analyses ont été effectuées en utilisant uniquement des variables de base données non présentées L’occurrence et les types d’événements MAC en relation avec la prophylaxie à l’azithromycine et l’utilisation des antirétroviraux sont décrits dans le tableau

Table View largeTélécharger la diapositiveMycobacterium avium complexe MAC taux de risque de maladieTable Voir grandTélécharger diapositiveMycobacterium avium complexe MAC rapport des risques de maladie

Vue de la table largeTypes du complexe Mycobacterium avium Événements MAC liés à la prophylaxie à l’azithromycine et à la thérapie antirétroviraleTable Agrandir la photoTypes du complexe Mycobacterium avium Événements MAC liés à la prophylaxie à l’azithromycine et à la thérapie antirétroviraleLes types d’événements MAC disséminés et localisés sont présentés dans le tableau. Le nombre de CD le plus proche du moment du diagnostic de MAC était et cellules / mm P & lt; Pour les événements disséminés et localisés, respectivement, De même, l’ARN du VIH le plus proche du diagnostic de MAC était, et des copies / mL, respectivement P =

Vue de la table largeTypes du complexe Mycobacterium avium Événements MACTable View largeTélécharger les types d’événements MAC du complexe Mycobacterium aviumLes isolats étaient disponibles pour les tests de sensibilité chez les patients ayant présenté des événements MAC Il n’y avait pas de résistance à l’azithromycine MIC ⩾ μg / mL observée dans la non-prophylaxie Groupes azithromycine ou azithromycine Les CMI azithromycines médianes pour les groupes étaient respectivement de μg / mL IQR – μg / mL et μg / mL IQR – μg / mL, respectivement

Discussion

Les infections dues à l’AMC étaient moins fréquentes pour la période d’observation de juillet à janvier, comparativement à une étude similaire menée dans cette province avant l’avènement de l’HAART malgré l’utilisation d’un nombre de CD plus élevé de & lt; cellules / mm pour l’inclusion dans la précédente étude réalisée en mai-mars, qui a utilisé le même plan d’étude observationnelle, nous avons observé l’estimation de la limite de produit de l’incidence cumulée de MAC pour la période d’étude de mois en% pour ceux qui ont reçu la prophylaxie à la rifabutine De même, les taux d’infection à MAC étaient plus élevés dans les essais contrôlés randomisés sur la prophylaxie à l’azithromycine dans le tableau de l’ère pré-HAART. Cependant, le risque de sous-estimation de la véritable l’incidence de MAC dans notre étude devrait être notée parce que les patients n’ont pas eu des hémocultures mycobactériennes de suivi-commandées par protocole, qui peuvent avoir identifié quelques cas de maladie subclinique ou légèrement symptomatique

L’une des raisons principales de la sélection de l’azithromycine par rapport à la clarithromycine pour le programme provincial était le taux inférieur de% -% de la résistance aux macrolides parmi les échecs de prophylaxie à l’azithromycine par rapport à l’échec de la prophylaxie par l’azithromycine. clarithromycine Aucun signe de résistance à l’azithromycine n’a été observé parmi les isolats d’échecs prophylactiques; les patients ont continué à prendre de l’azithromycine Seulement% des patients de cette étude ont reçu une prophylaxie MAC, qui correspond au taux de prescription en% pour toute forme de prophylaxie macrolide ou rifabutine pour les patients éligibles dans le cadre du projet Adult and Adolescent of Disease Il a été démontré que le respect des directives pour la prophylaxie des infections opportunistes varie selon le sexe, la race, le mode d’exposition au VIH, le type d’établissement de santé, la méthode de paiement et l’expertise du fournisseur de soins de santé. a suggéré que la prophylaxie par MAC demeure rentable chez les patients qui utilisent des inhibiteurs de la protéase et dont le nombre de CD est & lt; Cependant, nous nous interrogeons sur la pratique de la prophylaxie par MAC chez les patients qui sont sur le point de commencer un traitement antirétroviral auquel ils sont censés répondre favorablement, par exemple, les patients antirétroviraux naïfs. Si ces personnes développent une MAC, il s’agit généralement d’une maladie localisée. L’azithromycine et les groupes sans prophylaxie ne sont probablement pas évitables avec l’azithromycine. Les limites de cette étude qui pourraient confondre nos résultats incluent les différences initiales entre les groupes azithromycine et non prophylactique. Bien que le groupe prophylaxie à l’azithromycine ait reçu plus de traitements antirétroviraux, être associé à un taux plus élevé d’événements MAC sous-estimant l’efficacité de l’azithromycine: nombre de CD de départ significativement plus bas et durée d’observation plus longue dans l’étude L’association de la prophylaxie par MAC avec l’utilisation des antirétroviraux dans la présente étude a également été notée avec prophylaxie à la rifabutine et peut refléter une La date médiane d’observation pour l’étude était juin pour le groupe azithromycine et octobre pour le groupe sans prophylaxie. La raison de cette différence peut être liée au fait que les médecins traitants sont invités à initier une prophylaxie à l’azithromycine ou à changer de prophylaxie par la rifabutine. correspondance du Centre annonçant le début du programme de prophylaxie à l’azithromycine au printemps des patients qui n’ont développé que la lymphopénie CD; cellules / mm à une date ultérieure, c’est-à-dire après juin l’aurait fait à un moment où il n’y avait pas eu d’autres communications du Centre concernant la prophylaxie par MAC, bien que les directives largement diffusées soient restées en place. défavorisés en raison d’un niveau inférieur de sensibilisation de leurs médecins à l’indication de la prophylaxie par MAC Ce même groupe de patients qui avaient atteint le seuil CD de & lt; On peut aussi supposer que certains médecins aient choisi de prescrire une prophylaxie à l’azithromycine uniquement pour les patients atteints de la lymphopénie CD la plus sévère, ce qui pourrait expliquer les différences de Compte de CD entre les groupes Malgré ces déséquilibres, l’analyse multivariée a indiqué que la prophylaxie à l’azithromycine était associée à une réduction indépendante du risque de MAC. Un autre problème potentiel concerne l’exhaustivité de la recherche de cas d’événements MAC en dehors d’un essai prospectif randomisé. Puisque tous les spécimens mycobactériens ou cultures positives dans la province sont transmis à un seul laboratoire de référence pour la culture ou l’identification des espèces, nous prévoyons que cette limitation potentielle a été minimisée. En résumé, cette étude a démontré qu’il y avait moins d’événements MAC. pré-HAART Une augmentation du nombre de patients ayant développé une infection MAC localisée touchant les ganglions lymphatiques, qui représentait% de tous les cas de MAC, a été observée. Ces cas de lymphadénite MAC localisée sont survenus au cours des premiers mois suivant l’instauration de la multithérapie ou de la multithérapie. La prophylaxie à l’azithromycine semble être associée à une réduction significative du risque de MAC à l’époque des HAART. Cependant, la protection était limitée à une reconstitution immunitaire disséminée plutôt que localisée. Cette maladie n’a été observée que chez les personnes qui ne prenaient pas ou ne répondaient pas au traitement antirétroviral, comme en témoigne la lymphopénie persistante. Enfin, aucune résistance à l’azithromycine n’a été observée chez les isolats de MAC dont la prophylaxie a échoué |

Hépatite aiguë avec cholestase sévère et évolution clinique prolongée due à la co-infection Ia et Ib du virus de l’hépatite A