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Évolution clinique et facteurs pronostiques de la leucoencéphalopathie multifocale progressive chez des patients traités par un traitement antirétroviral hautement actif

Nous avons analysé les taux de survie, la fonction neurologique et les facteurs pronostiques chez des patients consécutifs atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au syndrome d’immunodéficience acquise. PML traités par thérapie antirétrovirale hautement active HAART dans les hôpitaux de l’Espagne Soixante-quinze patients restaient en vie pendant plusieurs semaines après le diagnostic. La fonction neurologique des survivants a été classée comme guérison ou amélioration, stabilisation ou aggravation, et inconnue dans Le nombre de CDcell initial était la seule variable trouvée avec une signification pronostique Le rapport des chances de décès était le% intervalle de confiance, – pour les patients avec CDcell nombre de & lt; cellules / μL, comparé aux patients ayant un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL Un tiers des patients atteints de LEMP est décédé malgré l’administration de HAART; fonction neurologique améliorée chez environ la moitié des survivants Un nombre de CDcell de & lt; cellules / μL était associée à une mortalité plus élevée

Leucoencéphalopathie multifocale progressive La PML est une maladie démyélinisante du SNC causée par le polyomavirus humain JC JCV; On observe normalement chez les personnes immunodéprimées Au cours des dernières décennies, le nombre de cas de LEMP a considérablement augmenté en raison de l’immunosuppression induite par le VIH. Cliniquement, la LEMP se caractérise par des déficits neurologiques progressifs entraînant presque invariablement la mort en quelques mois après le diagnostic [ ] L’introduction du HAART a conduit à une réduction remarquable de la morbidité et de la mortalité liées au SIDA Cependant, il manque des données solides sur l’effet du HAART sur l’incidence de la LEMP associée au SIDA. Plusieurs petites séries ont montré que HAART peut être associé à une survie prolongée chez certains patients , bien que l’effet du HAART sur l’état clinique et les caractéristiques radiologiques de la LEMP soit encore remis en question Les objectifs de notre étude étaient d’analyser la survie du patient. et les facteurs pronostiques de la LEMP dans une grande cohorte de patients traités par HAART dans plusieurs hôpitaux en Espagne

Matériaux et méthodes

Conception de l’étude GESIDA Grupo de Estudio del SIDA / était une étude rétrospective multicentrique des patients consécutifs qui ont eu une LEMP liée au SIDA diagnostiquée dans les hôpitaux dans toute l’Espagne Les critères d’inclusion de l’étude étaient les suivants: infection confirmée par le VIH; un diagnostic de LEMP basé sur des anomalies cliniques et radiologiques fortement suggestives de la maladie voir ci-dessous, avec ou sans confirmation par biopsie cérébrale et / ou détection par PCR de JCV dans des échantillons de LCR; et traitement reçu par HAART Nous avons considéré comme très évocateurs de PML les lésions apparaissant sur les tomodensitogrammes comme zones hypo-aératrices dans la substance blanche sans rehaussement de contraste et sans effet de masse Sur les IRM, ces lésions étaient caractérisées par des images pondérées et isointense ou hypointense par rapport au cortex sur les images pondérées en T Le dossier clinique de chaque patient a été examiné, et les informations suivantes ont été obtenues: les caractéristiques démographiques, telles que l’âge et le sexe; Les données liées à l’infection par le VIH, telles que le groupe à risque, l’année de diagnostic de l’infection par le VIH, les antécédents de sida, le nombre de cellules CD, la charge plasmatique de VIH et la thérapie antirétrovirale reçue avant et après le diagnostic de LEMP; et les données liées à la LEMP, y compris les symptômes et les signes, la date d’apparition des symptômes, la date du diagnostic de LEMP, les manifestations radiologiques, la confirmation par biopsie cérébrale et / ou PCR et les thérapies reçues autres que HAART, comme le cidofovir et les corticostéroïdes https://suhagra.org. Nous avons mesuré la cause du décès comme étant liée ou non à la LEMP Les investigateurs de chaque centre ont été invités à évaluer la fonction neurologique des survivants au dernier suivi. visite, pour le comparer avec la fonction neurologique à la date du diagnostic de LEMP, et classer la réponse comme suit: guérison des symptômes et des signes de LEMP, amélioration de la réduction des symptômes et des signes de LEMP, stabilisation sans changement dans les symptômes et les signes de LEMP, ou aggravation de la progression des symptômes et des signes de LEMP La réponse à la multithérapie a été évaluée jusqu’à ± mois après le début du traitement. l’échec virologique serait l’un des suivants: diminution initiale à & lt; log copies / ml de charge plasmatique de VIH à – semaines après le début de HAART; une augmentation des temps de charge plasmatique du VIH plus grande ou & gt; log copies / mL par rapport à la valeur la plus faible si une charge plasmatique indétectable VIH & lt; copies / mL n’a pas été atteint; et chez les patients chez lesquels, après avoir atteint une charge plasmatique indétectable de VIH & lt; copies / ml, la charge plasmatique de VIH est de nouveau détectable par des tests consécutifsAnalyse statistique Les proportions ont été comparées par le test de χtest ou Fisher, selon le cas. Les variables continues ont été comparées par le test de Student ou le test de Mann-Whitney. a été utilisé pour évaluer la survie La comparaison de la survie a été réalisée par le test du log-rank Les tests ont été calculés par le logiciel SPSS, version pour Windows SPSS Toutes les valeurs P sont terminées La signification statistique a été définie comme P & lt;

Résultats

L’étude a porté sur un total de patients dont la PML a été confirmée par biopsie cérébrale et / ou PCR et dont la LEMP a été diagnostiquée sur la base de données cliniques et radiologiques. Les caractéristiques de nos patients sont listées dans le tableau En résumé, l’âge médian ans, le rapport hommes-femmes était d’environ deux tiers des patients infectés par le VIH par injection de drogue, le nombre moyen de CDcell était de cellules / μL, la charge plasmatique moyenne de VIH était de log copies / mL, et près d’un le tiers des patients avaient des conditions antérieures définissant le sida

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints du SIDA et leucoencéphalopathies multifocales progressives PML traités par HAART, GESIDA / cohortTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints du SIDA et leucoencéphalopathie multifocale progressive PML traités par HAART, GESIDA / cohortLes plaintes de faiblesse et de troubles de la Les symptômes les plus fréquemment observés étaient: faiblesse des membres, altérations de la parole et manque de coordination. L’IRM a été réalisée chez des patients, la TDM a été réalisée chez des patients et les patients ont subi des lésions supratentorielles chez près de% des patients. les patients, et les lésions infratentorielles ont été trouvés dans les deux tiers CT était moins sensible pour la détection de la présence de lésions PML que l’IRM, en particulier pour la détection des lésions infratentorielles tableau

Vue de la table grandDownload slideSymptômes et signes de la leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au SIDA, GESIDA / cohortTable View largeDownload slideSymptômes et signes de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au SIDA, GESIDA / cohort

Tableau View largeTélécharger les résultats d’imagerie radiographique pour les patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au SIDA qui ont subi des examens d’imagerie de la tête View largeTélécharger les résultats d’imagerie radiographique pour les patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au SIDA qui ont subi des études d’imagerie de la tête. l’initiation de HAART a été des semaines intervalle interquartile, – semaines, et le temps médian de diagnostic PML à l’initiation de HAART a été intervalle interquartile semaine, – semaines Dans notre série, les patients ont développé des symptômes de LEMP après l’initiation de HAART Chez les patients, la maladie contexte de l’échec thérapeutique avec HAART; n = Chez ces patients, le délai médian entre le début de l’HAART et l’apparition clinique de la maladie était de plusieurs semaines. Chez d’autres patients, la maladie est probablement apparue comme un syndrome de reconstitution immunitaire, car, à ce moment-là, Chez ces patients, l’IRM avec rehaussement du gadolinium a révélé des lésions de PML. Le délai médian entre l’instauration du traitement antirétroviral hautement actif et l’apparition clinique de la maladie chez ces patients était de quelques semaines; maximum, semaines Enfin, chez les patients, le développement de la LMP n’a pu être attribué à la reconstitution immunitaire ou à l’échec thérapeutique. Le traitement par le cadidovir a été administré à% des patients conformément aux recommandations standard pour le traitement et la prise en charge de la rétinite à cytomégalovirus. intervalle, – doses Aucune différence dans les caractéristiques initiales n’a été observée entre les patients traités ou non par le cidofovir, sauf que la proportion de cas de LEMP confirmés par biopsie et / ou par PCR était plus élevée chez les patients traités par cidofovir% vs%; P = corticothérapie pour le traitement ou la prévention des réactions inflammatoires du cerveau a été administré aux patients La posologie était de mg / kg de prednisone par jour pendant des semaines, avec le dosage progressivement sur une période de semaines Soixante-quinze patients%; % IC,% -% est resté en vie pendant une médiane de plusieurs semaines après le diagnostic de LEMP Il y avait des décès connexes%; % IC,% -% survenue une semaine après le diagnostic de LEMP La pneumonie aspirante a été la cause directe de décès dans la plupart des cas Sept patients sont décédés à la suite de troubles non liés à la LMP, y compris une insuffisance hépatique n =, cardiaque échec n =, leucémie aiguë n =, insuffisance rénale n =, septicémie n =, et maladie cérébrovasculaire n = Nous avons estimé la probabilité cumulée de survie après le diagnostic de LMP en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Le suivi a été censuré au mois de juin. le temps moyen de survie n’a pas été atteint, et le temps moyen de survie était de semaines. La fonction neurologique chez les survivants a été catégorisée comme guérison ou amélioration chez% des patients et stabilisation ou aggravation chez les patients% Chez les patients, elle n’a pu être évaluéeLes résultats de l’analyse univariée des variables Le nombre de cellules CDcell est la seule variable retrouvée à avoir une signification pronostique. nombre de & lt; cellules / μL était% chez les survivants et% chez les patients décédés P =; le nombre médian de CDcell était de cellules / μL parmi les premières et de cellules / μL parmi ces dernières. L’estimation de risque OR de décès était% CI, – pour les patients avec un nombre de CDcell de & lt; cellules / μL par rapport aux patients ayant un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL La probabilité cumulée de survie catégorisée par le nombre de cellules CDcell initial est montrée sur la figure; le temps de survie moyen était de plusieurs semaines pour les patients avec un nombre de cellules CD / μL et des semaines pour les patients avec un nombre de CDell de & lt; cells / μL P =, par test de log-rank

Tableau View largeTélécharger la diapositive Facteurs pronostiques pour les patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au SIDA traités par HAART, tel que déterminé par analyse univariée, GESIDA / cohortTable View largeTélécharger les diapositives Facteurs pronostiques pour les patients atteints de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au SIDA PML traités par HAART, tel que déterminé par univarié analyse, GESIDA / cohorte

Figure Vue largeTableau de Kaplan-Meier montrant la probabilité cumulée de survie catégorisée par le nombre de cellules CDcell La durée moyenne de survie était de plusieurs semaines chez les patients avec un nombre de cellules CD de ⩾ cellules / μL ligne continue et semaines chez les patients avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL ligne hachurée; P =, par log-test testFigure Voir grandTéléchargement slideKaplan-Meier tracé montrant la probabilité cumulative de survie catégorisée par le nombre de cellules CDcell initial La durée moyenne de survie était de plusieurs semaines chez les patients avec un nombre de cellules of cellules / μL solide années ligne et semaines chez les patients avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL ligne hachurée; P =, par test de log-rank

Discussion

Dans la plupart des cas, nous avons observé une amélioration de la fonction neurologique chez environ la moitié des survivants. Le nombre de CDcell de base était la seule variable ayant une signification pronostique. L’OR de la mort était pour les patients avec un CDcell nombre de & lt; cellules / μL, comparativement aux patients qui avaient un nombre de cellules CD / μL avant l’ère HAART, le pronostic de PML était lamentable; les patients se sont détériorés progressivement et sont décédés une médiane de – mois après le diagnostic, mais exceptionnellement, certains ont connu une survie prolongée avec récupération de la fonction neurologique et amélioration des anomalies radiographiques peu après l’utilisation répandue du HAART. Par la suite, plusieurs séries de cas ont montré une survie prolongée chez les patients atteints de LEMP traités par HAART, comparativement aux témoins historiques non traités [-, -] Cependant, de grandes différences dans le taux de mortalité% -% ont été observés dans les études susmentionnées Le taux de mortalité attribuable à la LEMP dans notre étude% est probablement une bonne estimation, étant donné la grande taille de notre cohorte, et pourrait servir de référence pour les travaux futurs. Nous avons trouvé que la fonction neurologique la dernière visite de suivi s’est améliorée par rapport à la situation de référence chez environ la moitié des survivants. ceci est une découverte importante, car des résultats contradictoires ont été publiés concernant l’effet du HAART sur la fonction neurologique. Certaines études ont rapporté une amélioration clinique chez un nombre important de patients alors que d’autres n’ont trouvé aucune amélioration clinique chez les survivants. avoir un effet sur les lésions PML visibles sur les images radiographiques, avec une réduction de la taille des lésions actives de PML, normalement accompagnée de changements résiduels et de rétraction du cortex et du système ventriculaire Néanmoins, la conception de notre étude a exclu toute La LEMP a un taux de mortalité important. Il est donc très important d’identifier les facteurs de risque de mortalité. Nous avons pu identifier le nombre de cellules CDcell comme seule variable de base ayant une signification pronostique et établir clairement pronostic différent dans les groupes de patients avec des numérations CDcell supérieures ou inférieures aux cellules / μL Age, sexe, groupe à risque, antécédents de SIDA, début de la LEMP, début de la multithérapie, confirmation par biopsie cérébrale et / ou PCR, localisation des lésions de la LEMP et réponse au traitement antirétroviral. Aucun de nos patients n’a été étudié. avec la PCR quantitative pour JCV, nous n’avons pas pu évaluer la valeur pronostique du JCV dans le CSF, bien que d’autres auteurs aient trouvé une corrélation inverse entre les valeurs de charge JCV dans le CSF et les résultats cliniques des patients atteints de LEMP des patients de l’un des établissements participant à l’étude GESIDA / étude, une corrélation inverse entre le temps de survie et la charge de JCV dans le LCR a également été trouvée; ceci a été rapporté ailleurs Cette corrélation était corroborée par les différences significatives de survie observées chez les patients avec une charge JCV de & gt; log, comparé à celui trouvé pour les patients avec une charge JCV de & lt; log Dans notre série, les patients ont développé une LEMP après l’instauration du traitement HAART. Chez ces patients, la LEMP est apparue dans le contexte d’un régime défaillant. Chez les patients, la maladie a probablement été mise en évidence par le HAART comme syndrome de reconstitution immunitaire. décrit précédemment Pour les patients restants, la meilleure explication du développement de la LEMP après l’instauration du traitement antirétroviral peut être un retard dans le rétablissement de la fonction immunitaire. Il est bien connu que les patients dont le nombre de CDcell est très faible Définir les événements, en particulier pendant les premiers mois de traitement Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique de la LEMP Le cidofovir, un analogue de nucléotide ayant une activité in vitro contre le cytomégalovirus et d’autres herpèsvirus, s’est avéré être l’agent antipolyomavirus le plus sélectif in vitro Plusieurs anecdotes cliniques , une étude cas-témoins , et une étude observationnelle multicentrique ont évalué le cidofovir pour la LEMP, avec de bons résultats. ntrast, dans une étude pilote prospective non randomisée, le cidofovir n’a pas prolongé la survie des patients atteints de LEMP au-delà de ce qui a été rapporté sans ce médicament antiviral Dans notre étude, nous n’avons pas trouvé de meilleurs taux de survie chez les patients traités au cidofovir. En conclusion, nous avons constaté qu’un tiers des patients atteints de LEMP sont décédés malgré un traitement antirétroviral hautement actif et que la fonction neurologique s’est améliorée au cours du traitement par le cidofovir. environ la moitié des survivants Un compte CDcell de & lt; cellules / μL était associée à un taux de mortalité plus élevé

Membres du groupe d’étude

Les membres de l’étude GESIDA comprennent Jaime Cosín et l’Hôpital Juan Carlos López Gregorio Marañón, Madrid, Iñigo Corral et l’Hôpital Carmen Quereda Ramón y Cajal, Madrid, Eulalia Valencia et l’Hôpital Victoria Moreno Carlos III, Madrid, Hôpital Jesús Santos Gonzalez Virgen de la Victoria , Málaga, Hôpital Miguel Torralba de Madrid, Hôpital Vicente Renovell et José López Aldeguer La Fé, Valence, et Hôpital Miguel Angel García-Viejo, Barcelone

Remerciements

Nous apprécions sincèrement l’aide de Thomas O’Boyle dans la préparation de l’article en manuscrit. Nous sommes reconnaissants à Ana Terleira et Emilio Vargas pour leur aide dans l’analyse statistique