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Prédire l’échec virologique dans une clinique VIH

Contexte Nous avons cherché à utiliser les données saisies dans le dossier de santé électronique pour développer et valider une règle de prédiction d’échec virologique chez les patients traités pour infection par le virus de l’immunodéficience humaine HIVMethods Nous avons utilisé des DSE dans les hôpitaux tertiaires de Boston, Massachusetts General Hospital et Brigham and Women’s Hôpital, pour identifier les patients infectés par le VIH qui ont été virologiquement réprimés VIH ARN ⩽ copies / mL sous thérapie antirétrovirale TAR pendant la période de janvier à décembre Nous avons utilisé un modèle logistique multivariable avec des données du Massachusetts General Hospital pour calculer une prédiction d’échec virologique Le modèle a été validé en utilisant les données de Brigham et Women’s Hospital. Nous avons ensuite simplifié le système de notation pour développer une règle de prédiction clinique. Résultats Le modèle de prédiction d’échec virologique en utilisant les données des patients du Massachusetts General Hospital a démontré une bonne discrimination. =; P = Le modèle de validation, basé sur les patients de Brigham and Women’s Hospital, a également montré une bonne discrimination C et un étalonnage X =; P = La règle de prédiction clinique incluait l’observance sous-optimale des prédicteurs, le nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, abus de drogue et / ou d’alcool, forte exposition aux antirétroviraux, rendez-vous manqué, échec virologique antérieur et suppression de ⩽ mois et patients stratifiés appropriés dans l’ensemble de données de validation dans les groupes à risque faible, moyen et élevé, avec Un score de risque basé sur les variables disponibles dans le DSE prédit l’échec virologique du VIH à l’année et pourrait être utilisé pour des interventions ciblées visant à améliorer les résultats dans l’infection par le VIH

Progrès du traitement antirétroviral combiné ART pour le virus de l’immunodéficience humaine L’infection par le VIH a entraîné une diminution de l’incidence de l’échec virologique et de la morbidité et de la mortalité liées au VIH Malgré ces progrès, l’échec virologique Essais cliniques antirétroviraux Dans la pratique clinique courante, où le suivi de l’observance ART, les valeurs biologiques et le suivi clinique sont généralement moins rigoureux, les taux d’échec sont souvent plus élevés Cette incidence plus élevée d’échec virologique couplée aux ressources limitées en pratique clinique par rapport aux essais cliniques, souligne la nécessité d’un outil pronostique simple pour identifier les patients à risque accru d’échec virologique Comme c’est le cas pour le diabète, l’insuffisance cardiaque congestive et autres maladies chroniques, une règle de prédiction pour stratifier le VIH le risque d’échec virologique futur des patients pourrait être utilisé pour cibler les interventions et orienter f resources Plusieurs règles de prédiction pour la progression vers le SIDA ou la mort ont été développées; Cependant, la plupart exigent des formules complexes ou ne prédisent le risque qu’au moment du traitement antirétroviral [, -] La base de données de recherche EuroSIDA, par exemple, a été utilisée pour établir un score pronostique pour un nouveau diagnostic de SIDA ou un décès. En outre, ces règles de prédiction évaluent la diminution du nombre de cellules CD et la progression de la maladie VIH ou la mort plutôt que des événements plus proximaux, tels que l’échec virologique, qui, si évité, Nous et d’autres avons démontré que les données saisies dans le dossier de santé électronique DSE peuvent être utilisées pour prédire les résultats du traitement dans les cohortes de cliniques VIH [,,] L’objectif de cette étude était de développer et de valider une règle de prédiction pourrait être utilisé pour discriminer le risque du patient pour l’échec virologique au cours de l’année prochaine

Méthodes

dans le modèle de dérivation final ont été extraites Adhérence, Antécédents d’antirétroviraux et caractéristiques du patient L’adhésion à l’ART a été extraite des notes cliniques du DSE en utilisant la première référence à l’adhésion dans la séquence suivante: date d’entrée à l’étude, nominations les plus récentes avant l’entrée La sous-optimale était définie comme & lt;% et extraite de la note de visite en utilisant le pourcentage d’adhérence, ou, si elle n’était pas disponible, elle était calculée sur la base de la date d’entrée ou des rendez-vous après la date d’entrée. le nombre de doses manquées [prescrites – manquées] / prescrites En l’absence d’une mesure quantitative, l’observance était basée sur des descripteurs Le schéma de classification suivant a été utilisé: «juste», «manqué certaines doses», «manque fréquemment de doses» et statut d’adhérence non documenté « inconnu » a été catégorisé comme adhérence sous-optimale, alors que « excellent », « parfait », « ne manque jamais », « quasi-parfait, « Bon », « manque rarement », et « presque jamais manqué » ont été classés comme non adhérence sous-optimale Antécédents antirétroviraux avant a été extrait et initialement classé comme suit: auparavant ART naïf, utilisation antérieure de l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse NRTI seulement, utilisation antérieure de INTI et INNTI non-INTI, antécédents d’INTI et d’inhibiteur de la protéase ou antécédents d’INTI, d’INNTI et de PI Le schéma thérapeutique actuel a été classé de la même façon qu’une autre catégorie: utilisation actuelle de l’enfuvirtide ou de tout antirétroviral expérimental. résumée comme «fortement ART», qui a été définie comme un traitement par INTI, INNTI et IP, avant le régime actuel, ou un traitement antirétroviral actuel contenant de l’enfuvirtide ou un médicament antirétroviral expérimental. Les caractéristiques psychosociales additionnelles ont été définies selon les critères suivants: / ou l’abus d’alcool a été défini comme l’inclusion dans la liste des problèmes de DSE, la documentation de l’utilisation passée ou présente médicaments, abus d’alcool ou de médicaments sur ordonnance, ou & gt; boissons par jour pour les femmes et & gt; boissons par jour pour les hommes Les patients étaient considérés comme ayant un problème psychiatrique si on leur prescrivait un médicament psychiatrique, recevaient un traitement psychiatrique ou avaient un diagnostic psychiatrique dans leur liste de problèmes de DSE. L’aidant était défini comme un tuteur ou parent d’un enfant. ; Un rendez-vous manqué a été défini comme suit: ⩾ rendez-vous manqués à la clinique VIH avec une infirmière praticienne ou un médecin dans l’année précédant l’inscription à l’étude Mesure des résultats critère d’étude primaire était l’échec virologique, qui a été défini comme étant soit des mesures consécutives du niveau d’ARN du VIH de & gt; copies / ml ou mesure du taux d’ARN du VIH de & gt; copies / mL et aucun test de confirmation dans les mois suivants, dans lequel la première valeur de & gt; L’analyse statistique a utilisé des moyennes et des fréquences pour résumer les données continues et catégoriques. Des analyses de régression logistique univariées et multivariées ont été utilisées avec l’ensemble de données de dérivation pour développer un modèle d’échec virologique annuel. Variables identifiées comme associées à une défaillance virologique à P & lt; dans les analyses univariées ont été considérées dans le modèle de régression logistique multivariable Le modèle final comprenait toutes les variables avec P & lt; dans le modèle multivariable L’aire statistique C sous la courbe ROC a été utilisée pour évaluer la capacité discriminante du modèle, et le test de Hosmer-Lemeshow a été utilisé pour évaluer la qualité d’ajustement du modèle Validation de le modèle final consistait en une comparaison des coefficients de régression avec le score az, pour évaluer le besoin de réétalonnage, et une comparaison de la capacité des modèles à stratifier le risque, discriminer la statistique C et prédire et calibrer avec précision le test de Hosmer-Lemeshow ; Les scores z ont été calculés en utilisant l’équation suivante: où β représente les coefficients de régression des prédicteurs des modèles de dérivation et de validation, et SE est l’erreur-type pour les coefficients de régressionUne fois le modèle de prédiction validé, les schémas de notation pondérés et simplifiés ont été élucidés. Le score de risque a été calculé comme la somme des prédicteurs point par prédicteur Nous avons encore simplifié le modèle en définissant les catégories de risque à partir du modèle de dérivation pour refléter le risque faible & lt;%, moyen et élevé & gt;% d’échec virologique. Nous avons également réalisé une analyse de Kaplan-Meier, dans laquelle les patients ont été censurés à la fin du suivi clinique ou après des années. Pour cette analyse, nous avons utilisé ces catégories dans une analyse de défaillance temporelle à virologique des patients. inclus tous les patients ayant moins d’une année complète de suivi Les différences entre les catégories de risque ont été comparées à l’aide du test du log-rank Tous les analystes statistiques Les tests ont été réalisés avec le logiciel SAS, version SAS Institute

Résultats

Cohortes étudiées Un total de patients ont été identifiés avec un rendez-vous à la clinique VIH MGH pendant la période d’étude et un taux d’ARN VIH ⩽ copies / mL au cours des mois précédents. Parmi ces patients,% répondaient aux critères d’inclusion pour l’ensemble de données de dérivation. deux patients% de la cohorte de dérivation ont souffert d’un échec virologique au cours de la première année de suivi. En effectuant une recherche identique dans la base de données BWH, les patients ont été identifiés; Trente-huit patients% de la cohorte de validation ont connu un échec virologique au cours de la première année. Les cohortes étaient similaires en termes d’observance du TARV, d’expérience ART, de numération cellulaire CD et de rendez-vous manqués. , les patients de la cohorte de dérivation étaient plus susceptibles d’être des hommes, blancs, d’avoir des antécédents d’abus de drogues et / ou d’alcool, d’échec virologique antérieur, d’état psychiatrique et de suppression virologique pour & lt; mois, alors que les patients de la cohorte de validation étaient plus susceptibles d’être & gt; années d’âge

Table View largeTélécharger slidePatient CharacteristicsTable Voir grandDownload slideCaractéristiques du patientDérivation du modèle Ensemble de données MGH Dans l’analyse univariée de l’ensemble de données de dérivation, les caractéristiques suivantes du patient étaient associées P & lt; avec échec virologique au cours de l’année de suivi: adhérence sous-optimale, un nombre de cellules CD & lt; Cellules / μL, abus de drogues et / ou d’alcool, fort recours aux antirétroviraux, rendez-vous manqué, échec virologique antérieur et suppression de ⩽ mois Tableau Les variables identifiées dans l’analyse univariée sont entrées dans un modèle de régression logistique multivariée et toutes les caractéristiques conservent une signification statistique P & lt ; Tableau La statistique C pour le modèle de dérivation était, indiquant une bonne discrimination, et le test de Hosmer-Lemeshow a montré un excellent étalonnage c =; P =

Table View largeDownload slideUnivariate Analyse des données de dérivation SetTable View largeDownload slideUnivariate Analysis of the Derivation Data Set

Table View largeTélécharger la diapositive Analyses multivariables: échec virologique VFTable Agrandir la photoTélécharger la diapositive Analyses multivariables: échec virologique Modèle VFValidation Ensemble de données BWH Les prédicteurs sélectionnés ont bien fonctionné pour l’ensemble de données de validation Le modèle de validation a montré une bonne discrimination C et un test Hosmer-Lemeshow c =; P = Tableau Pour l’ensemble de données de validation, le modèle a prédit un taux d’échec virologique global de%; le taux d’échec virologique réel était% Table

Diapositive et validation de la règle de prédiction pour les catégories de risque et de risqueTable AgrandirDivulgation et validation de la règle de prédiction pour les catégories de risque et de risqueRisque de risque et catégorie de risque Les schémas de notation simplifiés, le score de risque et la catégorie de risque ont également obtenu de bons résultats. Les scores de risque ont été regroupés dans les catégories à risque faible, moyen et élevé pour refléter respectivement les risques d’échec virologique (%),% (%) et% (%), en utilisant les probabilités prédites du modèle de dérivation: faible – prédicteurs, prédicteurs moyens et prédicteurs high élevés Dans l’ensemble de données de validation, les patients% de la cohorte ont été identifiés comme présentant un risque faible, pour lequel le taux d’échec virologique modélisé était de% et le taux observé était de% six patients% ont été identifiés comme présentant un risque moyen, pour lesquels le taux d’échec prédit était de% et le taux d’échec observé était de% Parmi les autres à haut risque ⩾ Figure C La statistique C n’a diminué que légèrement en utilisant le score de risque simplifié: pour les deux ensembles de données utilisant le score de risque, et pour les données de dérivation et de validation. ensembles, respectivement, en utilisant les catégories de risque Figure

Figure Voir largeDownload slide ans échec virologique taux FV% intervalle de confiance [IC], par catégorie de risque pour la dérivation et la validation des données setsFigure Voir largeDownload par catégorie de risque de glissement année échec virologique VF Taux% [IC] de confiance, pour la dérivation et ensembles de données de validation

Figure Vue largeDownload slideReceiver-operating characteristics Courbes ROC pour les jeux de données de dérivation et de validation La capacité du score de risque et de la catégorie de risque à discriminer, zone statistique C sous la courbe ROC, est affichée à droite de chaque courbe. la valeur prédictive positive pour le groupe à haut risque était%, et la prédictive négative était% Pour l’ensemble de données de validation, la valeur prédictive positive pour le groupe à haut risque était%, et la prédictive négative était% Figure Voir grandDownload slideReceiver-operating Courbes caractéristiques ROC pour les jeux de données de dérivation et de validation La capacité du score de risque et de la catégorie de risque à discriminer, zone statistique C sous la courbe ROC, est affichée à droite de chaque courbe Pour l’ensemble de données de dérivation, la valeur prédictive positive Le groupe à risque élevé était% et le prédicteur négatif était% Pour l’ensemble de données de validation, la valeur prédictive positive pour le groupe à risque élevé était%, et la valeur prédictive négative La comparaison des distributions de survie pour les catégories de risque a montré une signification statistique à la fois pour les ensembles de données de dérivation et de validation, à la fois pour la dérivation et pour la validation. P & lt ;, déterminé par l’utilisation de l’ensemble de validation du test de log-rank présenté dans la figure. Comparant les distributions de survie pour les sujets qui étaient encore supprimés virologiquement à la fin de l’année, les catégories de risque de référence continuaient à stratifier le risque d’échec virologique. mois P & lt;

Figure Vue largeTélécharger la diapositive à l’échec virologique pour les catégories de risque en utilisant l’ensemble de données de validation Brigham and Women’s Hospital Le nombre de patients inclus dans les analyses au départ et à chaque mois d’intervalle est également indiqué Ceci inclut les patients avec & lt; année complète de suiviFigure Voir grandDownload slideTime à l’échec virologique pour les catégories de risque en utilisant l’ensemble de données de validation Brigham and Women’s Hospital Le nombre de patients inclus dans les analyses au départ et à chaque intervalle de mois sont également indiqués Ceci inclut les patients avec & lt; année complète de suivi

Discussion

cohortes La prédiction repose sur des prédicteurs, qui sont généralement disponibles dans le DSE et ne nécessitent pas d’enregistrements pré-ART, tels que le nombre de cellules CD nadir, le plateau ARN VIH et / ou le stade clinique, comme cela est utilisé dans d’autres règles [ ,,] Une autre étude de May et al , qui a montré qu’une numération des cellules CD mois après le début du TAR était plus prédictive des résultats à long terme que le nombre de cellules CD nadir. Ce modèle s’appuie sur des analyses antérieures et montre que les caractéristiques des patients saisies dans le DSE peuvent être utilisées pour prédire le risque d’échec virologique d’un patient au cours de la prochaine année [,,, -] De plus, nous avons exploré des modèles alternatifs en utilisant différents nombres et combinaisons de données de prédicteurs non montrées; cependant, le modèle actuel était le plus robuste, avec des estimations de paramètres stables, argumentant contre les données de surajustement non montrées Comme avec notre étude précédente, un faible nombre de cellules CD, une courte durée de suppression virologique, et une histoire d’adhérence sous-optimale, et l’échec virologique antérieur corrèle avec un risque accru d’échec virologique au cours de l’année suivante La catégorie de risque de transmission du VIH n’était pas significative dans cette analyse; cependant, il a été démontré qu’il était un prédicteur dans d’autres modèles de progression de la maladie VIH Cela peut être dû en partie à l’abus de drogues et / ou d’alcool, aux rendez-vous manqués et à l’observance du TARV. Facteurs de risque plus importants pour l’échec virologiqueDans le processus de validation de cette étude, nous avons trouvé le modèle robuste et capable de soutenir des schémas de notation simplifiés Comme prévu, les rapports de probabilité pour les facteurs de risque individuels ont varié entre les modèles; cependant, ces différences étaient minimes et les coefficients de régression pour les facteurs de risque étaient similaires tous les P, comme déterminé par l’utilisation du score z. En outre, la signification statistique pour les facteurs de risque individuels dans le modèle de validation n’est pas essentielle. peut être dû en partie à la petite taille de l’échantillon Plus important est l’étalonnage du modèle et la capacité à discriminer les patients par le risque d’échec virologique en utilisant les schémas de notation simplifiés; La règle de prédiction offre plusieurs perspectives supplémentaires Nous avons exploré différentes façons de décrire l’expérience ART, mais avons trouvé que l’expérience dichotomique antirétrovirale était efficace et avait un impact minimal sur les données de discrimination du modèle non montrées , bien qu’il puisse être nécessaire de modifier cette définition au fil du temps avec le développement de nouveaux médicaments Cette analyse suggère également que le nombre de risques, plutôt que tout facteur de risque spécifique, peut être plus important pour identifier les patients à risque d’échec virologique L’analyse secondaire, c.-à-d. Le délai d’échec virologique, montre que les catégories de risque sont durables et peuvent continuer à être utilisées pour stratifier le risque pendant la période de suivi de l’étude. Il y a plusieurs limites possibles à cette étude. disponible dans les DSE, et par conséquent, la mise en œuvre de la règle pour une cohorte clinique peut nécessiter une extraction manuelle, Deuxièmement, bien que cette étude et notre étude précédente suggèrent que les prestataires sont capables d’identifier les patients avec une adhérence sous-optimale, cette constatation doit être examinée dans des contextes où les cliniciens ont moins d’expérience du VIH , ces cliniques sont relativement petites, situées dans la même ville, et ont des taux d’échec virologique similaires; La recalibration du modèle et des catégories de risque peut être nécessaire dans certains cas, surtout si le taux d’échec virologique annuel est sensiblement différent de celui de la dérivation et de la validation. En résumé, nous avons dérivé et validé une règle de prédiction de l’échec virologique du VIH d’un an, qui stratifie le risque du patient d’avoir subi une défaillance virologique. parmi ceux qui sont actuellement supprimés virologiquement sur les antirétroviraux Les prédicteurs cliniques de l’échec virologique comprennent l’adhérence sous-optimale, un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, abus de drogue et / ou d’alcool, forte exposition aux antirétroviraux, rendez-vous manqué,, échec virologique antérieur, et supprimé pendant ⩽ mois La présence de ⩽, -, ou ⩾ de ces prédicteurs identifiés faible, moyenne et élevée Les études en cours étudient l’efficacité de la prise en charge intensive, des appels de soutien, des copains de traitement et des thérapies directement observées. Au fur et à mesure de ces études, notre règle de prédiction aidera les cliniciens à orienter les interventions vers les patients les plus à risque.

Remerciements

Nous remercions le personnel du Laboratoire d’informatique de l’HGM et les patients et le personnel des cliniques VIH du MGH et du BWHF. Soutien financier Subventions KAI à GKR, KAI à KAF, PAI à GKR et KAF, KDK à JBM et RAI à KAF ; Programme de recherche clinique du Massachusetts General Hospital GKR rapporte qu’il a reçu un soutien de recherche de Gilead et Schering-Plough et des honoraires de consultation d’Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals et Tibotec PES rapporte qu’il a reçu un soutien de recherche de GlaxoSmithKline, Pfizer et Merck Laboratoires et honoraires de consultation d’Abbott Laboratories, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline, de Merck Laboratories et de Tibotec Tous les autres auteurs: no conflicts