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Nouveaux aperçus qui peuvent se traduire par des traitements pour le syndrome du côlon irritable

Le syndrome du côlon irritable (IBS) est un trouble fonctionnel très commun du tube digestif. Malgré la prévalence et l’impact social de l’IBS, l’étiopathogénie exacte est incomplète et le traitement pharmacologique n’est pas satisfaisant. Dans ce sujet de recherche, Frontiers in Pharmacology rassemble un groupe de critiques et d’articles originaux sur IBS.Fabrizio De Ponti a décrit avec brio les médicaments actuellement utilisés dans — ou en développement pour IBS, dans un scénario dans lequel le spécifique l’arsenal des médicaments est insatisfaisant (De Ponti, 2013) bpco. Jakub Fichna et Martin Storr ont axé leur article de revue sur les perturbations dans l’axe cerveau-intestin comme cause possible de l’IBS (Fichna et Storr, 2012). Les auteurs ont illustré les mécanismes physiopathologiques qui contribuent à la génération des symptômes du SCI, en mettant l’accent sur le stress, les émotions et les facteurs psychologiques. L’avenir des médicaments anti-IBS ciblant l’axe cerveau-intestin a également été souligné. La communication bidirectionnelle entre le cerveau et l’intestin ouvre une nouvelle possibilité de traitement pour les patients IBS avec des troubles de l’humeur qui sont réfractaires aux thérapies de première et deuxième lignes.Jeremy Gale et Lesley Houghton a examiné les données précliniques et cliniques qui soutiennent l’utilisation potentielle de la gabapentine et la prégabaline dans les troubles caractérisés par une hypersensibilité viscérale, tels que l’IBS (Gale et Houghton, 2011). La gabapentine et la prégabaline se lient toutes deux avec une forte affinité aux sous-unités alpha 2 delta des canaux calciques voltage-dépendants et inhibent à la fois la nociception viscérale et la motilité. Bien que limitées, les études cliniques sur la douleur viscérale sont en accord avec les résultats chez l’animal et soutiennent une recherche et un développement continus des ligands alpha 2 delta chez IBS.Eberlin et al. a examiné la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et les données cliniques du racécadotril, un inhibiteur puissant et sélectif de l’enképhalinase, qui est devenu un médicament prometteur dans le traitement antisécrétoire (Eberlin et al., 2012). Dans de nombreuses études comparatives directes, le racécadotril était au moins aussi efficace que le lopéramide dans le traitement de la diarrhée aiguë et présentait une bien meilleure tolérance. Bien que les résultats soient robustes et encourageants, le potentiel du racécadotril chez les patients atteints de D-IBS reste à établir. Une étude pan-irlandaise a étudié les conséquences de l’activation des récepteurs toll-like (TRL) sur la production de kynurénine (c.-à-d. métabolites des voies de la kynurénine dérivées du tryptophane) dans le SCI (Clarke et al., 2012). Du sang entier provenant de patients atteints de SII et de témoins sains a été cultivé avec un certain nombre d’agonistes de TLR. Le tryptophane et la kynurénine ont été dosés, par HPLC, à la fois dans le plasma et dans les surnageants de culture cellulaire. Les sujets atteints d’IBS présentaient un rapport plasmatique kynurénine: tryptophane élevé par rapport aux témoins sains, ce qui suggère un métabolisme du tryptophane par la voie de la kynurénine. En outre, un profil différentiel en aval de la production de kynurénine après l’activation du TLR chez les patients IBS – par rapport aux contrôles sains – a été démontré. Collectivement, ces résultats suggèrent (1) qu’une modulation pharmacologique des TLR, en contrôlant la voie anormale de la kynurénine, soit une nouvelle stratégie potentielle pour l’IBS et (2) l’utilisation du dosage des métabolites du tryptophane plasmatique comme biomarqueur pour le diagnostic du SCI. . étudié les propriétés pharmacodynamiques in vitro et in vivo d’un nouvel agoniste du récepteur 5-HT4, à savoir le TD-8954 (Beattie et al., 2011). TD-8954 s’est avéré être un puissant (pKi = 9,4) et sélectif (> 2000 fois plus que tous les autres récepteurs 5-HT et sur une pléthore de récepteurs, enzymes et canaux ioniques) agoniste du récepteur 5-HT4 in vitro avec une forte activité gastro-intestinale in vivo chez les cobayes, les rats, les chiens et chez les humains en bonne santé. TD-8954 peut avoir une valeur dans le traitement chez les patients souffrant de C-IBS.Interleukine-6 ​​(IL-6) est élevée dans le plasma de patients D-IBS (Rana et al., 2012) et les polymorphismes du gène IL-6 peuvent changer sensibilité à l’IBS (Barkhordari et al., 2010). O’Malley et al. ont évalué l’effet de l’IL-6 sur le transport ionique du côlon (mesure de l’absorption intestinale et de la sécrétion) dans le côlon distal du rat Wistar Kyoto (WKY) (O’Malley et al., 2012), un modèle pré-clinique pour le SCI . Dans des plaques coliques montées dans des chambres d’utilisation, l’IL-6 provoquait une sécrétion préférentielle chez les colons WKY (par rapport aux rats témoins) et cet effet était supposé être dû à une sensibilité accrue des neurones sous-muqueux à la cytokine pro-inflammatoire. Ces résultats renforcent notre connaissance de l’IL-6 en tant que facteur contribuant à la physiopathologie de l’IBS.Cannabinoïdes et via l’activation du récepteur CB1 et / ou CB2 exercent des actions pharmacologiques potentiellement bénéfiques dans le SCI (Izzo et Coutts, 2005; Storr et al., 2008). Kimball et al.ont évalué l’effet d’agonistes sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes dans un modèle murin de transit gastro-intestinal supérieur accéléré ressemblant à un IBS post-inflammatoire (PI-IBS) (Kimball et al., 2010). Le modèle expérimental est généré par l’administration intracolonique d’huile de moutarde qui induit une colite transitoire et, à plus long terme (28 jours après l’huile de moutarde), une augmentation fonctionnelle du transit gastro-intestinal observée en l’absence d’inflammation (Kimball et al. , 2005). Il a été constaté que les deux sous-types de récepteurs aux cannabinoïdes étaient régulés à la hausse dans l’intestin grêle, un effet étroitement associé à l’efficacité accrue des agonistes des récepteurs CB1 et CB2 pour normaliser le transit accéléré (Kimball et al., 2010). Ces résultats suggèrent que la réponse modifiée aux cannabinoïdes CB1 et CB2 est maintenue longtemps après une période inflammatoire initiale et suggère un rôle des récepteurs aux cannabinoïdes dans la physiopathologie sous-jacente de PI-IBS. La lignée cellulaire intestinale différenciée des cellules Caco-2, dérivée d’un colon humain le carcinome a été utilisé pour des études d’absorption de médicaments ainsi que pour évaluer l’intégrité de la barrière épithéliale par rapport au SCI et pour étudier la perméabilité intestinale des médicaments IBS (Catalioto et al., 2008; Piche et al., 2009). Dans notre sujet de recherche sur IBS, Kauffman et al. ont comparé deux sources alternatives de cellules intestinales humaines, à savoir les cellules épithéliales intestinales humaines primaires (hInEpCs) et les cellules intestinales dérivées des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) disponibles dans le commerce, à Caco-2, pour utilisation possible dans les essais de transport intestinal (Kauffman et al. ., 2013). Les mesures de l’expression des marqueurs intestinaux, la formation de monocouches avec formation de jonctions serrées et le transport et la liaison des molécules fonctionnelles ont révélé que les cellules intestinales dérivées des hInEpC et des iPSC pourraient offrir une source alternative de cellules intestinales humaines pour comprendre le pathologie épithéliale intestinale et le transport des médicaments. En résumé, ce sujet de recherche devrait constituer une ressource utile pour les chercheurs de l’IBS, qu’ils soient de base ou cliniques. Les études pharmacologiques, ainsi que les nouvelles stratégies de découverte de médicaments, soulignent qu’il est urgent de poursuivre la recherche pour traduire des concepts de base novateurs et novateurs en options de prescription pour les professionnels de la santé. Nous espérons que cette collection d’articles inspirera d’autres recherches sur IBS.