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Association entre la résistance aux fluoroquinolones et la mortalité dans les infections à Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae: le rôle de la thérapie antimicrobienne empirique inadéquate

Contexte La prévalence de la résistance FQ aux fluoroquinolones chez Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae a fortement augmenté ces dernières années. Cependant, l’impact de la résistance FQ sur la mortalité demeure inconnu. Méthodes Pour identifier l’association entre résistance FQ et mortalité, nous avons mené une étude rétrospective de cohorte de patients hospitalisés avec Les infections dues à des souches résistantes à la FQ et à E. pneumoniae sensibles à la FQ entre janvier et juin Résultats:% des patients présentant une infection résistante à la FQ sont décédés, comparé au% des patients présentant un risque d’infection sensible à la FQ [OR], ; % intervalle de confiance [IC], – Après ajustement pour tenir compte d’autres facteurs de risque et facteurs de confusion importants, il subsistait une association indépendante entre l’infection résistante à la FQ et la mortalité ajustée en fonction de la mortalité; % IC, – Les patients présentant une infection résistante à la FQ étaient significativement moins susceptibles d’avoir reçu un traitement antimicrobien avec une activité contre le pathogène infectieux au cours des premières et h de l’infection P = et P & lt; La résistance à la FQ est un facteur de risque indépendant de mortalité chez les patients atteints d’infections à E. coli et à K pneumoniae acquises en milieu de soins. Cela peut s’expliquer, du moins en ce qui concerne la résistance à la fatigue. Ces résultats mettent en évidence les conséquences cliniques graves de la résistance à la FQ et soulignent l’importance des efforts visant à freiner l’augmentation de la prévalence de la résistance à ces agents.

La classe d’antibiotiques fluoroquinolone FQ a été établie comme une composante essentielle de l’arsenal antimicrobien actuel L’émergence de la résistance FQ chez Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae est très préoccupante, car ces agents pathogènes représentent plus de% de toutes les infections nosocomiales. Des rapports récents ont noté des augmentations significatives de la prévalence de la résistance aux FQ parmi les bacilles à Gram négatif au cours des dernières années L’émergence de la résistance aux FQ chez les organismes démontre également une résistance à plusieurs autres agents antimicrobiens. La résistance à la lactamase [BLSE] est particulièrement préoccupante Peu de données existent sur l’impact de la résistance FQ sur les résultats cliniques, notamment sur la mortalité Études portant sur l’impact d’autres agents pathogènes résistants aux antimicrobiens tels que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, entérocoque résistant à la vancomycine, et les entérobactéries productrices de BLSE ont démontré des résultats nettement plus mauvais Cependant, l’association entre la résistance et l’issue peut également être confondue avec d’autres variables, par exemple, la sévérité sous-jacente de la maladie En outre, il a été suggéré Ainsi, l’impact potentiel de la résistance FQ sur la mortalité n’est pas clair. Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective en milieu hospitalier impliquant une population étudiée précédemment pour étudier spécifiquement l’association. entre la résistance aux FQ et la mortalité due aux infections par E. coli et K pneumoniae

Sujets et méthodes

concentration de bilirubine de & gt; mg / dL, un niveau d’aspartate aminotransférase ou d’alanine aminotransférase plus de deux fois la limite supérieure de la maladie hépatique normale et / ou connue La neutropénie a été classée comme un nombre absolu de neutrophiles de & lt; cellules / mm L’insuffisance rénale a été indiquée par une concentration en créatinine de & gt; mg / dL L’utilisation de corticostéroïdes a été définie comme l’administration de prednisone à raison de ⩾ mg par jour ou l’équivalent pendant au moins des semaines au cours des jours précédents. Les caractéristiques suivantes du traitement de chaque infection ont été documentées: les agents antimicrobiens initiaux choisis comme traitement empirique; le premier h après l’obtention de l’échantillon pour la culture; les antibiotiques finaux choisis sur la base des résultats du test de sensibilité, et l’intervalle en heures entre la suspicion d’infection déterminée par le moment où l’échantillon a été obtenu pour la culture et l’initiation d’un traitement antimicrobien adéquat défini comme agent auquel l’organisme infectant était sensible. Le principal résultat d’intérêt était la mortalité hospitalière Les analyses secondaires ont exploré la mortalité attribuable comme un résultat alternatif [, -] Dans cette définition, les résultats possibles ont été classés comme suit: mortalité directement attribuable à l’infection, décès en cours d’hospitalisation associé à des données cliniques d’infection active et un résultat de culture positif; «Mortalité indirectement attribuable à l’infection», échec ou autre compromission d’un système d’organe due à une infection et à la mort survenant pendant l’hospitalisation à la suite d’une défaillance d’organe; « Mortalité non liée à l’infection », mort survenant pendant l’hospitalisation après un épisode d’infection mais due à des causes indépendantes du processus infectieux; et «survie», patient sorti de l’hôpital La proportion de décès directement et indirectement attribuables à l’infection définissait la «mortalité attribuable» [, -] Méthodes statistiques Nous avons d’abord noté le nombre de patients ayant une infection FQ-résistante et le nombre de FQ Nous avons ensuite calculé la mortalité pour l’ensemble de la cohorte, ainsi que pour les patients résistants à la FQ et pour les patients sensibles à la FQ. Nous avons ensuite caractérisé les sujets de la cohorte en fonction des caractéristiques démographiques initiales, par exemple, l’âge et le sexe. Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du test exact de Fisher. Un OR et un IC% ont été calculés pour évaluer la force de toute association, ainsi que l’association entre les facteurs de risque et la mortalité. comme la précision de l’estimation des effets de l’effet a été calculée au lieu de rel Les variables continues ont été comparées à l’aide du test de la somme des rangs de Wilcoxon Des analyses stratifiées ont ensuite été effectuées pour aider à identifier les endroits où les données étaient rares et pour élucider les cas où la confusion et la modification des effets étaient susceptibles de se produire. existent en analyse multivariable Les OR ajustés ont été calculés en utilisant une analyse de régression logistique multiple, avec la mortalité globale comme résultat dépendant Le modèle de mortalité a commencé avec l’inclusion du facteur de risque principal d’intérêt, à savoir l’infection FQ-résistante. Hypothèse d’une association entre l’infection résistante à la FQ et la mortalité D’autres variables ont été considérées pour l’inclusion dans un modèle multivariable si elles se sont avérées être associées à la mortalité sur l’analyse bivariable P & lt; ou si elles ont été impliquées dans la confusion sur l’analyse stratifiée Ces variables sont restées dans le modèle multivariable final si leur inclusion dans le modèle a entraîné un changement de ⩾% de la taille de l’effet de l’association primaire d’intérêt, c.-à-d. infection et mortalité Après l’exécution de ces analyses primaires, nous avons exploré l’hypothèse qu’une explication de l’association entre résistance FQ et mortalité est qu’une infection avec une souche FQ-résistante augmente la probabilité qu’un patient ne reçoive pas un antimicrobien empirique adéquat Nous avons d’abord comparé les sujets ayant une infection réfractaire à la FQ avec les sujets ayant une infection sensible à la FQ en ce qui concerne la rapidité avec laquelle un traitement antimicrobien adéquat a été initié. L’inclusion de la variable temps pour une thérapie efficace dans le modèle final a ensuite été explorée. sur l’association primaire d’intérêt, c.-à-d. l’infection résistante à la FQ et la mortalité En effet, cette variable était dans la voie causale entre l’infection résistante à la FQ et la mortalité, elle n’a pas été retenue dans le modèle final. Pour tous les calculs, une valeur de P entremêlée de & lt; a été considéré comme statistiquement significatif Tous les calculs statistiques ont été effectués à l’aide des programmes standard de Stata, version Stata. Cette étude a été revue et approuvée par le Comité d’études sur les êtres humains de l’Université de Pennsylvanie.

Résultats

Au cours de la période d’étude, les patients atteints d’isolats E coli ou K pneumoniae résistants à la FQ ont été identifiés à partir de la base de données du laboratoire de microbiologie clinique Des patients ayant des isolats sensibles à la FQ ont été sélectionnés au hasard les patients avec des isolats résistants à la FQ n’étaient pas éligibles pour l’étude car leurs isolats représentaient la colonisation et / ou l’acquisition communautaire; Parmi les sujets éligibles ayant une infection à E. coli ou à K pneumoniae résistante à la FQ et recevant des soins de santé,% avaient des dossiers médicaux complets disponibles pour l’examen des sujets éligibles avec des soins de santé sensibles à la FQ. L’infection à E. coli ou à K pneumoniae acquise,% avait des dossiers médicaux complets disponibles L’âge médian pour tous les patients était de plusieurs années; % IC, – années Un total de patients% était une femme Parmi les patients pour lesquels la race a été notée,% étaient blancs,% étaient afro-américains,% latino et% asiatiques Cent vingt-cinq patients% hospitalisés à HUP, comparés avec% qui ont été hospitalisés au PMC Parmi les patients,% ont eu une infection à E coli, tandis que% ont eu une infection à K pneumoniae Les localisations de l’infection étaient les suivantes: voies urinaires, patients%; circulation sanguine,%; blessure, %; voies respiratoires,%; et un cathéter veineux central,% Un patient% avait une infection intra-abdominale. Des patients avec une infection résistante à la FQ,% sont morts, comparé à% des patients avec une infection sensible à la FQ. % CI, -; P =] Les variables avec une association statistiquement significative ou une limite, une association non statistiquement significative avec la mortalité sont montrées dans le tableau. Note: la production de BLSE par l’organisme infectant n’était pas associée à la mortalité OU; % CI, -; P =] Sur l’analyse multivariée, la résistance FQ était significativement associée à un OR ajusté à la mortalité; % CI, -; P = tableau D’autres variables incluses dans le modèle multivariable final sont également présentées dans le tableau Lorsque ces analyses ont été répétées en utilisant la mortalité attribuable plutôt que la mortalité à l’hôpital comme résultat, les résultats n’étaient pas très différents

Table View largeDownload slideRésultats d’une analyse bivariée pour détecter les facteurs de risque de mortalité chez les patients infectés par Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniaeTable Voir grandDownload slideRésultats d’une analyse bivariée pour détecter les facteurs de risque de mortalité chez les patients infectés par Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae

Diapositives de l’analyse multivariée réalisée pour évaluer la résistance et la mortalité des fluoroquinolones FQ associées aux infections à Escherichia coli et Klebsiella pneumoniaeTable View largeTélécharger les résultats d’une analyse multivariée réalisée pour évaluer la résistance et la mortalité associées aux fluoroquinolones FQ chez Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae infections Parmi les patients, un traitement avec des antibiotiques ayant une activité contre E. coli et K pneumoniae a été initié comme thérapie empirique au cours de h après que des échantillons ont été obtenus pour la culture, certains sujets ont reçu & gt; Les antibiotiques empiriques les plus couramment utilisés étaient la lévofloxacine, les aminoglycosides et l’ampicilline-sulbactam. Des traitements empiriques des aminoglycosides ont été utilisés en association avec un autre agent possédant une activité contre E. coli et K pneumoniae.

Figure vue grandDownload slideMicrothérapie antimicrobienne administrée aux patients infectés par Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae Un total de médicaments ont été utilisés certains patients ont reçu & gt; Des cours d’inhibiteurs de β-lactam-β-lactamase BL-BLI, ont été l’ampicilline-sulbactam, et ont été amoxicilline-clavulanate De cours de céphalosporines de dernière génération LGCs, la gentamicine, étaient amikacin, et était la nétilmicine étaient céfépime, et étaient ceftriaxone TMP-SMX, triméthoprime-sulfaméthoxazoleFigure View largeTélécharger diapositiveMédicament antimicrobien administré aux patients infectés par Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae Un total de médicaments ont été utilisés certains patients ont reçu & gt; Des cours d’inhibiteurs de β-lactam-β-lactamase BL-BLI, ont été l’ampicilline-sulbactam, et ont été amoxicilline-clavulanate De cours de céphalosporines de dernière génération LGCs, la gentamicine, étaient amikacin, et était la nétilmicine Le délai précis du traitement antimicrobien initié pour l’infection par E. coli ou K pneumoniae était disponible pour les sujets. L’intervalle médian entre l’obtention d’un échantillon pour la culture et le début d’une antibiothérapie adéquate définie comme étant au moins un agent. à laquelle l’organisme infectant était sensible était h% IC, – h pour les patients présentant une infection résistante à la FQ, comparé à h% IC, – h pour les patients avec une infection sensible à la FQ P & lt; , par le test de la somme de Wilcoxon Une proportion significativement plus faible de patients ayant une infection résistante à la FQ a reçu un traitement antimicrobien adéquat pendant les périodes -h et -h après l’obtention des échantillons pour la culture, comparé aux patients présentant une infection sensible à la FQ. la variable relative au délai avant l’instauration d’un traitement efficace dans le modèle final a révélé qu’il n’y avait plus d’association significative entre l’infection résistante à la FQ et la mortalité ajustée en fonction de la mortalité; % CI, -; P =

Figure Vue largeDownload slidePourcentages de patients infectés par Escherichia coli résistant à la fluoroquinolone ou Klebsiella pneumoniae ou avec E coli sensible à la FQ ou K pneumoniae qui recevaient une antibiothérapie appropriée définie comme étant au moins un agent auquel l’organisme infectant était sensible & lt; h et & lt; h après que des échantillons aient été obtenus pour cultureFigure View largeDownload slidePourcentages de patients infectés par Escherichia coli résistant à la fluoroquinolone ou Klebsiella pneumoniae ou avec E coli sensible à la FQ ou K pneumoniae qui recevaient une antibiothérapie appropriée définie comme étant au moins un agent auquel l’organisme infectant était sensible & lt; h et & lt; h après que les échantillons ont été obtenus pour la culture

Discussion

Les différences importantes dans les taux de mortalité comparés des patients infectés par E coli résistant à la FQ ou E coli sensibles à la FQ étaient probablement insuffisantes pour démontrer une différence cliniquement importante. En outre, les deux études précédentes se concentraient uniquement sur des populations de patients spécifiques. Enfin, les études précédentes n’ont pas réussi à distinguer les isolats colonisants des isolats infectants, bien que les isolats associés à la colonisation seraient vraisemblablement beaucoup moins susceptibles d’affecter la mortalité Une explication possible de l’association entre la résistance aux FQ Cependant, les quelques données existantes suggèrent le contraire: l’expression des facteurs de virulence et la cause d’une maladie clinique plus invasive sont plus fréquentes chez les FQ- et les E-coli résistants à la FQ. isolats sensibles [,,] Une autre explication possible de l’association entre résistance FQ et mortali À l’appui de cette affirmation, nous avons noté que le délai nécessaire pour recevoir un traitement antimicrobien adéquat était significativement plus long chez les patients présentant une infection résistante à la FQ. Il est probable que ce délai En effet, le retard dans l’initiation d’un traitement antimicrobien adéquat a été noté comme étant un prédicteur important de la mortalité chez les patients en USI atteints de bactériémie et chez les patients atteints de pneumonie sous ventilation assistée En effet, la lévofloxacine était l’antibiotique empirique le plus couramment prescrit dans cette étude, avec% de patients dans notre cohorte recevant cet agent. Reconnaissant l’émergence probable probable de la résistance à la FQ, comment nos résultats pourraient-ils informer les efforts pour diminuer l’impact clinique de la résistance à la FQ Si la résistance à la FQ entraîne une augmentation de la mortalité par les efforts futurs pourraient se concentrer sur une meilleure identification des patients à haut risque d’héberger un agent pathogène résistant à la FQ et prescrire des agents alternatifs comme thérapie empirique. Les efforts pour développer une telle règle de prédiction clinique devraient initialement se concentrer sur les facteurs de risque Comme l’utilisation récente des FQ, la résidence en établissement de soins de longue durée et l’utilisation totale d’antibiotiques antérieurs [,,] Notre étude comportait plusieurs limites potentielles Bien que la possibilité de biais de sélection puisse être préoccupante dans une étude de cohorte, par le même laboratoire de microbiologie qui traite toutes les cultures bactériennes pour les établissements participants. Chez les patients avec E coli et K pneumoniae, tous les patients dont les isolats étaient résistants à la FQ étaient éligibles, alors qu’un échantillon aléatoire de patients avec isolats sensibles à la FQ a été sélectionné. sujets non exposés admissibles Après un examen subséquent des dossiers médicaux pour déterminer Si des critères d’éligibilité préétablis ont été respectés, un plus grand nombre de patients éligibles non exposés que de patients exposés éligibles a été exclu. Cette divergence est cependant peu susceptible d’introduire un biais différentiel car, sur la base de données de la base de données microbiologiques, tous les patients exposés éligibles Ainsi, le potentiel de biais de sélection était probablement faible, à l’exception des biais introduits en raison des cartes perdues, qui ne différaient pas substantiellement entre les groupes exposés et non exposés. Bien que le biais de classification soit également préoccupant, tous les Les sujets exposés ont été sélectionnés à partir de la même population de patients hospitalisés, et les patients exposés et non exposés ont été identifiés uniquement sur la base des données de sensibilité aux antimicrobiens. Étant donné que ces tests ont été menés avant l’apparition du principal critère d’intérêt, mortalité, tout biais de classification erronée différentielle Comme dans tout obs Cependant, nous avons évalué toutes les variables qui ont été démontrées ou supposées être associées à la mortalité dans des études antérieures sur la résistance aux antimicrobiens. Enfin, notre étude a été menée dans un grand centre médical de soins tertiaires et dans un petit centre urbain. En conclusion, nous avons trouvé que la résistance à la FQ était un facteur de risque indépendant de mortalité chez les patients hospitalisés avec des infections à E. coli et K pneumoniae. En outre, les patients présentant des infections résistantes à la FQ étaient significativement moins susceptibles ont reçu une thérapie antimicrobienne adéquate dans les premières et h de l’infection. Ce travail souligne les graves implications de l’émergence de la résistance aux FQ. En tant que tel, il souligne l’urgence des efforts pour élucider plus clairement l’épidémiologie de la résistance aux FQ. nouvelle émergence de la résistance à ces agen ts

Remerciements

Soutien financier Bourse d’études postdoctorales de la Société des maladies infectieuses d’Amérique / Roche Laboratories à EL; Agence pour la recherche et la qualité dans le domaine de la santé Centres d’éducation et de recherche sur les thérapies thérapeutiques AHRQ U-HSPotential conflits d’intérêts EL a reçu un soutien de recherche de Merck et a été consultant pour Bayer, Elan et Oscient Pharmaceuticals Tous les autres auteurs: no conflicts