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Taux d’augmentation du nombre de cellules CD au cours des périodes de suppression de la charge virale: relation avec le nombre d’échecs virologiques antérieurs

Contexte Bien que la cinétique du nombre de cellules CD ait été largement étudiée chez des patients infectés par le VIH antirétroviraux, les données sur les patients qui ont échoué à la thérapie antirétrovirale cART sont manquantes. Cette analyse est basée sur les sujets d’étude de la Fondation ICONA. À la suite d’un rebond viral, les patients qui ont atteint un autre épisode de suppression virale pourraient réintégrer l’analyse Le pourcentage de patients ayant une augmentation du nombre de cellules CD & gt; les cellules / mm ont été estimées en utilisant les techniques de Kaplan-Meier; le taux d’augmentation du nombre de cellules CD par an a été estimé en utilisant un modèle linéaire multivariable et multiniveaux avec des effets fixes d’interception et de pente. Les modèles multivariés ont également été ajustés pour inclure plusieurs covariablesRésultats Le temps médian pour atteindre un nombre de cellules CD augmente & gt; cellules / mm par rapport à la valeur initiale était significativement associée au nombre de schémas ayant échoué: mois, mois, mois et mois chez les sujets sans signe d’échec virologique antérieur, ou, ≥ ≥ régimes antérieurs virologiquement défectueux, respectivement P & lt; , par test de log-rank Les augmentations annuelles estimées du nombre de cellules CD étaient des cellules / mm% intervalle de confiance [IC], – cellules / mm, cellules / mm% CI, – cellules / mm, cellules / mm% CI, – cellules / mm, et cellules / mm% CI, – cellules / mm, respectivement Différences dans l’augmentation annuelle du nombre de cellules CD ont été observées entre les antirétroviraux spécifiques Conclusions Les patients ≥ échec virologique ont pris plus de temps pour atteindre un nombre de cellules CD & gt; cellule / mm et a eu une augmentation annuelle plus lente que ceux sans échec virologique Des efforts doivent être faits pour optimiser le TARa de première ligne, car cela représente la meilleure chance d’obtenir une réponse CD efficace.

Au cours d’une infection au VIH par le virus de l’immunodéficience humaine, le nombre de cellules CD représente le principal marqueur de substitution de la progression du VIH Récemment, l’incapacité à restaurer une numération cellulaire CD normale après un traitement antirétroviral hautement actif HAART augmentait le risque de morbidité et la mortalité associée aux événements liés au SIDA et non liés au SIDA, par exemple, les maladies cardiovasculaires et le cancer Ces résultats, ainsi que le rôle clé des cellules CD, démontrent l’importance d’élucider la réponse immunologique à HAARTIn en particulier, la cinétique des La numération cellulaire CD a été largement étudiée, principalement chez les patients infectés par le VIH antirétroviraux. Une variation interindividuelle considérable a été observée dans la reconstitution des lymphocytes T CD et une controverse existe sur la meilleure façon de définir le succès immunologique. un plateau avant la normalisation , alors que d’autres études ont signalé une la malisation des valeurs de CD Par exemple, parmi & gt; les patients antirétroviraux naïfs dans l’étude EuroSIDA qui ont obtenu une excellente réponse virologique, des augmentations annuelles soutenues du nombre de cellules CD ont été observées pour plus de & gt; années, conduisant finalement à la normalisation Plus récemment, dans l’étude de Kelley et al , une proportion substantielle de patients ayant retardé le traitement jusqu’à ce que leur nombre de cellules CD diminue à & lt; Ces résultats contrastés peuvent s’expliquer en partie par des différences méthodologiques entre les études relatives à la taille des cohortes, aux analyses statistiques et aux valeurs seuils utilisées pour définir les immunologies immunologiques. récupération et suppression viraleLa disponibilité de nombreux antirétroviraux a offert des options thérapeutiques aux patients atteints d’insuffisance virologique qui ont démontré une capacité de suppression virale suite à l’utilisation d’un traitement antirétroviral différent selon les directives du département américain de la Santé et des Services sociaux. même pour les patients multirésistants et antirétroviraux, c’est-à-dire pour supprimer au maximum les taux d’ARN du VIH Cependant, l’investigation de la réponse immunologique est encore plus difficile pour les patients antirétroviraux que pour les patients antirétroviraux, car la situation est compliquée par mutations de résistance aux médicaments, La cinétique du dénombrement des cellules CD chez les personnes recevant plusieurs traitements antirétroviraux antirétroviraux après un échec virologique antérieur reste floue. Dans cette étude, nous rapportons les deux types de cellules CD dont la capacité physique et la pathogénicité sont faibles. le taux d’augmentation du nombre de cellules CD chez les patients infectés par le VIH et ayant reçu un traitement antirétroviral ayant ≥ des échecs virologiques qui ont ensuite obtenu une suppression virale à l’instauration d’un traitement antirétroviral différent et les facteurs impliqués

Méthodes

Patients Nous avons considéré tous les patients d’une cohorte italienne de sujets séropositifs qui étaient inscrits alors qu’ils étaient naïfs d’antirétroviraux; Pour une description détaillée de cette cohorte, voir d’Arminio Monforte et al Tous les patients ont signé des formulaires de consentement pour participer à l’étude de la Fondation ICONA, conformément à la Normes éthiques du comité responsable de l’expérimentation humaine et de la révision de la Déclaration d’Helsinki Aucun consentement spécifique à inclure dans la présente analyse n’est nécessaire. Dans cette cohorte, le nombre de cellules CD et la charge virale d’ARN du VIH sont mesurés au moins tous les mois. Les épisodes de suppression virale ont été définis comme des périodes au cours desquelles au moins des LVs consécutives étaient ≤ copies / mL, la première de ces mesures de LV étant désignée comme point de référence pour l’épisode en question. le premier épisode contributif par patient a été défini comme «base t» Le temps de rebond viral identifiant la fin de l’e le pisode de la suppression VL a été défini comme l’instant de la première des mesures VL consécutives & gt; copies / mL échec virologique d’un seul antirétroviral et donc le régime antirétroviral basé sur ce médicament a été défini comme un VL & gt; copies / mL, malgré & gt; mois d’utilisation continue du médicament en question En utilisant cette définition, nous avons compté chaque échec subséquent d’un traitement contenant ≥ un médicament qui n’avait pas échoué auparavant en tant qu’insuffisance thérapeutique supplémentaire. Le traitement antirétroviral combiné a été défini comme nucléosides ou nucléotides plus un inhibiteur unique de la protéase. , un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI, ou abacavirSubjects avec au moins un épisode de suppression virale après le début du TARV de première ligne ont été inclus dans l’étude Après un rebond viral, les patients qui ont atteint un autre épisode de suppression virale pourraient réintroduire l’analyse , et donc les patients pourraient contribuer & gt; épisode de suppression viraleAnalyse statistique Une approche de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer le pourcentage de patients avec une augmentation du nombre de cellules CD & gt; cellules / mm Ce seuil a été choisi parce que, dans la population sélectionnée de patients avec VL supprimée, la plupart des patients ont connu une augmentation du nombre de cellules CD au fil du temps. Alternativement, le temps nécessaire pour atteindre un nombre de cellules CD & gt; cellules / mm chez les patients avec un compte de base & lt; Le temps nécessaire pour atteindre ce seuil a été comparé entre les patients regroupés selon le nombre de schémas précédemment échoués, en utilisant un test de log-rankLe taux d’augmentation du nombre de cellules CD par an a été estimé en utilisant un modèle linéaire multiniveau avec des effets fixes d’interception Spécifiquement, les numérations brutes de CD ont été modélisées comme une fonction linéaire du temps à partir de la base de chaque épisode de suppression virale ≥ copies / mL permettant une pente différente sur les intervalles – année, – années et ≤ années à partir des modèles de base multivariés ont été ajustés pour inclure les covariables supplémentaires suivantes: âge, sexe, mode de transmission du VIH, co-infection avec le virus de l’hépatite C, numération cellulaire CD au départ, numération des lymphocytes VL et CD en première intention cART, nadir des cellules CD avant le début de la première ligne CART, paire de nucléosides ou troisième médicament utilisé en fonction du temps et temps écoulé depuis l’initiation de la TARa de première intention, avec stratification par durée de LV ≤ copies / mL On a calculé les pentes CD par an pour un vecteur arbitraire de valeur fixe pour ces covariables. La présence d’une interaction entre le taux d’augmentation du nombre de cellules CD et le nombre de régimes qui échouaient virologiquement avant la base a été formellement testée dans les modèles linéaires multiniveaux. Dans toutes les analyses, le suivi du patient a été censuré au moment du rebond viral, ou à la date de la dernière mesure VL chez un patient resté supprimé. Tous les tests ont été effectués, avec un niveau de signification des analyses réalisées en SAS, version Institut SAS

Résultats

Caractéristiques des patients Nous avons étudié un total de patients ayant contribué à des épisodes de suppression virale ≤ copies / mL:% avec épisode n =,% avec épisodes n =, et% avec & gt; épisodes n =, dont les épisodes ont eu lieu Tableau Tous les patients inclus dans notre étude n’ont pas commencé leur première TARc lorsque le TAR était naïf; les patients% avaient déjà commencé une thérapie mono-double Le temps médian de l’initiation de la TART à la ligne de base t était de mois mois intervalle interquartile [IQR], – mois, et la durée médiane de suppression virale pour tous les épisodes était mois IQR, – mois ,%,% et% d’épisodes de suppression virale sont survenus chez des sujets sans échec virologique préalable ou, ou ≥ échecs virologiques antérieurs, respectivement Tableau Les caractéristiques principales des épisodes étudiés étaient similaires dans ces groupes, bien que les patients sans antécédent virologique En outre, les patients de ce groupe présentaient un nombre de cellules CD inférieur à la date de référence t et une date de début de traitement plus faible, comparativement aux patients ayant déjà présenté plusieurs échecs virologiques.

Vue de la table largeTélécharger la diapositive Caractéristiques générales des patients inclus dans la table AnalysisTable View largeTélécharger les caractéristiques générales des patients inclus dans l’analyse

Table View largeDownload Caractéristiques générales des épisodes de suppression virale inclus dans l’analyse, en fonction du nombre de régimes antérieurs virologiques échoués n = Table View largeTélécharger slideCaractéristiques générales des épisodes de suppression virale inclus dans l’analyse, en fonction du nombre de régimes antirétroviraux antérieurs n = Probabilité cumulée d’atteindre une augmentation du nombre de CDcell & gt; cells / mmfrom base L’estimation de Kaplan-Meier du temps médian pour atteindre une augmentation de & gt; cellules / mm à partir de la ligne de base était mois% intervalle de confiance [IC], – mois La figure montre la probabilité cumulée d’atteindre ce seuil en fonction du nombre d’échecs virologiques précédents Le temps médian pour atteindre une augmentation du nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm était significativement associée au nombre de régimes échoués: mois% CI, – mois, mois% CI, – mois, mois% CI, – mois et mois% CI, – mois chez les sujets sans évidence d’échec virologique antérieur ou , ou ≥ ≥ régimes antirétroviraux précédents, respectivement P & lt; , par test du log-rank Les résultats étaient similaires lorsque nous avons limité l’analyse aux patients ayant un nombre de cellules CD de base & lt; cellules / mm et quand nous avons comparé le temps pour atteindre un nombre absolu ≥ cellules / mm en fonction du nombre de défaillances précédentes données non montrées

Vue de la figure largeTélécharger la diapositiveCumulative probabilité d’une augmentation du nombre de cellules CD & gt; cells / mm from baselineFigure Vue largeTélécharger la probabilitéCumulative d’une augmentation du nombre de cellules CD & gt; cellules / mm de baseLes taux annuels de CDcell augmentent en fonction du nombre de schémas antirétroviraux antérieurs et de la durée de la suppression virale En adaptant un modèle linéaire multivariable à plusieurs niveaux, nous avons estimé le taux annuel global d’augmentation du nombre de cellules CD à mm% IC, – cellules / mm Cette estimation suppose une augmentation linéaire constante du nombre de cellules CD au cours du temps, mais après stratification en fonction de la durée de la suppression virale, les valeurs estimées étaient cellules / mm% CI, – cellules / mm la première année, cellules / mm% CI, – cellules / mm dans la période – années, et cellules / mm% CI, – cellules / mm après la deuxième année Après regroupement par nombre de régimes précédemment échoué, les augmentations annuelles estimées de CD la numération cellulaire était constituée de cellules / mm% CI, – cellules / mm, cellules / mm% CI, – cellules / mm, cellules / mm% IC, – cellules / mm, et cellules / mm% IC, – cellules / mm chez les patients avec aucune preuve antérieure d’échec virologique ou ≥ échecs antérieurs, respectivement montre la décomposition de l’augmentation annuelle du nombre de cellules CD après stratification pour ces deux variables en même temps Association entre le nombre de schémas précédemment échoués et le taux de cellules CD augmentation des patients avec un plus grand nombre d’échecs précédents ayant un plus faible nombre de cellules CD Par exemple, le taux annuel d’augmentation du nombre de cellules CD chez les patients ayant ≥ des schémas précédemment échoués était significativement plus lent que pour les patients ne présentant aucune preuve d’échec global de l’ensemble des cellules / mm plus lent par année; P & lt; et surtout au cours de la première année de suppression virale / mm par an; P & lt; ; Table

Figure Vue largeTaille de téléchargementCrude estimations de la pente annuelle du nombre de cellules CD estimée en adaptant le modèle linéaire multiniveau stratifié par le nombre de régimes antérieurs virologiquement échoué et la durée de la suppression viraleFigure View largeTélécharger diapositive Estimations de la pente du nombre de cellules CD annuelle estimée en ajustant le modèle linéaire multiniveau stratifié par nombre de régimes antirétroviraux antérieurs et durée de suppression virale

Diapositive de grande tailleDifférences ajustées des pentes annuelles de comptage de CD, estimées en ajustant le modèle linéaire multiniveau en fonction du nombre de schémas virologiquement échoués précédents et de la durée de suppression viraleTable Voir grandDownloadDifférences ajustées des pentes annuelles de numération de CD, estimées en ajustant le multiniveau Modèle linéaire en fonction du nombre de régimes antirétroviraux antérieurs et de la durée de suppression viraleLes taux annuels de numération CDcell augmentent en fonction du nombre de schémas antérieurs échoués et de l’utilisation actuelle d’antirétroviraux spécifiques La pente annuelle du nombre de cellules CD varie également selon les antirétroviraux spécifiques. montre la différence dans le taux annuel d’augmentation du nombre de cellules CD en fonction de la paire nucléosidique spécifique en utilisant la zidovudine-lamivudine comme comparateur et le troisième médicament administré en utilisant l’éfavirenz comme comparateur, globalement et stratifié en fonction du nombre de précédents virologiquement schémas posologiques échoués Le taux d’augmentation du nombre de cellules CD était significativement plus élevé chez les patients recevant actuellement des paires contenant de la stavudine que chez ceux recevant la zidovudine-lamivudine. Par contre, les patients recevant une combinaison comprenant soit l’emtricitabine-ténofovir ou la zidovudine-didanosine, En outre, les différences étaient plus marquées lorsque l’on comparait les effets de paires de nucléosides spécifiques chez des patients sans échec antérieur et étaient moins marquées chez ceux ayant des antécédents d’échec virologique avec des schémas ≥ Le taux de cellules CD l’augmentation du nombre de CD a été plus rapide chez les patients recevant actuellement des IP indinavir non amplifiés et le lopinavir boosté par le ritonavir que chez les patients recevant l’éfavirenz, et le taux d’augmentation du nombre de CD a été plus faible chez ceux recevant la névirapine. d’échec virologique antérieur avec ≥ des régimes, en h Chez les patients recevant l’éfavirenz, l’augmentation du nombre de cellules CD cliniquement significativement plus rapide (cellules / mm par an) a été comparée à celle des patients recevant actuellement de l’abacavir, de la névirapine ou du nelfinavir

Diapositive de grande tailleDifférences ajustées des pentes annuelles de comptage de CD, estimées en ajustant le modèle linéaire multiniveau en fonction du nombre de schémas et des antirétroviraux UsedTable View largeDownload Diapositives ajustées des pentes annuelles du nombre de cellules CD, estimées en ajustant le modèle linéaire multiniveau selon le Nombre de régimes et d’antirétroviraux utilisés

Discussion

la numération cellulaire CD s’améliore au cours des premiers mois suivant l’instauration du TARa chez les patients naïfs de TARc, suivie d’une seconde phase de croissance plus lente [,,] Nos données suggèrent qu’un échec virologique antérieur pourrait nuire à cette réponse précoce Par conséquent, même si une résurgence de l’ARN du VIH après un échec antérieur est réalisable, ce succès virologique peut ne pas réinitialiser l’horloge en termes de réponse au nombre de cellules CD habituellement observée chez les patients qui démarrent le TARV pour la première fois. Cependant, d’autres études ont suggéré que l’incapacité de supprimer la LV à des niveaux indétectables n’implique pas nécessairement que le traitement antirétroviral n’a plus d’effet bénéfique en termes de nombre de cellules CD, en particulier chez les sujets présentant une insuffisance rénale. si cART maintient la LV en dessous des niveaux pré-cART Deeks et al ont démontré que C Les taux de cellules D sont restés stables même lorsque l’ARN plasmatique du VIH a rebondi sur la thérapie antirétrovirale, suggérant une pathogénicité réduite du virus. Des études antérieures montrant que la récupération immunitaire CD est significativement associée à une réduction plus soutenue des taux plasmatiques d’ARN-VIH sont également pertinentes. une étude de Kaufmann et coll. , les individus avec>% de taux détectables de VIH-ARN ont montré une tendance vers une moins bonne récupération des lymphocytes T CD, comparés à ceux traités avec succès dans la présente étude, des différences ont été observées entre les antirétroviraux spécifiques. une tendance à une augmentation plus lente du nombre de cellules CD a été observée chez les sujets recevant actuellement de l’emtricitabinetenofovir ou de la zidovudine-didanosine par rapport aux patients recevant une paire de nucléosides contenant de la stavudine, mais ces schémas ont été comparés à la zidovudine-lamivudine. résultat est en accord avec les résultats d’études observationnelles antérieures Deuxièmement, en ce qui concerne o le troisième médicament, et en comparaison avec l’éfavirenz, le taux d’augmentation du nombre de cellules CD était plus rapide chez les patients recevant actuellement des IP indinavir et lopinavir-ritonavir non boostés et plus lentement chez ceux recevant la névirapine. Dans l’étude de Wolbers et al , les auteurs ont observé une tendance à l’augmentation du nombre de cellules CD dans les premières années de suppression après traitement par des régimes d’IP boostés, par rapport à un traitement par IP. Régimes à base d’INNTI Plus récemment, aucune différence n’a été observée en comparant l’augmentation du nombre de cellules CD au fil du temps chez les patients recevant des IP non boostés, des INNTI ou des IP boostés Comparaison directe des résultats d’analyses évaluant le La classe de médicaments est extrêmement difficile en raison des différences dans les définitions des résultats et de l’exposition au virus. En outre, un biais est que les INNTI sont souvent prescrits Chez les patients non hospitalisés, il n’est pas possible de savoir à partir de cette analyse dans quelle mesure une différence de pente de CD est vraiment un effet de classe de médicaments ou un effet comportemental qui ne peut pas être contrôlé adéquatement, par exemple, la non-adhérence. d’autres études d’observation, l’utilisation de drogues a été analysée en utilisant des covariables dépendant du temps, donc les différences observées peuvent être dues à un biais canalisant: des médicaments moins puissants mais aussi moins toxiques ont été démarrés et / ou utilisés chez des patients présentant un profil de CD acceptable. L’absence de randomisation et le biais possible dû à la confusion représentent les principales limites de cette étude, et en fait des études observationnelles en général, en particulier pour la comparaison entre les antirétroviraux spécifiques. Une autre limitation possible est l’absence de données. sur l’association entre la prévalence de la pharmacorésistance et l’échec virologique La comparaison du nombre annuel de cellules CD Les lignées entre les groupes pourraient également être confondues par différents modèles de mutation non mesurés, bien que l’analyse des données provenant de grandes études observationnelles ait montré peu de preuves d’une association entre mutations spécifiques et pente de comptage CD . entre les groupes étudiés était faible pour la plupart des comparaisons et peu susceptible de refléter de réelles différences cliniques, au moins à court terme. Les principaux points forts de l’étude sont le grand nombre de participants, le suivi à long terme et le fait que les patients étaient les vrais patients de la pratique clinique En conclusion, un antécédent d’échec virologique est susceptible d’avoir un impact sur la récupération immunitaire d’un patient après l’instauration d’un nouveau régime suppressif. Tous les efforts doivent être faits pour optimiser la thérapie antirétrovirale de première intention. suppression continue de l’ARN du VIH, car cela représente la meilleure chance de parvenir à une réponse efficace des cellules CD

Étude de la Fondation Icona

Conseil d’administration M Moroni Président, G Carosi, R Cauda, ​​F Chiodo, A d’Arminio Monforte, G Di Perri, M Galli, R Iardino, G Ippolito, A Lazzarin, R Panebianco, G Pastore, et CF PernoSteering comité A Ammassari, A Antinori, C Arici, C Balotta, P Bonfanti, MR Capobianchi, A Castagna, F Ceccherini-Silberstein, A Cozzi-Lepri, A d’Arminio Monforte, A De Luca, C Gervasoni, E Girardi, S Lo Caputo, R Murri , C Mussini, M Puoti, et C Torti. Médecins et centres participants M Montroni, G Scalise, MC Braschi et A Riva Ancona; U Tirelli et F Martellotta Aviano-PN; G Pastore et N Ladisa Bari; F Suter et C Arici Bergamo; F Chiodo, V Colangeli, C Fiorini et O Coronado Bologne; G Carosi, G Cristini, C Torti, C Minardi et D Bertelli Brescia; T Quirino Busto Arsizio; P E Manconi et P Piano Cagliari; E Pizzigallo et M D’Alessandro Chieti; F Ghinelli et L Sighinolfi Ferrara; F Leoncini, F Mazzotta, M Pozzi et S Lo Caputo Firenze; B Grisorio et S Ferrara Foggia; G Pagano, G Cassola, A Alessandrini et R Piscopo Genova; F Soscia et L Tacconi Latina; A Orani et P Perini Lecco; F Chiodera et P Castelli Macerata; M Moroni, A Lazzarin, G Rizzardini, L Caggese, A d’Arminio Monforte, A Galli, S Merli, C Pastecchia, et M C Moioli Milano; R Esposito et C Mussini Modena; N Abrescia, A Chirianni, M De Marco et R Viglietti Napoli; C Ferrari et P Pizzaferri Parma; G Filice et R Bruno Pavia; G Magnani et M A Ursitti Reggio Emilia; M Arlotti et P Ortolani Rimini; R Cauda, ​​A Antinori, G Antonucci, P Narciso, V Vullo, A De Luca, M Zaccarelli, R Acinapura, P De Longis, M P Trotta, M Lichtner, et F Carletti, Roma; M S Mura et M Mannazzu Sassari; P Caramello, G Di Perri, G C Orofino et M Sciandra Torino; E Raise et F Ebo Venezia; et G Pellizzer et D Buonfrate Vicenza

Remerciements

Nous remercions le Dr Susan Brackenridge, qui a fourni des services de rédaction médicale au nom de la Fondation ICONA. Soutien financier L’étude de la Fondation ICONA est soutenue par des subventions éducatives sans restriction de Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Pfizer et Janssen-CilagPotential Tous les auteurs: aucun conflit Aucun membre de l’ICONA Foundation Study n’a de relations financières ou personnelles avec des personnes ou des organisations qui pourraient influencer de manière inappropriée ce travail, bien que la plupart des membres du groupe aient, à un moment donné, reçu un financement sociétés pharmaceutiques pour la recherche, les bourses de voyage, les conférences ou les frais de conseil