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Inhibiteurs de Rho Kinase: Thérapie Potentiellement Versatile pour le Traitement des Maladies Cardiovasculaires et Plus

Dérivés de pyrido-carboxamide tricycliques en tant qu’inhibiteurs de la roche Numéro de la demande de brevet: WO 2015/002915 A1 Date de publication: 8 janvier 2015Priority Application: US 61 / 842,098Priority: 2 July 2013Inventors: Quan, ML; Hu, Z .; Wang, C .; Patil, S.Assigné Société: Bristol-Myers Squibb Company; Route 206 et route de province de ligne, Princeton, New Jersey 08543, Etats-Unis Zone de maladie: Maladies cardiovasculaires, rénales, neurologiques et fibrotiques aussi bien que le cancer, asthme bronchique, dysfonctionnement érectile, et glaucome Cible biologique: Rho-Kinase (ROCK) L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de carboxamide tricycliques représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des inhibiteurs de la Rho kinase et peuvent être utiles pour le traitement ou la prophylaxie de troubles associés à une activité Rho kinase aberrante comme les maladies cardiovasculaires, rénales, neurologiques et fibrotiques ainsi que le cancer, l’asthme bronchique, la dysfonction érectile et le glaucome. (ROCK) est un membre de la famille des sérine-thréonine protéine kinase; il existe en deux isoformes, ROCK1 et ROCK2. C’est une molécule effectrice de la petite protéine de liaison au GTP, RhoA, qui joue un rôle clé dans de multiples voies de signalisation cellulaire. La voie de signalisation RhoA / ROCK est impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires telles que l’organisation de l’actine, l’adhésion cellulaire, la migration cellulaire et la cytocinèse. Il est également impliqué directement dans la régulation de la contraction des muscles lisses. La contraction du muscle lisse dans le système vasculaire augmente la tension artérielle et conduit à l’hypertension. La voie de signalisation RhoA / ROCK joue un rôle important dans la transduction du signal initiée par plusieurs facteurs vasoactifs, dont l’angiotensine II et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), impliqués dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires. des inhibiteurs de ROCK connus comme le fasudil et le Y-27632 ont impliqué la Rho kinase dans les maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension, l’athérosclérose, la resténose, l’AVC, l’insuffisance cardiaque, le vasospasme coronarien, le vasospasme cérébral, l’ischémie / reperfusion, l’hypertension pulmonaire et l’angine de poitrine. comme une maladie rénale et la dysfonction érectile. La recherche a identifié ROCK comme une cible thérapeutique prometteuse pour concevoir des inhibiteurs de ROCK comme de nouveaux traitements d’un large éventail de maladies et de troubles. Ainsi, les inhibiteurs de ROCK peuvent potentiellement fournir des traitements utiles pour les maladies susmentionnées en plus de divers autres, y compris l’inflammation des voies respiratoires et l’hyperréactivité, le cancer et les maladies fibreuses, ainsi que les troubles neurologiques tels que les lésions de la moelle épinière. , la sclérose en plaques et la douleur neuropathique. Des études ont montré que l’inhibiteur de ROCK fasudil réduit progressivement la sténose coronaire et favorise une régression du remodelage constrictif coronaire dans un modèle porcin de sténose coronaire induite par l’IL-1 bêta. Il a également réduit la taille de l’infarctus et le déficit neurologique dans un modèle de coup de rat. L’inhibiteur de ROCK Y-27632 a amélioré l’hypertrophie ventriculaire, la fibrose et la fonction dans un modèle d’insuffisance cardiaque congestive chez des rats sensibles au sel de Dahl. En raison des effets démontrés de ROCK sur le muscle lisse, les inhibiteurs de ROCK peuvent également être utiles dans le traitement des maladies d’hyperréactivité des muscles lisses comme l’asthme et le glaucome. D’autres études ont démontré que l’inhibition de la voie de signalisation RhoA / ROCK permet plusieurs lamellipodes concurrents qui perturbent la migration productive des monocytes. Les inhibiteurs de ROCK peuvent également être bénéfiques pour le traitement de maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et les maladies inflammatoires de l’intestin en raison de la dépendance de la migration cellulaire immunitaire sur la voie de signalisation RhoA / ROCK.Selon un rapport de 2012 de l’American Heart Association , les maladies cardiovasculaires représentent 32,8% de tous les décès aux États-Unis, la maladie coronarienne représentant à elle seule un décès sur six dans l’ensemble allergie alimentaire chez l’enfant. Ces statistiques alarmantes indiquent une pénurie de traitements efficaces contre les maladies cardiovasculaires malgré le grand nombre de médicaments actuellement disponibles. Ainsi, il subsiste un besoin médical non satisfait pour de nouveaux traitements de maladies cardiovasculaires efficaces. Des inhibiteurs de CRC tels que les composés décrits dans cette demande de brevet peuvent potentiellement fournir des traitements alternatifs et satisfaire le besoin non satisfait de thérapeutiques supplémentaires pour traiter les maladies cardiovasculaires. Ils peuvent potentiellement traiter d’autres maladies telles que le cancer, les maladies neurologiques, les maladies rénales, les maladies fibreuses, l’asthme bronchique, la dysfonction érectile et le glaucome.Groupes complexes: Structures clés: Les inventeurs ont listé les structures de 420 composés de formule (I) divisés en 16 sous-groupes (I à XVI).Les quatre composés suivants sont des exemples représentatifs: Dosage biologique: Dosages in vitro: Détermination de l’efficacité des composés de l’invention en tant qu’inhibiteurs de ROCK Données biologiques: Les inventeurs ont rapporté les activités inhibitrices de ROCK des composés de formule (I). Des valeurs de CI50 allant de 0,18 à 9920 nM ont été rapportées pour les activités inhibitrices de ROCK2 des composés de l’invention, y compris les quatre exemples représentatifs énumérés dans le tableau suivant: Articles de revue récents: 1. Kolluru G. K .; Majumder S .; Chatterjee S.Nitric Oxyde 2014, 43, 45 – 54. [PubMed] 2. Feng Y .; Lo Grasso P. V.Expert Opin. Ther. Tapoter. 2014, 24 (3), 295 et # x02013; 307. [PubMed] 3. Shi J .; Wei L.J. Cardiovasc. Pharmacol. 2013, 62 (4), 341 et # x02013; 354. [PubMed] Voir dans une fenêtre distincteNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.