Home >> Efficacité Protectrice D’un Second Vaccin Conjugué Pneumococcique Contre L’otite Médicale Pneumococcique Chez Les Nourrissons Et Les Enfants: Essai Contrôlé Randomisé D’un Vaccin Conjugué Complexe Polysaccharide Pneumococcique Vaccin-Protéine Meningococci

Efficacité Protectrice D’un Second Vaccin Conjugué Pneumococcique Contre L’otite Médicale Pneumococcique Chez Les Nourrissons Et Les Enfants: Essai Contrôlé Randomisé D’un Vaccin Conjugué Complexe Polysaccharide Pneumococcique Vaccin-Protéine Meningococci

Pour évaluer l’efficacité d’un vaccin antipneumococcique polysaccharidique-conjugué à base de complexe protéique de la membrane externe méningococcique PncOMPC contre l’otite moyenne aiguë, les nourrissons ont été assignés au hasard à recevoir le vaccin PncOMPC ou le vaccin témoin contre l’hépatite B à,, et mois. A chaque fois que l’AOM a été diagnostiquée, un fluide de l’oreille moyenne a été aspiré pour une culture bactérienne. Dans les groupes PncOMPC et témoin, il y a eu des épisodes d’AOM, respectivement, chez les enfants entre et L’efficacité spécifique du sérotype variait de% pour F à% pour V Les boosters semblaient fournir une protection égale contre l’OMA, mais La PncPS a induit des concentrations d’anticorps nettement plus élevées L’efficacité de PncOMPC était comparable à celle du pneum vaccin conjugué ococcique

La prévention des infections pneumococciques reste un problème de santé publique Bien que les taux les plus élevés de pneumococcie surviennent chez les enfants. Le vaccin antipneumococcique conjugué récemment contenant des polysaccharides pneumococciques conjugués à la protéine CRM PncCRM a montré une excellente efficacité contre les maladies invasives , un vaccin efficace contre la maladie dans cette population a longtemps fait défaut. et une efficacité modérée contre l’otite moyenne aiguë AOM causée par les sérotypes inclus dans le vaccin D’autres vaccins antipneumococciques conjugués avec différentes protéines porteuses ont également été testés dans des essais cliniques , mais aucune donnée sur leur efficacité n’a encore été publiée. FinOM Vaccine Trial nous a offert une occasion unique d’évaluer parallèlement l’efficacité des vaccins antipneumococciques conjugués dans la prévention de l’OMA pneumococcique spécifique au sérotype chez les jeunes enfants. Nous avons déjà publié des résultats d’efficacité pour le vaccin PncCRM récemment autorisé pays Ce rapport décrit le Profils d’efficacité, d’immunogénicité et d’innocuité de l’autre vaccin étudié, un conjugué pneumococcique avec le complexe protéique de la membrane externe de la méningococcie comme protéine porteuse PncOMPC

Méthodes

L’essai de vaccin FinOM était une étude de cohorte prospective, randomisée et en double aveugle conçue pour évaluer l’efficacité de deux vaccins conjugués valides dans la prévention de l’OMA causée par les sérotypes vaccinaux. Les deux vaccins ont été utilisés en parallèle et comparés au même vaccin témoin. Tous les nourrissons atteignant l’âge de quelques mois dans les communautés de Tampere, Kangasala et Nokia en Finlande étaient éligibles pour participer à l’étude. La période d’inscription s’étendait de décembre à avril. le chiffre de l’objectif

: tous les épisodes; épisodes pathogènes spécifiques à la culture confirmés; les épisodes causés par les sérotypes vaccinaux, par les sérotypes qui réagissent de manière croisée avec ces sérotypes et par d’autres sérotypes ou groupes pneumococciques; et les épisodes causés par les sérotypes individuels Pour les catégories globales et pathogènes, un nouvel épisode était considéré comme ayant commencé si ⩾ jours s’étaient écoulés depuis le début de l’épisode précédent. Pour la catégorie spécifique au sérotype, un nouvel épisode était considéré comme ayant débuté si des jours se sont écoulés depuis le début de l’épisode précédent causés par le même sérotype ou, indépendamment de l’intervalle de temps, si le nouvel épisode a été causé par un sérotype différent Si & gt; sérotype a été retrouvé dans le liquide de l’oreille moyenne en même temps, cela a été considéré comme un épisode unique dans les catégories d’OMA causées par des sérotypes spécifiques de vaccins, de réactivité croisée et autres, et des cas dans les groupes PncOMPC et témoins La période de suivi pour les analyses per protocole a débuté quelques jours après l’administration de la troisième dose du vaccin à l’étude et s’est terminée le jour de l’arrêt ou le jour de la dernière visite à l’âge de plusieurs mois. clinique d’étude Dans les cliniques d’étude, des échantillons de sang pour la détermination des anticorps antipneumococciques ont été obtenus à l’âge de plusieurs mois; en clinique, des échantillons ont été obtenus au mois et au mois; dans les cliniques restantes, des échantillons ont été prélevés au cours des mois. Les vaccinations et le suivi des OMA ont été réalisés dans les cliniques de l’étude. Les événements indésirables ont été enregistrés pendant la période de suivi dans les questionnaires et dans les journaux d’étude remplis par les parents. Un événement indésirable était défini comme «grave» s’il était mortel, menaçant le pronostic vital ou invalidant de façon permanente ou s’il nécessitait une hospitalisation en hospitalisation. Les parents étaient encouragés à amener leur enfant à la clinique si l’enfant avait une infection respiratoire ou des symptômes suggérant une myingotomie. Méthodes de laboratoire Des échantillons de fluide d’oreille moyenne ont été étalés immédiatement sur gélose au sang de mouton sélectif contenant μg / mL de gentamicine et sur des géloses au chocolat enrichies, Streptococcus pneumoniae, H influenzae et Moraxella catarrhalis. procédures standard Le sérotypage pneumococcique a été fait par counterimmunoelectro Phosphore et agglutination au latex et confirmés par la réaction de Quellung si nécessaire, avec des antisérums obtenus à partir de Statens Serum Institut Copenhague Les anticorps IgG dirigés contre les polysaccharides capsulaires des sérotypes pneumococciques dans le vaccin étudié ont été déterminés par EIA [,,] conçu pour avoir au moins% de pouvoir montrer que la limite inférieure du pourcentage de CI guidé dépasse%, en supposant que l’efficacité réelle du vaccin est au moins de% pour les premiers épisodes d’OMA causés par les sérotypes vaccinaux Sur la base des données de suivi épidémiologique l’étude de cohorte FinOM précédente , la proportion prévue de nourrissons ayant au moins un épisode d’OMA pneumococcique due aux sérotypes vaccinaux pendant la période de suivi à partir des mois d’âge a été prudemment fixée à%, et le taux d’abandon a été fixé à Avec ces hypothèses, la taille de l’échantillon nécessaire a été estimée à des sujets par groupe. En fait, dans cette étude,>% des enfants du groupe de contrôle expérimenté ⩾ AOM causée par les sérotypes vaccinaux, le taux global d’abandon était seulement de%, et le nombre de sujets inscrits par groupe était -, qui ont tous augmenté le pouvoir de l’étude à plus que le% pré-spécifié Randomisation et aveuglant Six lettres correspondant aux options de traitement répartition aléatoire des numéros d’identification des sujets, en utilisant un ratio d’allocation de: et une taille de bloc des assignations de traitement individuelles ont été conservées dans des enveloppes scellées jusqu’à ce que chaque vaccination soit assurée par destruction du code lettre immédiatement après la vaccination et par l’utilisation de vaccinateurs. Le risque relatif de tous les épisodes d’OMA dans une catégorie donnée entre le groupe vaccinal et le groupe témoin parallèle a été estimé à l’aide d’un modèle de régression de Cox généralisé , avec des SE robustes pour les estimations des paramètres Vaccin l’efficacité a été estimée en soustrayant le risque relatif d’Efficacy pour le premier ep AOM Le test χ a été utilisé pour comparer les taux de réactogénicité entre le groupe vacciné et le groupe témoin, et le test de McNemar pour les paires appariées a été utilisé pour comparer les sites d’injection du vaccin pneumococcique et concomitant après chaque dose. ont été comparés entre les groupes de traitement en utilisant des estimations du risque relatif basé sur le temps personnel avec des CI associés Les concentrations en anticorps sont données en tant que concentrations moyennes géométriques GMCs avec CI% Autres détails sur la conception, le cadre et les procédures de l’étude

Résultats

Étude de la cohorte et des caractéristiques démographiques des nourrissons inscrits à l’essai vaccinal FinOM, a reçu PncOMPC, et a reçu le vaccin de contrôle vaccin contre l’hépatite B Le reste PncCRM reçu, et ces résultats ont été signalés ailleurs Parmi les inscrits,% dans le groupe PncOMPC et % dans le groupe témoin a terminé le suivi tel que spécifié dans le protocole. Parce que la compliance était excellente, la différence entre les ensembles de données per protocole et intention de traiter est négligeable, et nous rapportons donc uniquement les résultats d’efficacité et d’immunogénicité l’analyse per-protocole Les caractéristiques démographiques et la distribution des facteurs de risque établis pour l’OMA étaient similaires dans les deux groupes

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des cas de méningococcie invasive chez les résidents d’Abbotsford, Colombie-Britannique, CanadaTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des cas de méningococcie invasive chez les résidents d’Abbotsford, Colombie-Britannique, CanadaEfficacité vaccinale Au cours de la période de suivi à partir de l’âge, il y avait des épisodes d’OMA attribués aux sérotypes vaccinaux dans le groupe PncOMPC et dans le groupe témoin, produisant une efficacité vaccinale de% IC%,% -%; tableau L’efficacité calculée pour la période entre les première et deuxième doses était de% IC%, -% à%; entre les deuxième et troisième doses,%% CI,% -%; entre les troisième et quatrième doses,%% IC,% -%; et entre la quatrième dose et la fin du suivi,%% IC,% -% L’efficacité de la vaccination pour la prévention d’un premier épisode d’OMA causée par l’un des sérotypes inclus dans le vaccin était% IC,% – %

Tableau View largeTélécharger la lameProtection efficace d’un vaccin antipneumococcique polysaccharidique-méningococcique à complexe protéique de la membrane externe PncOMPC pour l’otite moyenne aiguë AOM chez les nourrissons et les enfants au cours du suivi par protocoleTable View largeTélécharger l’efficacité Efficacité d’un vaccin conjugué complexe antipneumococcique polysaccharide-méningocoque PnocOMPC pour l’otite moyenne aiguë chez les nourrissons et les enfants au cours du suivi per protocoleLes estimations de l’efficacité vaccinale contre les épisodes d’OMA attribués à un sérotype vaccinal spécifique variaient de% pour F à% pour B et% pour les épisodes réaction croisée avec le vaccin Les sérotypes A, N, B, A et A étaient également fréquents dans les groupes Le taux d’épisodes causés par des sérotypes pneumococciques autres que le vaccin ou les sérotypes croisés était% plus élevé% IC, -% à% dans le groupe PncOMPC que dans le groupe témoin. L’efficacité globale contre toute AOM pneumococcique confirmée par culture était de % CI,% -% L’incidence globale de l’OMA était presque la même dans le tableau des groupes Après les doses de PncOMPC, les enfants recevaient le PncOMPC et les enfants recevaient le PncPS comme dose de rappel. Les types de rappel semblaient égaux en termes de protection contre l’OMA; l’efficacité contre l’OMA causée par les sérotypes inclus dans le vaccin était de%% IC,% -% après le rappel de PncOMPC et%% CI,% -% après la table de rappel PncPS

Tableau View largeTélécharger la lameIncidence de divers types d’otites aiguës pneumococciques AOM chez les enfants ayant reçu un vaccin conjugué pneumococcique polysaccharide-méningocoque protéine complexe conjugué PncOMPC, vaccin antipneumococcique polysaccharidique PncPS, ou vaccin contre l’hépatite B Booster HBV pendant une période de suivi de plusieurs mois Tableau de l’incidence des différents types d’otite moyenne aiguë pneumococcique chez les enfants ayant reçu un vaccin conjugué pneumococcique polysaccharide-méningocoque protéine complexe conjugué PncOMPC, vaccin antipneumococcique polysaccharidique PncPS, ou vaccin contre l’hépatite B vaccin contre le VHB pendant une période de suivi de Mois d’âgeImmunogénicité Après la série primaire de PncOMPC, les CMG des anticorps dirigés contre les sérotypes vaccinaux se situaient entre le μg / mL et le tableau Après le rappel, les CMG des anticorps dépendaient fortement du type de vaccin antipneumococcique administré: La différence était particulièrement prononcée pour la différence de type F, pour laquelle les concentrations d’anticorps parmi les receveurs de rappel PncPS étaient exceptionnellement élevées. GMC, μg / mL Dans le groupe témoin, les CMG étaient faibles au mois et à l’âge, allant du type à mois à μg / mL pour le type F aux mois données non affichées

Tableau View largeTéléchargementSerum concentrations d’anticorps antipneumococciques anticapsulaires à et mois d’âge chez les enfants qui ont reçu vaccin antipneumococcique polysaccharide-méningococcique complexe complexe protéique de la membrane externe PncOMPC ou vaccin polysaccharidique pneumococcique PncPS pour l’otite moyenne aiguëTable View largeTéléchargementSerum concentrations d’anticorps antipneumococciques anticapsulaires à et des mois de PncOMPC a provoqué des réactions locales moins souvent que dans le tableau vaccinal contre l’hépatite B, mais moins souvent que le vaccin DTC administré en même temps que le vaccin antipneumococcique polyclinique PnocPPC ou vaccin polysaccharidique pneumococcique. -Vaccin combiné P = à P & lt; ; données non montrées Les pleurs étaient plus fréquents dans le groupe PncOMPC que dans le groupe contrôle après toutes les doses. Le rappel du PncOMPC avait tendance à provoquer des réactions locales plus souvent que le rappel du PncPS.

Tableau View largeTélécharger les réactions indésirables survenues dans les jours suivant l’immunisation à, et et mois chez les enfants vaccinés avec le vaccin conjugué pneumococcique polysaccharide-méningocoque protéine complexe conjugué PncPPC ou vaccin antipneumococcique polysaccharidique PncPS pour otite moyenne aiguëTable View largeTélécharger slideLes réactions indésirables qui se sont produites dans jours après l’immunisation à,, et mois chez les enfants vaccinés avec le vaccin conjugué pneumococcique polysaccharide-méningocoque protéine complexe conjugué PncOMPC ou vaccin antipneumococcique polysaccharidique PncPS pour otite moyenne aiguëSeven cas d’événements indésirables graves ou d’effets indésirables inattendus survenant dans les jours suivant la vaccination étaient initialement jugés éventuellement liés à l’étude des vaccins Parmi ceux-ci, un cas de crise fébrile, un cas de contractions du tronc sans fièvre, et un cas de méningite à pneumocoque causé par un sérogroupe non inclus dans le vaccin sont survenus dans le Groupe PncOMPC Tous ces enfants se sont rétablis sans incident et ne présentaient aucune anomalie neurologique au cours du suivi. En outre, l’enfant a eu une réaction locale de grande taille × cm après la première dose de PncOMPC One enfant est mort pendant la période d’étude. mois, jours après l’administration de la troisième dose de PncOMPC Le décès était dû à un volvulus avec nécrose intestinale résultante et a été évalué comme non apparenté au vaccin étudié. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la survenue de les groupes vaccinaux ou entre les receveurs des différents vaccins de rappel Le nombre de suspicions d’infections nécessitant une hospitalisation était plus faible dans les groupes du groupe PncOMPC que dans le groupe témoin. % CI, – Le seul cas de méningite invasive à pneumocoque du groupe PncOMPC a été causé par le sérogroupe non vaccinal, alors que celui des infections pneumococciques invasives du groupe témoin a été causé par sérotypes vaccinaux méningites dues au sérogroupe F et bactériémies dues au sérogroupe. F, et le troisième a été causé par une méningite à sérogroupe non vaccinale due au sérogroupe

Discussion

k d’effet sur les sérotypes réactifs croisés, la réduction de tous les types d’OMA pneumococciques n’était que de%, comparé à% lorsque PncCRM est utilisé Le taux d’épisodes AOM causés par tous les autres sérotypes était plus élevé chez les receveurs des deux vaccins antipneumococciques que dans le groupe témoin% pour PncOMPC et% pour PncCRM Cette constatation est cohérente avec les données d’études précédentes qui montrent des taux accrus de portage de sérotypes non vaccinaux chez les nourrissons vaccinés avec des vaccins conjugués antipneumococciques Ces résultats suggèrent fortement que, bien que pneumococcique les vaccins conjugués réduisent le transport des sérotypes vaccinaux, ce qui ouvre une niche écologique pour les sérotypes non inclus dans le vaccin Bien qu’aucune augmentation statistiquement significative des sérotypes non vaccinaux n’ait été observée jusqu’à présent dans les maladies invasives, les effets complets du conjugué pneumococcique Les vaccins contre les infections à pneumocoques, tant dans la flore normale que dans la maladie, doivent être suivis de près. Les concentrations d’anticorps contre les sérotypes B, V, C et F après des doses de PncOMPC étaient plus faibles que celles observées dans le groupe parallèle de nourrissons après des doses de PncCRM, et cette différence persistait pour les sérotypes B, C et F après l’administration du conjugué Malgré les concentrations d’anticorps plus faibles évoquées par PncOMPC, la protection contre les AOM provoquée par les sérotypes vaccinaux était égale à celle obtenue avec les concentrations élevées obtenues avec PncCRM. , l’effet protecteur complet de PncOMPC était déjà atteint après la deuxième dose, alors que des doses de PncCRM semblaient être nécessaires pour le même effet Ceci est cohérent avec les résultats d’autres études qui montrent que le vaccin conjugué Hib-OMPC , contrairement à d’autres vaccins conjugués Hib , est protectrice chez les nourrissons même après une dose unique. Les concentrations d’anticorps inférieures pourraient expliquer pourquoi PncOMPC, contrairement à PncCRM Cette interprétation est corroborée par l’étude de Väkeväinen et al , qui a démontré que – il faut plus d’anticorps anti-B pour tuer% des opsonophagocytaires de type A que pour le type B L’immunogénicité différente coïncidant avec les résultats d’efficacité équivalents des vaccins utilisés dans l’essai clinique FinOM montre que des concentrations d’anticorps beaucoup plus faibles que celles induites par PncCRM sont suffisantes pour protéger contre les infections pneumococciques. En outre, les résultats actuels par exemple, contre le sérotype F, comparé à la protection contre le sérotype B, indiquent que la prévention de l’AOM causée par différents sérotypes peut nécessiter des concentrations d’anticorps spécifiques de type dans le sérumGood très différentes, mais des réponses variables d’anticorps au rappel de PncPS ou OMPC [ ,] après l’amorçage avec des vaccins antipneumococciques conjugués avec l’anatoxine diphtérique Dans la présente étude, le rappel PncPS a provoqué des réponses d’anticorps considérablement plus élevées que le rappel du PncOMPC, et cette différence était particulièrement prononcée pour le type F. Cette découverte est particulièrement intéressante, car l’utilisation de PncPS comme stimulateur serait moins coûteux que l’utilisation des vaccins conjugués Cependant, avant qu’un tel programme de vaccination ne soit recommandé, plusieurs aspects d’un rappel PncPS devraient être clarifiés par la recherche expérimentale, y compris son immunogénicité après l’amorçage avec d’autres vaccins conjugués pneumococciques et ses effets sur la mémoire immunologique. avec un vaccin conjugué peut être important pour la persistance de l’immunité, car un stimulant conjugué est considéré comme stimulant la génération et l’expansion de clones de haute affinité de cellules de mémoire B , alors que l’utilisation d’un rappel de polysaccharide peut , même entraîner une déplétion du pool de mémoire AOM pneumococcique semble être plus difficile Par conséquent, il est probable qu’une protection modérée contre l’OMA pneumococcique causée par les sérotypes vaccinaux se traduira par un excellent profil d’efficacité contre les maladies invasives causées par la maladie. les mêmes pathogènes Cela a été démontré par les résultats d’efficacité AOM pour le bras PncCRM dans l’essai FinOM, combiné avec les résultats de la maladie invasive dans l’essai en Californie de ce vaccin En conclusion, les résultats actuels soutiennent des résultats publiés ailleurs En outre, les vaccins antipneumococciques conjugués ayant des profils d’immunogénicité différents peuvent offrir une protection comparable contre l’OMA causée par les sérotypes vaccinaux. Cela ne dénonce pas le rôle déterminant des concentrations d’anticorps dans la protection, mais montre que le rôle peut être différent pour différents sérot ypes

Groupe d’étude finlandais sur l’otite moyenne

Chercheur principal: Juhani EskolaComité de rédaction: Mervi Eerola, Tapani Hovi, Pekka Karma, Terhi Kilpi, Hélène Käyhty, Maija Leinonen, P Helena Mäkelä, Arto Palmu, Esa Ruokokoski et Aino K Takala Coordination d’études: Terhi Kilpi, Kari S Lankinen, Aino K Takala, Petri Mattila, et Arto PalmuCoordination des infirmières: Pirjo-Riitta Saranpää, Anna-Stina Leinonen et Terhi HulkkoMédecins d’étude: Wilhelm Bredenberg, Kaisu Hattela, Tuija-Leena Huupponen, Marja-Leena Hyypiä, Elina Hyödynmaa, Päivi Leinonen, Päivi Limnell Infirmières: Hanna Holli, Marja-Leena Hotti, Helena Jokinen, Marja-Riitta Kauppinen, Eija Lahtinen, Hanna Holli, Marja-Leena Hotti, Hanna Rautio, Hanna Rautio, Auli Räsänen, Päivi Savikurki-Heikkilä, Heljä Savolainen, Anneli Siro, Ritva Syrjänen, Sirpa Vesa et Sari Vikström. , Johanna Laitinen, Ella Lehto, Taïna Nissinen, Sirkka Oikarinen, Sirkka-Liisa Piirto, Minna Ranta, Päivi Sirén, Terttu Suikkanen et Päivi Tervonen.Vaccinateurs: Eija Kujanne, Hannamari Salonen et Marjo Vi Les échantillons de laboratoire cliniques: Arja Katila et Maire SelinBacteriology: Elja Herva, Aili Hökkä, Tarja Kaijalainen, Eeva-Liisa Korhonen, Maija Leinonen, et Hilkka OhukainenImmunology: Maijastiina Karpala, Minna Koivuniemi, Helena Käyhty, Hannele Lehtonen, Piia Pihlajamaa, Satu Rapola, Leena Saarinen, Merja Väkeväinen, et Heidi ÅhmanVirologie: Soile Blomqvist, Tapani Hovi, et Marjaana KleemolaOtorhinolaryngologie: Pekka KarmaGestion des données: Marko Grönholm, Jaason Haapakoski, Eeva Koskenniemi, Satu Nahkuri, Esa Ruokokoski, et Matti SarjakoskiBiostatistique: Mervi Eerola, Jukka Jokinen, Mika Lahdenkari et Jouko VerhoSecrétariat: Ulla Johansson et Paula SolukkoSurveillance des données et de la sécurité: Président d’Olli Ruuskanen, Paul Fine, Jussi Mertsola, Richard Moxon, Patrick Olin et Karin Prellner

Remerciements

Nous sommes redevables à l’Institut national d’allergie et d’infectiologie Elizabeth Horigan, Bethesda, MD et à Heikki Puhakka et Tapani Rahko Département d’otorhinolaryngologie-chirurgie cervico-faciale, Hôpital universitaire de Tampere, Tampere, Finlande, pour leur précieuse contribution à la mise en œuvre des essais; à Jeffrey Silber Merck, West Point, PA, pour des commentaires utiles sur le manuscrit; et au personnel des centres de santé de Tampere, de Nokia et de Kangasala en Finlande et à plusieurs employés de l’hôpital universitaire de Tampere, pour avoir collaboré avec nous et nous avoir aidés avec de nombreux problèmes pratiques