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Résistance émergente, nouveaux agents antimicrobiens … mais pas de tests! Le défi des tests de sensibilité aux antimicrobiens dans le paysage réglementaire américain actuel

Une performance précise et en temps opportun des tests de sensibilité aux antimicrobiens L’AST par le laboratoire clinique est primordiale pour combattre la résistance aux antimicrobiens La capacité des laboratoires aux États-Unis à effectuer efficacement les AST est remise en cause par plusieurs facteurs. et d’autres, sont inévitables. D’autres sont entièrement fabriqués par l’homme. Ils comprennent des limitations inutilement strictes de la FDA américaine sur la façon dont les systèmes AST commerciaux peuvent être utilisés pour les tests diagnostiques, l’absence de données de performance à jour sur ces systèmes, et absence de tests approuvés par la FDA pour les agents antimicrobiens les plus récents ou pour les agents plus anciens avec des points de rupture mis à jour Ce point de vue mettra en évidence les défis AST actuels rencontrés par le laboratoire clinique, et proposer des solutions

La résistance aux antimicrobiens est un dilemme essentiel pour la santé publique et la sécurité Nous avons assisté à une augmentation apparemment inexorable du nombre d’infections dues aux entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, à la multirésistance aux antibiotiques Pseudomonas aeruginosa, au MDR Acinetobacter baumannii et à la multirésistance Enterococcus faecium résistant à la vancomycine Des appels publics à l’action ont mené à plusieurs initiatives nationales, dont un rapport national sur la lutte contre les bactéries antibactériennes résistantes, la nomination d’un comité consultatif présidentiel, l’initiative des CDC pour la résistance aux antibiotiques et la formation. du groupe de leadership sur la résistance aux antimicrobiens de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, ainsi que de l’Agence de recherche et de développement biomédical avancée, de l’Agence de recherche et de qualité en santé, du Réseau national de sécurité des soins de santé du CDC; La FDA dans le contexte de ces efforts nationaux est une lutte naissante et négligée par le laboratoire clinique pour générer des rapports de sensibilité aux antimicrobiens précis et exploitables. Les principaux défis incluent de longs délais entre la mise à jour d’un point de rupture clinique et sa clairance sur les antimicrobiens commerciaux. tests de sensibilité des dispositifs CAST; des retards importants entre l’approbation de nouveaux antimicrobiens et la commercialisation des CAST approuvés par la FDA; réglementation stricte par la FDA sur laquelle les combinaisons médicament / insecte peuvent être testées par des dispositifs CAST; et manque de revue active et périodique de la performance des dispositifs CAST à mesure que la résistance se manifeste Tableau Ce point de vue évaluera ces défis et certaines solutions potentielles à ces problèmes entièrement créés par l’homme.

Difficultés et solutions possibles associées à l’utilisation de systèmes de test de sensibilité aux antimicrobiens par des laboratoires cliniques aux États-Unis Défi de la prise en charge des patients Solutions possibles Les points de rupture de la FDA ne sont pas disponibles sur les appareils CAST La sécurité du patient est compromise FDA et CDC pour développer un ensemble de défis isolatesa pour tester avec des points de rupture mis à jour dès qu’il devient évident que le point de rupture doit être mis à jour; ajouter à la nouvelle solution FDA-CDC Antimicrobial Resistance BankInterim pour laboratoire: Vérifier les points de rupture MIC hors étiquette-CDC fournit un plan de vérification / isolats pour utilisation en laboratoire cliniqueFDA et CDC fournissent des données in vitro pour expliquer l’impact clinique et public de l’utilisation de points de rupture anciens ou mis à jour. Certains médicaments ne peuvent pas être utilisés, par exemple, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam sans ASTEmealing résistance peut passer inaperçu FDA, fabricant pharmaceutique, et les fabricants de diagnostic travaillent ensemble avant la soumission de la NDA pour identifier le plan optimal pour l’ajout de drogue IVDMake points de rupture FDA disponibles pour les fabricants de diagnostic dès que possible afin qu’ils puissent commencer le développement de testsPharmaceutical company travaille avec la FDA et CDC pour développer un ensemble d’isolats de défiea pour tester avec de nouveaux médicaments au cours du développement de nouveaux médicaments; ajouter à la nouvelle banque de résistance aux antimicrobiens FDA-CDC La FDA ne fournit pas de points de rupture pour les organismes qui n’ont pas été inclus ou qui n’ont pas fonctionné de manière fiable pendant les essais cliniques du fabricant. fréquemment utilisé hors étiquette, par exemple, MDR isolats; infection polymicrobienne; Le FDA doit reconsidérer la nécessité de disposer de données cliniques pour déterminer si un test in vitro fonctionne de manière fiable et quels sont les avantages et les inconvénients de la sécurité du patient et de la santé publique. Les FDA et les fabricants de diagnostic travaillent ensemble pour identifier un plan optimal pour la mise à jour des points de ruptureIdentifier un mécanisme de régulation pour fixer des limites de temps pour la mise à jour IVD breakpointFDA et CDC développer un ensemble d’épreuves isolées pour les tests avec des points d’arrêt mis à jour dès qu’il devient évident que le point d’arrêt doit être mis à jour; ajouter à la nouvelle solution FDA-CDC Antimicrobial Resistance BankInterim pour laboratoire: Vérifier les points de rupture MIC hors étiquette-CDC fournit un plan de vérification / isolats pour utilisation en laboratoire cliniqueFDA et CDC fournissent des données in vitro pour expliquer l’impact clinique et public de l’utilisation de points de rupture anciens ou mis à jour. Certains médicaments ne peuvent pas être utilisés, par exemple, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam sans ASTEmealing résistance peut passer inaperçu FDA, fabricant pharmaceutique, et les fabricants de diagnostic travaillent ensemble avant la soumission de la NDA pour identifier le plan optimal pour l’ajout de drogue IVDMake points de rupture FDA disponibles pour les fabricants de diagnostic dès que possible afin qu’ils puissent commencer le développement de testsPharmaceutical company travaille avec la FDA et CDC pour développer un ensemble d’isolats de défiea pour tester avec de nouveaux médicaments au cours du développement de nouveaux médicaments; ajouter à la nouvelle banque de résistance aux antimicrobiens FDA-CDC La FDA ne fournit pas de points de rupture pour les organismes qui n’ont pas été inclus ou qui n’ont pas fonctionné de manière fiable pendant les essais cliniques du fabricant. fréquemment utilisé hors étiquette, par exemple, MDR isolats; infection polymicrobienne; agent similaire indisponible en raison de considérations de formulaire ou de pénurie de médicaments FDA pour reconsidérer le besoin de données cliniques pour déterminer qu’un test in vitro fonctionne de manière fiable et avantages et inconvénients pour la sécurité du patient et pour la santé publique de diverses règles d’établissement des points de cassure Abréviations: AST, sensibilité aux antimicrobiens essai; cAST, test commercial de sensibilité aux antimicrobiens; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; FDA, Food and Drug Administration; DIV, diagnostic in vitro; MDR, multirésistant aux médicaments; MIC, concentration inhibitrice minimale; NDA, application de nouveaux médicaments Les isolats de Challenge représentent des organismes qui peuvent être utilisés par les fabricants de DIV pour mettre à jour les points de rupture pour des médicaments existants ou développer des tests pour de nouveaux médicaments.

CONTEXTE: LE PAYSAGE CONTEMPORAIN D’AST AUX ÉTATS-UNIS-DISPOSITIFS ET BREAKPOINTS

Appareils AST commerciaux

Aux États-Unis, les appareils CAST doivent être approuvés par la FDA en tant que dispositifs de diagnostic in vitro et utilisés par les laboratoires selon les instructions du fabricant. Les dispositifs IVD disponibles aux laboratoires aux États-Unis comprennent les systèmes automatisés bioMérieux Vitek; BD Phoenix; Beckman Coulter MicroScan; et Thermo Scientific Sensititre, le manuel Etest, et les méthodes de diffusion de disque Par rapport aux méthodes manuelles, les systèmes automatisés simplifient le flux de travail, la mesure objective des résultats et un logiciel sophistiqué pour faciliter l’interprétation. la majorité utilise Vitek ou MicroScanThe CASTs sont des dispositifs de classe II, ce qui signifie que la FDA est obtenue grâce à une notification de pré-commercialisation, ou k processus, par lequel le fabricant documente que le cAST effectue une comparaison avec la microdilution de référence du bouillon de référence. concentration minimale inhibitrice CMI, les deux accord catégorique, la même interprétation sensible, intermédiaire ou résistante et l’accord essentiel, c.-à-d. les CMI dans la dilution logarithmique des résultats de la DMO de référence sont obligatoires et obligatoires avec la DMO, pour chaque médicament / combinaison de bug, et très faiblement majeur très sensible et majeur faux-résistant e Cependant, la FDA n’a pas l’autorité légale de contraindre les fabricants d’appareils CAST à réévaluer les performances de leurs systèmes lorsque de nouveaux mécanismes de résistance sont reconnus. Plusieurs combinaisons médicament / bogue testées sur les CAST par Par exemple, les CAST des fluoroquinolones ont été éliminés avant que la résistance aux fluoroquinolones ne soit plus fréquente. Des examens périodiques plus robustes des performances de l’appareil cAST peuvent empêcher les rappels de produits CAST, comme pour le pipéracilline-tazobactam sur le Vitek in et Etest in

Points d’arrêt

Aux États-Unis, les points de rupture sont établis par des organisations: la FDA et le CLSI, qui utilisent des approches différentes, établissent des points de rupture dans le contexte d’une nouvelle demande de drogue individuelle ou sur demande. du fabricant de médicaments pour les agents plus âgés La FDA n’a aucune autorité légale pour obliger les fabricants de médicaments à soumettre une demande de révision des points de rupture; Ceci est particulièrement problématique pour les médicaments génériques plus anciens, car peu de fabricants investiront du temps et de l’argent pour mettre à jour les points limites de ces agents. Les points de contrôle FDA sont listés dans les informations de prescription approuvées. // wwwfdagov / aboutfda / centersoffices / officeofmedicalproductsandtobacco / cder / ucmhtmCLSI, une organisation bénévole multidisciplinaire, établit des normes de consensus suivies par les laboratoires du monde entier CLSI met à jour les points de rupture pour les agents plus anciens selon les critères énoncés dans leur ligne directrice. mécanisme de résistance, disponibilité de nouvelles données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques, simplification des tests de laboratoire ou harmonisation des points de rupture avec ceux de la FDA et / ou de leur homologue européen, le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens. ou, parfois, des points d’arrêt alternatifs b Les critères CLSI sont fournis dans la norme MS , qui est mise à jour chaque année et est disponible gratuitement à l’adresse suivante: http: // wwwclsiorg / m / Les laboratoires peuvent utiliser des points d’arrêt FDA ou CLSI s’ils effectuent des AST par des méthodes non commerciales telles que la BMD ou la diffusion de disque; Cependant, selon la loi américaine, les appareils CAST doivent utiliser les points de rupture FDA

DÉFI: BREAKPOINTS MIS À JOUR

In, CLSI mis à jour aztreonam, céphalosporine, et carbapenem points de rupture pour les entérobactéries Carbapenem et piperacillin-tazobactam points de cassure pour P aeruginosa et carbapenem points de rupture pour A baumannii ont été mis à jour dans les années suivantes [,,,] FDA par la suite mis à jour pour la plupart de ces antimicrobiens des points de rupture mis à jour est la méthode la plus efficace pour détecter la résistance aux céphalosporines et aux carbapénèmes cliniquement pertinente, face à la multitude de mécanismes de résistance aux β-lactamines chez les bactéries gram-négatives Par exemple, les laboratoires utilisant des carbapénèmes Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae résistantes que les laboratoires qui utilisent des points de rupture historiques

Point de rupture minimum de concentration inhibitrice pour les bactéries à Gram négatif qui ont été mises à jour depuis un CLSI antimicrobien MIC μg / mL Breakpointb FDA MIC μg / mL Breakpointc Année CLSI Breakpoint Mise à jour année FDA Breakpoint Updatedd Nombre de systèmes CAST avec FDA actuel Breakpointse Susc Int Res Susc Int Res Enterobacteriaceae Aztreonam ≤ ≥ ≤ ≥ Céphiazoline systémique ≤ ≥ ≤ ≥, / Céfazoline urinaire ≤ … ≥ Aucun point de cassure disponible … Cefepime ≤ -f ≥ ≤ – ≥ Céfotaxime ≤ ≥ ≤ ≥ Ceftazidime ≤ ≥ ≤ ≥ / Ceftriaxone ≤ ≥ ≤ ≥ / Doripénème ≤ ≥ ≤ … … Ertapénème ≤ ≥ ≤ ≥, Imipénème ≤ ≥ ≤ ≥ Méropénème ≤ ≥ ≤ ≥ Pseudomonas aeruginosa Céfépimeh ≤ ≥ ≤ … ≥ Pas de mise à jour Ceftazidimeh ≤ ≥ ≤ … Pas de mise à jour / Doripenemg ≤ ≥ ≤ … … Imipénème ≤ ≥ ≤ ≥ Méropénème ≤ ≥ ≤ ≥ Pipéracilline-tazobactam ≤ / / – / ≥ / ≤ / / – / ≥ / Acinetobacter spp Doripénemg ≤ ≥ ≤ … … Imipénème ≤ ≥ ≤ ≥ Non mise à jour … Méropénem ≤ ≥ Pas de points de rupture disponibles … … Antimicrobien CLSI CMI μg / mL Point de rupture FDA CMI μg / mL Point de rupture année CLSI Point de rupture Année mise à jour FDA Point de mise à jour Nombre de systèmes CAST avec courant FDA Point de rupture Susc Int Int Susc Int Res Enterobacteriaceae Aztreonam ≤ ≥ ≤ ≥ Céfazoline systémique ≤ ≥ ≤ ≥, / Céfazoline urinaire ≤ … ≥ Aucun point de cassure disponible … Céfépime ≤ -f ≥ ≤ – ≥ Céfotaxime ≤ ≥ ≤ ≥ Ceftazidime ≤ ≥ ≤ ≥ / Ceftriaxone ≤ ≥ ≤ ≥ / Doripénemg ≤ ≥ ≤ … … Ertapénème ≤ ≥ ≤ ≥, Imipénème ≤ ≥ ≤ ≥ Méropénème ≤ ≥ ≤ ≥ Pseudomonas aeruginosa Céfépimeh ≤ ≥ ≤ … ≥ Pas de mise à jour Ceftazidimeh ≤ ≥ ≤ … ≥ Aucune mise à jour / Doripenemg ≤ ≥ ≤ … … Imipénème ≤ ≥ ≤ ≥ Méropénem ≤ ≥ ≤ ≥ Pipéracilline-tazobactam ≤ / / – / ≥ / ≤ / / – / ≥ / Acinetobacter spp Doripénemg ≤ ≥ ≤ … … Imipénème ≤ ≥ ≤ ≥ Aucune mise à jour … Méropénem ≤ ≥ Aucun point de rupture disponible … … Abréviations: CAST, test commercial de sensibilité aux antimicrobiens; CLSI, Institut de normalisation clinique et de laboratoire; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; Int, intermédiaire; MIC, concentration inhibitrice minimale; Res, résistant; Susc, susceptiblea Tant le CLSI que la FDA ont abaissé les points de rupture non indiqués ici pour la ciprofloxacine et les espèces de Salmonella FDA pour Salmonella Typhi seulement; Le CLSI a également abaissé les points de rupture de la lévofloxacine et de l’ofloxacine pour les espèces de Salmonella; Comme indiqué dans c Comme indiqué sur les étiquettes des fabricants de produits pharmaceutiques ou plus à partir de février d Comme indiqué sous «Date de la révision la plus récente des critères d’interprétation de la sensibilité de la FDA» sur http://www.fdagov.com/FDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucmhtm consulté en février; la date à laquelle le point d’arrêt spécifique de la FDA a été mis à jour au plus tard à la date indiquée ici; Les systèmes cAST approuvés par la FDA sont les suivants: bioMérieux Vitek, BD Phoenix, Beckman Coulter MicroScan et Thermo Scientific Sensititref Interpretive sont des points de rupture dépendant de la dose sensible introduits dans les tableaux M du CLSI pour la première fois. h Points d’arrêt non mis à jour par le CLSI, mais mis à jour par FDAView Les conseils de LargeFDA suggèrent que les dispositifs CAST mettent à jour les points d’arrêt dans les jours suivant la mise à jour FDA du médicament , mais cela ne se produit presque jamais. points de rupture des entérobactéries à Méropénem -, mais seulement un fabricant de CAST automatisé BD a obtenu une autorisation pour tous les points de rupture de son système Un fabricant n’a obtenu d’autorisation pour aucun des points de rupture de carbapénème mis à jour à ce jour. États membres, mais rien n’indique que les CAST mettront à jour les points de rupture À l’heure actuelle, la FDA n’a pas l’autorité légale d’exiger que les fabricants de CAST mettent à jour les points de rupture, même si ces entreprises ne se conforment plus aux règlements actuels de la FDA. Si le dispositif n’a pas besoin d’être reconçu pour s’adapter au point de rupture mis à jour et que les données existantes démontrent une performance acceptable, la FDA peut exercer son pouvoir discrétionnaire, ce qui permet au fabricant de contourner le processus k. Les fabricants ont indiqué que des ressources considérables sont nécessaires pour reformuler les dispositifs CAST afin d’accommoder les points de rupture révisés, entravant les progrès et l’innovation dans d’autres domaines

Solution provisoire: Vérification clinique en laboratoire des points d’arrêt mis à jour

Le dépassement manuel des interprétations générées par les systèmes cAST a été considéré comme une méthode temporaire par certains laboratoires pour permettre l’utilisation des points de rupture mis à jour. Cependant, la modification des instructions du fabricant, y compris l’interprétation des MIC par un point d’arrêt autre que celui indiqué dans la notice du produit. Les laboratoires qui effectuent de telles modifications sont considérés comme des fabricants de dispositifs de diagnostic par la FDA et la législation des États-Unis doit effectuer des études internes pour garantir l’efficacité analytique de la modification avant de rapporter les résultats des patients. Ces études sont critiques car les dispositifs CAST ont été fabriqués pour optimiser la précision et la reproductibilité des interprétations MIC avec les anciens points de rupture et peuvent ne pas fonctionner aussi bien avec points de rupture révisés Les boratoires ont les ressources nécessaires pour exécuter ces études et continuent ainsi à utiliser les anciens points de rupture. Il existe peu de données indépendantes évaluées par les pairs sur les performances des dispositifs CAST sur lesquelles les laboratoires peuvent s’appuyer pour décider de mettre à jour les points de rupture. la littérature a évalué la performance des dispositifs automatisés de CAST avec des points de rupture d’Enterobacteriaceae carbapenem mis à jour; ces performances documentées allant de suboptimal à acceptable

Solution à long terme: Changements apportés à l’établissement des points de rupture et à la structure réglementaire de l’autorisation du dispositif CAST

Les dispositifs CAST approuvés par la FDA ont besoin d’un mécanisme pour appliquer les délais de mise à jour des points critiques. Ces derniers peuvent être plus longs que les jours suggérés si le développement de nouveaux produits est nécessaire, mais ne doit pas dépasser l’année. doit notifier chaque fabricant de diagnostic par écrit lorsqu’un point de rupture est mis à jour, et fournir au fabricant une date limite pour le moment où ils doivent soumettre des données pour soutenir la mise à jour du point de rupture de leur CAST. , composé d’isolats bactériens bien caractérisés avec des profils de résistance aux antimicrobiens connus, pour le développement et l’évaluation des points de rupture mis à jour http: // wwwcdcgov / drugresistance / resistance-bank / Cette banque d’organismes pourrait être élargie pour inclure des isolats appropriés pour l’évaluation de nouveaux agents antimicrobiens ou agents avec des points de rupture mis à jour En outre, les fabricants devraient aviser les clients, par écrit, que leurs CAST ne sont pas à jour avec les points de rupture actuels de la FDA, et peuvent générer des résultats erronés

DÉFI: NOUVEAUX ANTIMICROBIENS

Il existe actuellement peu à peu de dispositifs approuvés par la FDA pour les agents antibactériens approuvés depuis l’entrée en vigueur de la Loi sur la sécurité et l’innovation de la FDA. Le modèle récent d’élimination des CAST pour les nouveaux agents antimicrobiens -année écoulée entre l’approbation du médicament à usage clinique et la disponibilité d’un dispositif CAST À ce jour, le fabricant du CAST a soumis les données à la FDA pour examen, plutôt que de les reporter au niveau de l’organisme pour examen et Le Ceftaroline est le plus récent «nouveau» antimicrobien autorisé sur les appareils automatisés de type CAST. Ceftaroline a été approuvé pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et de la pneumonie extra-hospitalière. disques de ceftaroline étaient disponibles mois après l’approbation de ceftaroline, les fabricants de Vitek, Phoenix, et MicroScan à ok – années pour obtenir l’autorisation de ce médicament sur leurs systèmes

Tableau des agents antimicrobiens nouvellement homologués et de la disponibilité sur les systèmes commerciaux de détection de la sensibilité aux antimicrobiens Antimicrobien approuvé par la FDA Disque RUO Disponible RUO Etest Disponible Test approuvé par la FDA disponible Agent de substitution disponible pour prédire la sensibilité Ceftazidime-avibactam Oui Oui Sensititreb en cours Non Ceftolozane-tazobactam Oui Oui Sensititre Non Dalbavancine Non Non Sensititre en cours Vancomycine Oritavancine Non Non Sensititre vancomycine Televancine Oui Oui Sensititre vancomycine Tedizolide Non Non Sensititre Linezolide Ceftaroline Staphylococcus aureus BD Phoenix MicroScan Sensititre Vitek Non Antimicrobienne An médicament approuvé par FDA RUO Disque disponible RUO Etest Disponible Test approuvé par la FDA Disponible Agent de substitution disponible pour prédire la sensibilité Ceftazidime-avibactam Oui Oui Sensititreb en cours Non Ceftolozane-tazobactam Oui Oui Sensititre Non Dalbavancine Non Non Sensititre en cours Vancomycine Oritavancine Non Non Sensititre vancomycine Televancine Oui Oui Sensititre vancomycine Tedizolid Non Non Sensititre Linezolide Ceftaroline Staphylococcus aureus BD Phoenix MicroScan Sensititre Vitek Non Abréviations: FDA, US Food and Drug Administration; En raison de la très forte sensibilité de base des bactéries gram-positives, y compris le SARM, le manque de dispositifs CAST approuvés par la FDA pour la ceftaroline n’était pas critique. nouveaux antibiotiques, y compris le ceftolozane-tazobactam et la ceftazidime-avibactam, la prédisposition est beaucoup moins prévisible L’incapacité des laboratoires à produire des résultats de sensibilité handicape sérieusement l’utilisation de ces antimicrobiens pour soigner les patients En effet, les étiquettes de la FDA indiquent qu’ils ne devraient être utilisés que pour les patients. Prouvé ou fortement suspecté d’avoir des organismes sensibles, bien que les tests pour déterminer la sensibilité ne soient pas possibles à ce jour. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont mis à la disposition des chercheurs des disques étiquetés RUO et Etests pour les nouveaux antimicrobiens approuvés par la FDA. ceux-ci doivent signer un ag La désignation RUO signifie qu’ils n’ont pas été approuvés par la FDA, et leur performance est donc inconnue. Les RUO ne peuvent pas être facturés par le laboratoire et ne peuvent pas être signalés aux médecins pour guider les décisions de traitement. De nombreux hôpitaux interdisent l’utilisation. des tests RUO pour des raisons de responsabilité Bien que leur utilisation puisse aider les hôpitaux à mieux évaluer la sensibilité globale des organismes dans leurs régions, ils ne constituent pas une solution pour les tests de diagnostic de routine.

Solution provisoire: utilisation d’agents de substitution pour prédire la susceptibilité

Dans certains cas, comme indiqué dans le tableau, les antimicrobiens testés par les dispositifs CAST approuvés par la FDA peuvent être utilisés comme substituts pour prédire la sensibilité des antimicrobiens sans CAST défriché par la FDA Par exemple, un résultat sensible à la vancomycine prédit la sensibilité d’un isolat à l’oritavancine, dalbavancine, et la télavancine , même si la résistance à ces agents est extrêmement rare et que d’autres données sont nécessaires pour déterminer la valeur prédictive réelle de ces agents de substitution. De plus, si un isolat est résistant à la vancomycine commun aux entérocoques, Elle peut être soit sensible, soit résistante à ces antimicrobiens Pour les cas à enjeux élevés, la confirmation de la sensibilité de ces agents peut être spécifiquement requise.Aucun agent de substitution ne peut prédire l’activité ceftolozane-tazobactam ou ceftazidime-avibactam Ceftolozane-tazobactam a une activité contre% d’isolats de P aeruginosa, mais seulement contre% d’isolats de MDR , rendant l’AST nécessaire avant l’utilisation de cet agent. Si la résistance à la ceftazidime-avibactam peut être prédite si un isolat contient une métallo-β-lactamase que peu de laboratoires peuvent tester de manière fiable, les isolats qui hébergent la carbapénémase Klebsiella pneumoniae carbapénémase KPC sont généralement sensibles, bien qu’au moins l’isolat producteur de KPC ait été la résistance à la ceftazidime-avibactam a été documentée, ce qui rend obligatoire la réalisation d’un test MIC ou disque spécifique de la sensibilité d’un isolat à ce médicament.

Solution provisoire: Laboratoires de référence appuyés par la compagnie pharmaceutique

Certaines entreprises pharmaceutiques offrent des services d’un laboratoire de référence pour tester les isolats contre leur agent. Ces tests de laboratoire de référence sont associés à des retards de déclaration, ne peuvent être effectués qu’en cas de suspicion de résistance et ne sont souvent autorisés que pour des isolats indications pour le médicament, p. ex., urine ou sources intra-abdominales pour le ceftolozane-tazobactam Ces programmes ont été réduits en raison de préoccupations concernant la conformité à la loi Sunshine, c.-à-d. que les tests de sensibilité sans frais peuvent être considérés comme un drogue

Solution à long terme: Coordination entre les sociétés pharmaceutiques, les fabricants de produits diagnostiques et la FDA

Actuellement, il existe un décalage important entre les sociétés pharmaceutiques, les sociétés de diagnostic et les divisions de la FDA qui réglementent chaque Centre d’évaluation et de recherche des médicaments [CDER] et Centre pour les dispositifs et la santé radiologique [CDRH], respectivement. Par exemple, les données NDA soumises au CDER incluent des corrélations disque-à-MIC pour permettre l’inclusion des points de rupture de disque et des plages de contrôle de qualité dans l’étiquette du médicament. Ces données ne sont pas cohérentes. Cependant, ces données doivent être soumises indépendamment par le fabricant du disque au CDRH, afin d’obtenir l’autorisation du disque. La soumission des données du disque au CDRH et au CDER permettrait de rationaliser le processus, mais les entreprises ont été réticents à le faire, dans le cas où les points de rupture proposés par le sponsor du médicament ne sont pas ceux que le CDER Le FDA est conscient de ce problème, et le CDER et le CDRH élaborent un projet de directives sur le développement coordonné des antimicrobiens et des cASTs. Tous les agents ne peuvent pas être testés de manière fiable par la diffusion du disque. Par exemple, l’oritavancine et la dalbavancine, et les méthodes MIC sont généralement meilleures pour détecter les résistances émergentes. En fin de compte, un processus accéléré est nécessaire pour ajouter de nouveaux agents aux dispositifs automatisés de CAST, car la plupart des laboratoires américains utilisent ces instruments. , et la FDA et la reconnaissance par les fabricants de CAST de la nature urgente de cette poursuite

DÉFI: SIGNALEMENT DES RESTRICTIONS

Les dispositifs commerciaux AST sont autorisés uniquement pour tester et rapporter les antimicrobiens en utilisant les points de rupture FDA et seulement pour les organismes listés sur l’étiquette du médicament pour lesquels l’antimicrobien est « actif in vitro et dans les infections cliniques » Cependant, chaque jour, des antimicrobiens sont prescrits pour traiter les infections par des organismes qui ne sont pas spécifiquement énumérés dans la section des indications cliniques d’une étiquette de médicament. Il y a beaucoup d’exemples à cela; Par exemple, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, P aeruginosa et Proteus mirabilis sont les seuls organismes gram-négatifs listés sur l’étiquette du méropénème. Ainsi, le méropénème n’a pas pu être rapporté pour A baumannii ou d’autres Enterobacteriaceae. triméthoprime-sulfaméthoxazole n’a pas pu être rapporté pour Stenotrophomonas maltophilia, ni daptomycine pour E faecium Les fabricants d’AAS ont historiquement obtenu l’autorisation de la FDA pour leur dispositif pour tester et rapporter ces combinaisons médicament / bogue, en utilisant des points de rupture CLSI. Cette étiquette est peu appréciée à la date actuelle, en raison du fait que la grande majorité des CAST effectuées par les laboratoires utilisent des dispositifs commerciaux éliminés avant le nombre de combinaisons médicament / bogue. qui peut être testé sur les appareils CAST va inévitablement diminuer, car les appareils sont modifiés pour acco Modifiez de nouveaux points de rupture et améliorez les performances Ce règlement pourrait limiter la conception des dispositifs existants, car cela supprimerait les options de tests actuellement disponibles au laboratoire. De même, cela pourrait limiter l’utilisation de nouveaux dispositifs AST, car les laboratoires pourront effectuer des tests sur une plus grande échelle. la largeur des organismes utilisant des dispositifs nettoyés avant

Solution potentielle

À notre connaissance, aucun effet indésirable n’a été associé au test de ces combinaisons médicament / bogue «hors étiquette». Nous croyons que la connaissance des CMI in vitro et de l’interprétation CLSI offre une marge de sécurité pour les médecins qui choisissent d’utiliser ces agents. Le dispositif AST devrait inclure une évaluation du fonctionnement du test par rapport à la DMO, et non si le médicament devrait ou non être utilisé en pratique clinique contre un organisme donné. En fin de compte, révision du Code des règlements fédéraux régissant la pratique de la FDA Heureusement, le langage de la loi sur les remèdes du siècle dernier a été proposé au Congrès pour apporter ces changements. Une seule organisation qui établira des points de rupture améliorera de manière significative les défis associés à cette organisation. avec AST, car les points de rupture de la FDA et du CLSI ne s’alignent pas sur de nombreux antimicrobiens

CONCLUSIONS

La résistance aux antimicrobiens est découverte presque exclusivement par des tests de première ligne effectués par le laboratoire clinique, par des méthodes identiques à celles utilisées dans les laboratoires cliniques il y a plus de plusieurs années. Il ne fait aucun doute que de nouveaux outils sont nécessaires. qui gouvernent les dispositifs CAST aux États-Unis peuvent entraver l’utilité de ces nouveaux tests, tout comme ils limitent la capacité d’un laboratoire à détecter de manière fiable la résistance aux antimicrobiens aujourd’hui. Il est essentiel d’attirer l’attention sur ces défis au niveau national. capacité à effectuer AST et générer des données cliniquement pertinentes sur la résistance aux antimicrobiens

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Ribhi Shawar de la Food and Drug Administration de la FDA pour les dispositifs et la santé radiologique, Sumathi Nambiar du Centre d’évaluation et de recherche des médicaments de la FDA, Barbara Zimmer de Beckman Coulter, Dee Shortridge et Sheila Farnham de bioMérieux, Bill Brasso et Dyan Luper Deux auteurs: Aucun conflit rapporté Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour les conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué