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Examen des thérapies contre l’hépatite B

Actuellement, il existe des traitements approuvés pour l’infection chronique par le virus de l’hépatite B, une augmentation par rapport aux agents il y a des années. Cette revue portera sur la pharmacologie, la puissance et les effets indésirables associés aux immunomodulateurs et aux analogues nucléosidiques. le cycle de vie du VHB Nous offrirons également des lignes directrices sur l’utilisation des anti-VHB disponibles et examinerons les défis émergents en matière de prise en charge de l’hépatite B, y compris la résistance au VHB, sa prise en charge et le rôle potentiel de la polythérapie

Virus de l’hépatite B L’infection par le VHB affecte environ un million de personnes dans le monde et est l’une des principales causes d’hépatopathie terminale, de carcinome hépatocellulaire et de mortalité. Les nouveaux agents thérapeutiques ont augmenté les options de traitement du VHB. l’optimisation de la thérapie initiale est essentielle Cette revue se concentrera sur la pharmacologie et les effets indésirables associés aux médicaments anti-VHB et proposera des lignes directrices pour leur utilisation.

Cycle de vie du VHB

La connaissance du cycle de vie du VHB est importante pour comprendre les approches thérapeutiques de l’infection par le VHB Le VHB est un virus à ADN enveloppé, partiellement bicaténaire, dont les cadres de lecture se chevauchent: le gène précore / noyau; le gène de la polymérase; les gènes L, M et S, qui codent pour les protéines d’enveloppe; et le gène X Figure HBV pénètre dans l’hépatocyte par un récepteur non identifié et n’est pas enrobé dans le cytoplasme; L’ADN détendu, circulaire et partiellement bicaténaire est ensuite converti en ADNccNA d’ADN circulaire fermé de manière covalente, une forme épisomale stable qui devient le gabarit de la transcription de l’ARN messager viral. Dans le cytoplasme, l’ARNg prégénomique pgRNA est traduit dans la protéine de base et la polymérase virale, et l’ARN subgénomique est traduit dans les protéines de l’enveloppe et la protéine X pgRNA est transcrit en ADN inverse par la polymérase du VHB, le site d’action de la thérapie anti-VHB orale. soit être réimporté dans le noyau pour former de l’ADNcc supplémentaire ou être enveloppé pour la sécrétion Parce que les agents thérapeutiques anti-VHB disponibles ne fonctionnent pas directement contre l’ADNcc, l’éradication du VHB est difficile

Figure Vue grandDownload slide Cycle de vie du virus de l’hépatite B VHB Reproduit de Rehermann et Nascimbeni , avec la permission du Nature Publishing Group cccDNA, ADN circulaire fermé par covalence; ER, réticulum endoplasmique; HBeAg, antigène de l’hépatite B; HBsAg, antigène de surface de l’hépatite B; HBx, protéine HBV X; ARNm, ARN messager; POL, polyméraseFigure View largeTélécharger la diapositive Cycle de vie du virus de l’hépatite B VHB Reproduit de Rehermann et Nascimbeni , avec la permission du Nature Publishing Group cccDNA, ADN circulaire covalent fermé; ER, réticulum endoplasmique; HBeAg, antigène de l’hépatite B; HBsAg, antigène de surface de l’hépatite B; HBx, protéine HBV X; ARNm, ARN messager; POL, polymérase

Thérapies actuellement approuvées

Interféron Alfa standard et interféron pégylé Alfa

L’interféron alfa renforce la réponse immunitaire innée en se liant au récepteur interféron de type, entraînant l’activation de la voie Jak-Stat et la régulation positive de plusieurs gènes stimulés par l’interféron, limitant la dissémination virale par l’ajout de polyéthylène glycol, interféron pégylé alfa a une demi-vie plus longue que l’interféron alfa Bien qu’il existe des formulations d’interféron pégylé alfa-a et b-seulement, le premier est approuvé aux États-Unis pour le traitement de l’hépatite B chronique.La dose d’interféron alfa-a pgg est administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine La concentration maximale se produit – h après l’administration, avec des niveaux soutenus jusqu’à h. Il est éliminé à la fois par le rein et le foie, mais doit être utilisé avec prudence chez les patients avec clairance de la créatinine CrCl & lt; mL / min, avec adaptation de la posologie requise pour les patients sous hémodialyse Tableau Il doit également être utilisé avec précaution chez les patients recevant de la théophylline, dont le niveau augmente Les effets indésirables survenant chez>% des patients incluent la pyrexie, la myalgie et les maux de tête pouvant être améliorés par prétraitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens Autres événements indésirables: fatigue, arthralgie, alopécie, diarrhée, anorexie, insomnie, hypo- ou hyperthyroïdie, irritabilité et dépression L’interféron alfa pégylé est contre-indiqué chez les patients présentant une dépression sévère ou non traitée et une cirrhose décompensée [ ]

Tableau View largeTéléchargement de diapositiveRose Adjustments for Insuffisance rénaleTable View largeTéléchargement de diapositives pour l’insuffisance rénaleIn antigène hépatite B antigène HBeAg-positifs, interféron alfa pégylé est supérieur à l’interféron alfa standard Les semaines recommandées de l’interféron alfa pégylé entraîne une perte d’ADN du VHB en% et % de patients atteints d’hépatite B chronique HBeAgpositive et HBeAg négatif, respectivement Tableau

Table View largeTélécharger slideComparaisons de l’agent antiviral EfficacyTable View largeTélécharger slideComparaisons de l’efficacité de l’agent antiviral

Analogues Nucleostide

que la telbivudine produit des réductions améliorées du niveau d’ADN du VHB comparé à la lamivudine, il n’y a pas de différence dans la normalisation du taux d’ALT, la perte d’HBeAg ou la séroconversion anti-HBe. L’adéfovir étant l’agent anti-VHB le moins puissant et le TDF étant l’un des plus puissants. Cette différence de puissance est due aux niveaux de médicaments réalisables de ces agents aux doses recommandées Ils sont des analogues de l’adénosine monophosphate qui subissent une phosphorylation intracellulaire Le principal effet indésirable de cette classe est la néphrotoxicité. L’adéfovir a d’abord été associé à un dysfonctionnement tubulaire rénal proximal et au syndrome de Fanconi dans l’infection par le VIH à des doses de et mg par jour Bien que des élévations significatives dans la créatinine le Une insuffisance rénale a été rapportée lors d’un suivi à long terme Par conséquent, la prudence est recommandée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sous-jacent et chez les patients prenant des agents néphrotoxiques concomitants [ Les effets indésirables de classe ont été associés à une diminution de la densité minérale osseuse associée au TDF dans l’infection par le VIH Ces agents n’affectent pas le système du cytochrome P.La dose d’adéfovir est de mg par jour, ce qui entraîne: concentrations plasmatiques maximales de ± μg / mL entre et h Il n’est pas affecté par les aliments et est excrété par voie rénale, nécessitant un ajustement de la dose pour les patients avec CrCl & lt; mL / min Les essais cliniques avec l’adéfovir et le placebo ont montré des bénéfices modestes chez les sujets HBeAg-positifs et HBeAg-négatifs La dose de TDF est mg par jour, avec ajustement recommandé pour les patients avec CrCl & lt; mL / min Le TDF est excrété par voie rénale, avec des concentrations sériques maximales ~ plus élevées que l’adéfovir ± μg / mL h après administration La demi-vie d’élimination sérique est h, alors que la demi-vie intracellulaire est h TDF Chez les sujets co-infectés par le VIH / VHB, il existe des interactions médicamenteuses significatives entre le TDF et l’atazanavir et la didanosine Lorsqu’elle est administrée avec du TDF, la concentration minimale d’atazanavir est réduite de%; par conséquent, le ritonavir doit être administré avec l’atazanavir pour augmenter les taux d’atazanavir. Lorsque le TDF et la didanosine sont administrés en concomitance, l’aire sous la courbe de la didanosine augmente de% à%; par conséquent, les patients ne devraient pas recevoir didanosine et TDFDans un essai randomisé sur l’hépatite B chronique HBeAg négatif et HBeAg positif, un pourcentage plus élevé de sujets recevant TDF avait un niveau d’ADN du VHB & lt; La réponse biochimique était plus élevée avec le TDF, mais les taux de séroconversion anti-HBe et la réponse histologique étaient similaires entre l’adéfovir et le TDF Autres Actuellement, le seul agent l’autre est l’entécavir, un analogue de la guanosine qui est l’un des agents anti-VHB les plus puissants. Son mécanisme d’action est unique car il inhibe les fonctions de l’ADN polymérase du VHB: amorçage de l’ADN polymérase du VHB, transcription inverse du brin négatif. l’ARN messager pré-génomique et la synthèse de l’ADN du VHB à brin positif La dose recommandée est de mg pour les patients naïfs de nucléosides et de mg pour les patients ayant déjà pris la lamivudine, avec ajustement de la dose pour les patients avec CrCl & lt; mL / min Table L’entécavir est principalement éliminé par les reins, avec des concentrations plasmatiques maximales de μg / mL pour la dose -mg entre et h après l’ingestion Malgré de faibles concentrations plasmatiques, l’entecavir est efficace en raison d’une longue demi-vie intracellulaire résulte en une accumulation significative d’entécavir triphosphate intracellulaire Il doit être pris à jeunEn général, les effets indésirables sont légers et comprennent des maux de tête, diarrhée, arthralgie et insomnie Cependant, un rapport récent a documenté l’acidose lactique chez les patients atteints de cirrhose qui ont été traités Au cours des essais randomisés, les sujets HBeAg-positifs et HBeAg-négatifs recevant l’entecavir ont présenté des réponses histologiques améliorées, des pourcentages plus élevés de suppression de l’ADN du VHB et des pourcentages plus élevés de normalisation ou d’amélioration de l’entécavir. Les taux d’ALT, par rapport aux sujets recevant la lamivudine Chez les sujets HBeAg-positifs, il n’y avait pas de différence Taux de séroconversion anti-HBe L’entécavir est actif contre le VIH et, lorsqu’il est administré en monothérapie, il peut entraîner la mutation de résistance à la lamivudine, rtMV, limitant ainsi les options thérapeutiques du VIH Comme les patients recevant du ténofovir, lamivudine ou emtricitabine L’entécavir doit être testé pour l’infection par le VIH Entecavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par le VIH / VHB avec une virémie VIH non contrôlée

Puissance et résistance

La puissance et la barrière génétique à la résistance sont les considérations les plus importantes pour décider quel agent ou agent utiliser. Le médicament idéal est puissant et présente une barrière élevée à la résistance Bien que la puissance soit difficile à quantifier, certains chercheurs ont utilisé une échelle semi-quantitative. sur la rapidité de suppression de la charge virale Figure

Figure vue grandDownload slidePotence et émergence de la résistance Reproduit de Soriano et al , avec la permission de Wolters Kluwer Health ADV, adefovir; ETV, entécavir; FTC, emtricitabine; IFN, interféron; LAM, lamivudine; LdT, telbivudine; TDF, ténofovirFigure View largeTélécharger la diapositivePotence et émergence de la résistance Reproduit de Soriano et al , avec la permission de Wolters Kluwer Health ADV, adefovir; ETV, entécavir; FTC, emtricitabine; IFN, interféron; LAM, lamivudine; LdT, telbivudine; TDF, ténofovir La barrière génétique à la résistance détermine la rapidité avec laquelle la résistance se développe et est déterminée qualitativement par le nombre de mutations nécessaires à la résistance et la facilité d’apparition de ces mutations. La lamivudine présente la plus faible résistance à la mutation. haute barrière à la résistance, car au moins des mutations sont nécessaires La figure illustre la puissance relative par rapport à la barrière relative à la résistance de chacun des analogues nucléosidiques et montre que le TDF et l’entécavir ont les caractéristiques les plus favorables. la base des groupes nucléosidiques décrits ci-dessus Les L-nucléosides partagent la mutation de résistance primaire, rtMV / I Ainsi, si le VHB résistant à l’un de ces médicaments émerge, alors le virus résiste à tous les autres dans le groupe car rtMV / I apparaît facilement , les taux de résistance sont les plus élevés avec ces médicaments Après des années de lamivudine en monothérapie, rtMV / I se développe en% [ ] et% de patients présentant une monoinfection du VHB et une co-infection VIH / VHB, respectivement Pour l’emtricitabine, le taux de résistance chez les patients présentant une monoinfection du VHB est de% en semaines ; Une fois que rtMV / I émerge, des mutations compensatoires peuvent se développer, y compris rtVL et / ou rtLM, ce qui peut améliorer la capacité de réplication. En raison du chevauchement des cadres de lecture, les mutations de la polymérase du VHB également conduire à des modifications de l’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg, ce qui peut potentiellement entraîner des conséquences graves Par exemple, le mutant triple polymérase rtMVrtVLrtLM conduit à des changements d’enveloppe qui se comportent comme un mutant d’échappement in vitro Pour les phosphonates acycliques, l’adéfovir primaire La mutation de résistance est rtNT, bien que rtAV / T ait également été décrite Dans une étude, une mutation est survenue chez% des patients AgHBe positifs après une médiane d’années Bien que les virus avec RTNT ne soient pas résistants au TDF, ils réagissent plus lentement TDF que les virus de type sauvage Les mutations primaires de résistance au TDF n’ont pas été bien définies Une étude a rapporté que rtAT ​​était une mutation de résistance au TDF ; cependant, ce profil n’a pas été confirmé dans une autre étude et n’était pas associé à une non réponse au TDF dans une troisième étude Ainsi, des études à long terme des patients recevant du TDF sont nécessaires pour définir le VHB résistant à l’entécavir. / I et mutation rtLM plus rtTS / A / I / L, rtSG / C, ou rtML Parmi les patients naïfs de nucléoside le taux de résistance à l’entécavir est de ⩽% après des années , alors que chez les patients avec rtMV / I préexistant le taux de résistance à l’entécavir est% après des années

Traitement de l’hépatite B chronique

L’objectif thérapeutique du traitement de l’hépatite B chronique est de diminuer le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. La répression de la réplication du VHB et la séroconversion anti-HBe sont des marqueurs de substitution de cet objectif. de la maladie du foie Table

Vue de la table largeTéléchargement de diapositives Comparaison des indications du virus de l’hépatite B Thérapie du VHBTable Agrandir la photoTéléchargement des comparaisons des indications du traitement contre le virus de l’hépatite B VHB

Recommandations pour la thérapie

Chez les patients naïfs de traitement, le TDF et l’entécavir sont les choix préférés car ils sont puissants et présentent des barrières génétiques élevées à la résistance. Chez les patients présentant ou risquant une insuffisance rénale, l’entécavir est préféré. L’interféron alfa pégylé peut être envisagé chez les patients Bien que la telbivudine soit un agent puissant, son taux de résistance exclut son utilisation comme traitement de première intention. Elle pourrait être considérée comme un agent de deuxième ligne avec une surveillance attentive des niveaux d’ADN du VHB afin de minimiser la cirrhose. le risque de développement d’une résistance La lamivudine et l’emtricitabine ne doivent pas être utilisées en monothérapie, compte tenu de leur taux de résistance élevé. En raison de sa faible puissance, l’adéfovir n’est pas recommandé en monothérapie

Populations spéciales

Co-infection VIH / VH Plusieurs recommandations recommandent l’utilisation d’un traitement associant TDF-emtricitabine et TDF-lamivudine, car ces médicaments sont également utilisés comme agents anti-VIH de première intention L’entécavir ne doit pas être utilisé sauf si la virémie VIH est supprimée voir p. l’interféron alfa n’a pas été testé dans la co-infection VIH / VHB, mais les études sur l’interféron alfa standard avant traitement antirétroviral hautement actif ont montré une faible efficacité ; L’interféron alfa pégylé est une co-infection de HBV / VHC Le traitement recommandé pour la co-infection VHB / VHC est l’interféron pégylé et la ribavirine, selon les directives du VHC Les patients chez qui l’ADN du VHB est encore détectable ou rebondit après l’arrêt de l’interféron pégylé avec des analogues nucléosidiques du VHB Chimiothérapie et immunosuppresseurs Tous les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou chimiothérapeutique, y compris les agents anti-TNFα, doivent subir un test de dépistage de l’HBsAg et de l’anti-HBc. Les personnes dont le taux d’ADN du VHB est de ⩽ UI / ml doivent recevoir un traitement pendant la chimiothérapie et pendant des mois après l’achèvement de la chimiothérapie. Ceux qui ont un taux d’ADN du VHB & gt; UI / mL doit être traité jusqu’à ce que les critères de traitement standard soient respectés. Si les critères de traitement ne sont pas respectés et que l’ADN du VHB est indétectable, prévenir la réactivation par la lamivudine ou la telbivudine pour le traitement immunosuppresseur de courte durée. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients positifs pour l’anti-HBc seul ou pour les deux anti-HBc et anti-HBs pour les élévations du taux d’ADN du VHB et traitées si la virémie du VHB survient [,,]

Thérapie combinée

Chez les patients présentant une monoinfection du VHB, l’adéfovir associé à la lamivudine ou à l’emtricitabine a été associé à une suppression plus importante du VHB , mais cela n’a pas été démontré pour les autres associations. Chez les patients co-infectés par le VIH / VHB, l’association TDF-lamivudine était supérieure à la lamivudine en monothérapie, mais elle n’était pas supérieure à la TDF en monothérapie De même, une association réduit l’incidence de la résistance aux médicaments de résistance , on ne sait pas si cela se produira avec les associations TDF ou entecavir, car les taux de résistance sont déjà faibles avec ces agents. Actuellement, la polythérapie est recommandée chez les patients avec co-infection VIH [,,,,], patients résistants aux médicaments [,,], et les patients atteints de cirrhose décompensée

Suppression avec la lamivudine en monothérapie

Malgré des taux de résistance élevés, certains patients subissent une suppression virologique continue pendant la monothérapie maladie de crohn. Certains recommandent de passer à un agent plus puissant , comme le ténofovir, qui est préféré à l’entécavir dans cette situation, car l’entécavir mutations de résistance à la lamivudine. D’autres recommandent de fonder la décision sur la durée du traitement par lamivudine, de sorte que la lamivudine soit poursuivie pendant ou après plusieurs années de traitement par la lamivudine après une suppression dans les mois, avec une évaluation attentive de la réactivation de l’ADN. dans tous les autres, la thérapie est changée en ténofovir

Prise en charge de la résistance aux médicaments contre le VHB

Résistance à la lamivudine Les options pour la résistance à la lamivudine incluent le passage au TDF, l’ajout de TDF ou le passage à la TDFemtricitabine. Certains préconisent ces deux derniers sur la base de l’extension des études sur l’adéfovir qui montrent un taux de résistance à l’adéfovir de [%] régime lamivudine, comparé à un% du taux de résistance à l’adéfovir lorsque la lamivudine est remplacée par l’adéfovir L’entécavir n’est pas recommandé, car les taux de résistance à l’entécavir sont élevés avec une résistance préexistante à la lamivudine ; Cependant, si TDF ne peut pas être utilisé, il s’agit d’une option de deuxième ligne avec une surveillance attentive de l’ADN du VHB. Résistance à l’affovir Une modification de l’association TDF-lamivudine ou TDF-emtricitabine doit être envisagée pour la résistance à l’adéfovir. La résistance à l’entécavir L’adéfovir et le TDF conservent leur activité contre les virus résistants à l’entécavir, le TDF étant préféré en raison de sa plus grande puissance. Jusqu’à présent, il n’existe pas de données d’essais cliniques permettant de confirmer l’efficacité du TDF dans ce contexte. guide de gestion

Durée de la thérapie et suivi

Chez les patients HBeAg-positifs, beaucoup envisagent l’arrêt du traitement – mois après séroconversion anti-HBe [,,] Chez les patients cirrhotiques pour qui l’hépatite rebond peut être sévère, de nombreux experts poursuivent indéfiniment la thérapie chez les patients HBeAg-négatifs, durée du traitement les agents actuellement disponibles doivent être permanents, compte tenu de l’incidence élevée de rebond virémique et de transaminite après l’arrêt du traitement Avec les analogues nucléosidiques, l’ADN du VHB doit être mesuré à des semaines. Si la suppression virologique est obtenue, l’ADN du VHB peut être contrôlé toutes les semaines. Chez les patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg-positive, HBeAg et anti-HBe doivent être surveillés tous les mois En outre, la surveillance du carcinome hépatocellulaire doit se produire tous les mois chez les patients à haut risque

Résumé

Au cours des dernières années, plusieurs nouveaux agents ont été ajoutés à l’arsenal de médicaments contre l’infection par le VHB. Actuellement, les agents optimaux pour le traitement de première intention sont l’entécavir, le TDF et, dans certains cas, l’interféron potentiellement pégylé. , y compris l’incapacité d’éradiquer un réservoir latent de VHB, la résistance émergente aux médicaments et la nécessité de définir le rôle de la combinaison optimale de traitement antiviral

Remerciements

Soutien financier Les Instituts nationaux de la santé accordent l’AI et l’AI à CLT et accordent KAIA à DB; Centre UCLA de recherche sur le SIDA; Johns Hopkins University Centre de recherche sur le sida Conflits d’intérêts potentiels DB et CLT: aucun conflit