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Saisonnalité et corrélation temporelle entre l’utilisation d’antibiotiques communautaires et la résistance aux États-Unis

Contexte L’utilisation d’antibiotiques thérapeutiques chez l’homme est un facteur important de résistance aux antibiotiques L’effet saisonnier de l’utilisation d’antibiotiques sur la résistance aux antibiotiques a été mal quantifié en raison du manque de données temporelles spatialement désagrégées à grande échelle sur l’utilisation et la résistance aux antibiotiques. analyse Box-Jenkins sur l’utilisation d’antibiotiques américains par IMS Health et sur la résistance aux antibiotiques du Réseau de surveillance de 1999-2007 pour estimer l’effet de l’utilisation d’aminopénicilline, fluoroquinolone, triméthoprime / sulfaméthoxazole et tétracycline sur la résistance d’Escherichia coli aux médicaments dans ces classes. a également quantifié l’effet de l’utilisation des fluoroquinolones et des macrolides / lincosamides sur la résistance à la ciprofloxacine et à la clindamycine du SARM Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, qui a un mode d’action similaire à celui des macrolides, respectivement.La prévalence d’Escherichia coli résistante était significativement corrélée Les prescriptions de fluoroquinolones étaient également significativement corrélées avec un décalage de 1 mois avec la prévalence de la résistance à la ciprofloxacine. SARM 023, P = 03Conclusions L’utilisation à grande échelle d’antibiotiques peut générer des schémas de résistance saisonniers qui fluctuent sur une courte période avec des changements dans les ventes au détail d’antibiotiques, suggérant que l’utilisation d’antibiotiques en hiver pourrait avoir un effet significatif sur la résistance. la forte corrélation entre l’usage communautaire d’antibiotiques et la résistance isolée à l’hôpital indique que les restrictions imposées au niveau de l’hôpital ont peu de chances d’être efficaces à moins d’être coordonnées avec des campagnes visant à réduire l’utilisation inutile d’antibiotiques au niveau communautaire

INTRODUCTION

La résistance aux antibiotiques entraîne des coûts élevés pour la société, notamment un excès de morbidité et de mortalité [1], un risque accru de greffes et d’autres interventions chirurgicales dépendantes de l’efficacité des antibiotiques [2] et de nouveaux antibiotiques coûteux pour traiter les pathogènes résistants. est généralement reconnu comme le principal moteur des schémas de résistance [4-6] Ainsi, comprendre comment les changements dans les taux de consommation affectent la sensibilité aux antibiotiques, et à quelle échelle de temps, est important pour développer des politiques pour gérer la résistance aux médicaments. est compliquée par de multiples forces environnementales et sociétales [2], certaines études ont mis en évidence des relations temporelles significatives entre l’utilisation d’antibiotiques et la résistance [7-11] À l’hôpital, les taux de susceptibilité aux antibiotiques étaient fortement corrélés avec à 3 mois [7, 8, 11] Des constatations similaires ont également été een au niveau communautaire [9, 10] En outre, des études ont noté de fortes interactions entre les prescriptions d’antibiotiques dans la communauté et les profils de résistance des isolats hospitaliers [12-14] La rapidité avec laquelle la résistance de certains organismes a été démontrée l’utilisation d’antibiotiques, ainsi que l’interaction entre l’utilisation d’antibiotiques communautaires et la résistance dans la communauté et l’hôpital, suggère que de fortes variations saisonnières de l’utilisation des antibiotiques ambulatoires en raison de l’augmentation saisonnière des maladies respiratoires, comme la grippe [15], Dans cette étude, nous avons étudié la relation saisonnière entre les prescriptions d’antibiotiques et la résistance aux États-Unis de 1999 à 2007 Des études antérieures ont observé que certaines prescriptions d’antibiotiques en particulier les fluoroquinolones sont hautement saisonnières [6, 15], et résistance à certains pathogènes tels que Neisseria gonorrhoea et Streptococcus Nous avons étudié les tendances saisonnières des niveaux de prescription de plusieurs médicaments et de la résistance de 2 bactéries, Escherichia coliE coli et Staphylococcus aureus, qui peuvent coloniser de façon asymptomatique la flore d’individus sains et peuvent servir de réservoirs de résistance gènes, ainsi que des indicateurs d’exposition aux antibiotiques [9, 18]

Méthodes

Le petit nombre d’isolats classés comme intermédiaires et moins de 001% ont été regroupés avec les isolats sensibles. Les données de TSN comprenaient environ 25 millions de tests d’isolats d’E. coli pour la résistance à l’ampicilline et au triméthoprime / sulfaméthoxazole, soit environ 23 000 Les tests de résistance à E. coli contre la ciprofloxacine étaient d’environ 22 millions, et il y avait environ 700 000 tests de résistance à la tétracycline E coli. Les tests d’isolat pour SARM aureus méthicillinorésistant étaient d’environ 14 millions et environ 800 000 pour la résistance à la clindamycine et Ciprofloxacine, respectivementLes tendances saisonnières des ventes d’antibiotiques et des données de résistance ont été analysées en utilisant une procédure de décomposition saisonnière basée sur LOESS STL, qui détecte les tendances et les variations saisonnières [25] STL utilise une séquence de lissage sur des sous-ensembles localisés de données. une composante saisonnière, une compo de tendance Nous avons effectué notre analyse sur l’ensemble de la gamme de données, de sorte que la composante saisonnière est un modèle annuel récurrent de la moyenne, ce qui représente le modèle séculaire à long terme des données au fil des ans et un reste qui tient compte de la variation résiduelle. En corrélant 2 séries chronologiques, il est nécessaire de supprimer les composantes saisonnières et saisonnières de chaque série pour éviter les fausses corrélations. Par exemple, une forte corrélation positive entre les oranges importées et les décès par cardiopathie ischémique Le Royaume-Uni disparaît une fois que les données sont corrigées pour les tendances saisonnières et temporelles [26] Il est plus probable que les corrélations fausses de ce type soient corrélées lorsque les fluctuations à court terme d’une série ou les résidus après élimination de la tendance et de la composante saisonnière sont fluctuations de terme dans l’autre Ce type d’analyse croisée est commun dans les études épidémiologiques [26, 27] l’approche de Box-Jenkins pour adapter les données de séries chronologiques aux modèles statistiques ARIMA de moyenne mobile autorégressive, transformant ainsi les données en une série de variables aléatoires indépendantes et distribuées de façon identique [8, 28, 29]. extension saisonnier ARIMA SARIMA, qui comprend des termes autorégressifs saisonniers et des moyennes mobiles ainsi qu’un opérateur de différenciation saisonnière [30, 31], pour ajuster les séries temporelles mensuelles de prescription et de résistance Après différencier chaque série temporelle pour la rendre stationnaire, tel que mesuré par le Dickey- Test de racine unitaire Fuller [32], nous avons construit des modèles séparés pour chaque prescription et série temporelle de résistance, puis nous avons diagnostiqué leur acceptabilité en utilisant le critère d’information Akaike AIC et le test de bruit blanc Box-Ljung pour les résiduels Les résidus de ces modèles ont ensuite été corrélés examiner l’association entre chaque combinaison agent pathogène-médicament Analyse par corrélation croisée de l’effet de l’utilisation d’antibiotiques sur E la résistance aux coli a été faite pour 1 prescriptions d’aminopénicilline et le pourcentage d’isolats résistants à l’ampicilline, 2 prescriptions de fluoroquinolones et le pourcentage d’isolats résistants à la ciprofloxacine, 3 prescriptions de triméthoprime / sulfaméthoxazole et le pourcentage d’isolats résistants au triméthoprime / sulfaméthoxazole, et 4 prescriptions de tétracycline et le pourcentage d’isolats résistants à la tétracycline Les données de prescription pour chaque antibiotique ont été corrélées séparément avec les données de résistance pour les isolats des patients hospitalisés, ambulatoires et les deux combinés Toutes les données étaient mensuelles Aucune variation saisonnière n’a été notée pour le transport de S aureus [33]; Comme les infections à SARM ont un profil saisonnier [34] Les isolats de SARM associés aux soins étant généralement résistants à plusieurs médicaments [18], nous avons émis l’hypothèse que les changements saisonniers de la consommation d’antibiotiques pourraient être corrélés avec les profils de résistance au SARM. qui étaient résistants à l’oxacilline, un proxy pour tous les antibiotiques β-lactamines, ont été considérés comme SARM et inclus dans l’analyse Le pourcentage d’isolats de MRSA résistants à d’autres médicaments a ensuite été calculé Seuls 2 médicaments, ciprofloxacine et clindamycine, ont fluctué selon les saisons. Nous avons combiné les prescriptions de lincosamide et de macrolide en raison de la similitude de leur mode d’action [35] et parce que les isolats de MRSA n’ont pas été testés spécifiquement. pour la résistance aux macrolides En outre, le macrolide il a été montré que l’utilisation induit une résistance à la clindamycine et une résistance croisée aux deux antibiotiques, le phénotype MLSB se produit souvent [35, 36] Des analyses de corrélation croisée ont été effectuées en utilisant Stata StataCorp, Stata Statistical Software, version 10; College Station, TX, et l’analyse du TSL ont été effectuées à la Fondation [R] R pour l’informatique statistique, version 213, Vienne

RÉSULTATS

La force de la saisonnalité dans les données de prescription, c.-à-d. Que la différence entre les ordonnances basses et hautes annuelles a été observée est corrélée avec le nombre moyen d’ordonnances dans chaque classe d’antibiotique Figure 1 Ceci a également été observé dans les données de résistance. Nous avons observé une forte similitude entre les signaux saisonniers des prescriptions d’aminopénicilline et les isolats d’E. coli résistants à l’ampicilline, ainsi que les prescriptions de fluoroquinolones et les isolats E coli résistants à la ciprofloxacine. Des tendances saisonnières similaires ont été observées pour les isolats de patients hospitalisés et ambulatoires séparément. Figures supplémentaires 3 et 4 Les classes d’antibiotiques avec un moins grand nombre d’ordonnances-triméthoprime / sulfaméthoxazole et tétracycline étaient généralement saisonnières avec un pic hivernal. celui de la correspondante La série chronologique de la résistance à l’E. coli était moins prononcée et moins uniforme pour tous les isolats combinés Figure 3 ainsi que pour les isolats pour patients hospitalisés et pour patients externes séparément. Figures supplémentaires 5 et 6

Figure 1View largeDownloadNombre d’ordonnances pour les classes de médicaments antibiotiques, par mois Source: IMS Health, Xponent, 1999-2007 Abréviation: TMP / Sulfra, triméthoprime / sulfaméthoxazoleFigure 1View largeDownload slideNombre d’ordonnances pour les classes de médicaments antibiotiques, par mois Source: IMS Health, Xponent , 1999-2007 Abréviation: TMP / Sulfra, triméthoprime / sulfaméthoxazole

Figure 2Voir grand DiapositiveThème saisonnier des prescriptions d’antibiotiques à haute utilisation et Escherichia coli E Coli, montrant un décalage d’un mois A, Variation saisonnière mensuelle moyenne pour les prescriptions d’aminopénicilline et résistance à l’ampicilline E coli calculée par la procédure de décomposition saisonnière basée sur la méthode LOESS STL B, Variation saisonnière mensuelle moyenne des prescriptions de fluoroquinolones et résistance à la ciprofloxacine par E. coli calculée par la méthode STL Source des données sur les ordonnances: IMS Health, Xponent, 1999-2007 Source de données de résistance: Base de données du réseau de surveillance – USA Focus Diagnostics, Herndon, VA Abréviation: E coli, Escherichia coliFigure 2View largeDownload slideSeasonal des prescriptions d’antibiotiques à usage élevé et Escherichia coli E Coli, montrant un décalage d’un mois A, Variation saisonnière mensuelle moyenne pour les prescriptions d’aminopénicilline et résistance à l’ampicilline E coli calculée par la procédure de décomposition LOESS STL méthode B, moyenne mon Variation saisonnière des prescriptions de fluoroquinolones et de E. coli à la ciprofloxacine calculée par la méthode STL Source de données sur la prescription: IMS Health, Xponent, 1999-2007 Source de données de résistance: Base de données du réseau de surveillance – USA Focus Diagnostics, Herndon, VA Abréviation: E coli, Escherichia coli

Figure 3Voir grand formatDiscrimination saisonnière des prescriptions d’antibiotiques à faible usage et résistance à Escherichia coli E coli A, Variation saisonnière mensuelle moyenne des prescriptions de triméthoprime / sulfaméthoxazole et résistance au E. coli au triméthoprime / sulfaméthoxazole calculées par procédure de décomposition saisonnière-tendancielle basée sur la méthode LOESS STL B, Bien que ces séries temporelles semblent également synchronisées en fonction de la saisonnalité, l’analyse des moyennes mobiles autorégressives saisonnières montre que la relation est seulement corrélative Source des données sur les ordonnances: IMS Health, Xponent, 1999- 2007 Source de données sur la résistance: Base de données du réseau de surveillance – USA Focus Diagnostics, Herndon, VA Abréviations: E coli, Escherichia coli; A, Variation saisonnière mensuelle moyenne des prescriptions de triméthoprime / sulfaméthoxazole et résistance de E. coli au triméthoprime / sulfaméthoxazole calculée par la méthode de décomposition saisonnière-tendance sur LOESS STL méthode B, variation saisonnière mensuelle moyenne pour les prescriptions de tétracycline et E coli résistance à la tétracycline calculée par la méthode STL Bien que ces séries chronologiques semblent également synchronisées en saisonnalité, l’analyse saisonnière autorégressive moyenne mobile montre que la relation est seulement corrélative. Health, Xponent, 1999-2007 Source de données sur la résistance: Base de données du réseau de surveillance – USA Focus Diagnostics, Herndon, VA Abréviations: E coli, Escherichia coli; TMP / Sulfra, triméthoprime / sulfaméthoxazole La même analyse de décomposition saisonnière a été réalisée pour les isolats de SARM, avec des résultats comparables. Les prescriptions de fluoroquinolones et le pourcentage d’isolats de SARM résistants à la ciprofloxacine ont atteint un sommet en hiver. des isolats de SARM résistants aux prescriptions de clindamycine et de macrolides / lincosamides Figure 4 Les résultats pour les isolats de patients hospitalisés et ambulatoires étaient presque identiques Les figures supplémentaires 7 et 8

Figure 4View largeTéléchargement du schéma des prescriptions d’antibiotiques et SARM, montrant un décalage d’un mois A, Variation saisonnière mensuelle moyenne des prescriptions de quinolones et des isolats SARM résistants à la ciprofloxacine calculés par procédure de décomposition saisonnière-tendance basée sur la méthode LOESS STL B, Variation saisonnière mensuelle moyenne pour prescription de macrolides et de lincosamides et SARM résistante à la clindamycine calculée par la méthode STL Source des données sur les ordonnances: IMS Health, Xponent, 1999-2007 Source des données de résistance: Base de données du réseau de surveillance – USA Focus Diagnostics, Herndon, VA Abréviation: MRSA, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline 4Voir grand DiapositiveTarif saisonnière des prescriptions d’antibiotiques et SARM, montrant un décalage d’un mois A, Variation saisonnière mensuelle moyenne des prescriptions de quinolones et des isolats de SARM résistants à la ciprofloxacine calculée par procédure de décomposition saisonnière-tendance basée sur la méthode LOESS STL B, Variation saisonnière mensuelle moyenne du macrolide et linc prescription d’osamide et SARM résistante à la clindamycine calculée par la méthode STL Source des données sur les ordonnances: IMS Health, Xponent, 1999-2007 Source de données de résistance: Base de données du réseau de surveillance-USA Diagnostics, Herndon, VA Abréviation: MRSA, Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineDifference de la prescription Dans tous les cas, nous avons ensuite construit des modèles ARIMA saisonniers pour chaque série temporelle. Tous les modèles ont été diagnostiqués comme acceptables sur la base de l’AIC et du Box-Ljung. test pour le bruit blanc des résidus; Nous avons trouvé des valeurs de P positives et significatives égales ou inférieures aux coefficients d’intercorrélation au niveau de 10% pour les antibiotiques avec des niveaux de prescription plus élevés – aminopénicillines, Cependant, les corrélations croisées entre les classes d’antibiotiques avec des niveaux de prescription inférieurs et 2 millions d’ordonnances mensuelles moyennes étaient non significatives. Pour les prescriptions d’aminopénicilline et E coli résistantes à l’ampicilline, la corrélation croisée a atteint un décalage de 1 mois. 020 P = 06 pour les patients hospitalisés, 017 P = 09 pour les patients ambulatoires, et 022 P = 03 pour tous les isolats, les prescriptions de fluoroquinolone et les E. coli résistants à la ciprofloxacine ont donné des résultats similaires; les coefficients de corrélation, qui ont aussi atteint un sommet de 1 mois, étaient de 024 P = 02, 017 P = 1 et 024 P = 02 pour les patients hospitalisés, ambulatoires et tous les isolats combinés, voir le tableau 1 pour les coefficients de corrélation maximale

Tableau 1 Coefficients croisés de corrélation entre les isolats pharmacorésistants et les prescriptions d’antibiotiques, 1999-2007 Isolats Isolats pharmacorésistants Positions Patients hospitalisés Patients externes Total Escherichia coli Ampicilline Aminopénicillines 02P = 06 Retard 1 mois 017P = 09 Retard 1 mois 022P = 03 1 -mois de retard Ciprofloxacine Fluoroquinolones 024P = 02 Retard 1 mois 017P = 1 Retard 1 mois 024P = 02 Retard 1 mois Trimethoprim / sulfamethoxazole Trimethoprim / sulfamethoxazoles 006P = 57 Retard 3 mois 011P = 27 Retard 3 mois 014P = 19 3 -Temps différentiel Tétracycline Tétracyclines 007P = 5 Retard 2 mois 002P = 82 Retard 4 mois 004P = 72 Retard 3 mois Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Ciprofloxacine Fluoroquinolones 024P = 02 Retard 1 mois 016P = 12 Retard 1 mois 023P = 03 1 mois de retard Clindamycine Macrolides / lincosamides 042P & lt; 001 Retard d’un mois 032P = 002 Retard de deux mois 043P & lt; 001 Retard d’un mois Isolat Lieu Isolats pharmacorésistants Prescriptions Patients hospitalisés Patients externes Total Escherichia coli Ampicilline Aminopénicillines 02P = 06 Retard 1 mois 017P = 09 Retard 1 mois 022P = 03 Retard 1 mois Ciprofloxacine Fluoroquinolones 024P = 02 Retard 1 mois 017P = 1 retard de 1 mois 024P = 02 retard de 1 mois Triméthoprime / sulfaméthoxazole Triméthoprime / sulfaméthoxazoles 006P = 57 Retard 3 mois 011P = 27 Retard 3 mois 014P = 19 Retard 3 mois Tétracycline Tétracyclines 007P = 5 Retard 2 mois 002P = 82 décalage de 4 mois 004P = 72 décalage de 3 mois Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Ciprofloxacine Fluoroquinolones 024P = 02 retard de 1 mois 016P = 12 retard de 1 mois 023P = 03 décalage de 1 mois Clindamycine Macrolides / lincosamides 042P & lt; 001 Retard d’un mois 032P = 002 Retard de deux mois 043P & lt; 001 Retard d’un mois Source des données de prescription: IMS Health, Xponent, 1999-2007 Source de données de résistance: La base de données du réseau de surveillance-USA Focus Diagnostics, Herndon, VAView LargeMacrolide / lincosamide, extrêmement saisonnière, était significativement corrélée à la clindamycine SARM Ces corrélations ont également atteint un sommet de 1 mois et étaient les plus élevées de toute combinaison pathogène-médicament étudié, avec des coefficients de 042 P & lt; 001, 032 P = 002 et 043 P & lt; 001 pour les patients hospitalisés, ambulatoires et tous les isolats combinés, respectivement Les corrélations maximales entre les prescriptions de fluoroquinolones et le SARM résistant à la ciprofloxacine sont survenues avec un décalage de 1 mois avec des coefficients de 024 P = 02 pour les patients hospitalisés, 016 P = 12 pour les patients ambulatoires et 023 P = 03 pour tous les isolats combinés

DISCUSSION

za et d’autres infections respiratoires, qui montent et descendent à l’unisson des prescriptions antibiotiques, entraînent plus de prescriptions pendant les mois froids [15, 37] Bien que certaines infections bactériennes augmentent également en hiver, une grande partie des prescriptions d’antibiotiques en hiver sont La relation étroite entre les infections respiratoires et les prescriptions d’antibiotiques suggère que la réduction de l’incidence de la grippe grâce aux efforts de vaccination pourrait aider à réduire la surprescription de certaines classes d’antibiotiques hautement prescrits et à réduire l’augmentation annuelle des infections résistantes aux antibiotiques. l’utilisation d’antibiotiques a également été observée dans les pays européens [6, 39], avec une utilisation globale accrue, probablement inappropriée étant associée à une saisonnalité plus forte. Notre constatation que seuls les antibiotiques avec des niveaux de prescription plus élevés présentaient des coefficients de corrélation significatifs suggère que antibiotique L’ensemble des données est important pour structurer la dynamique de la résistance. Les données présentées établissent des liens entre les prescriptions et les isolats résistants observés chez les patients hospitalisés et les consultations externes. Les fortes associations observées dans certaines combinaisons médicament-pathogènes isoler l’emplacement, suggèrent que l’utilisation d’antibiotiques dans la communauté a des conséquences importantes sur la résistance à l’hôpital – une idée qui complète les études antérieures montrant les relations entre l’utilisation d’antibiotiques dans la communauté et la résistance à l’hôpital [12-14]. Environ 260 millions d’ordonnances d’antibiotiques sont remplies chaque année, ce qui suggère que les efforts individuels des hôpitaux pour restreindre l’utilisation des antibiotiques ne devraient pas avoir un effet important sur certains agents pathogènes à moins d’être coordonnés avec les campagnes communautaires. , nous avons utilisé aggre Le DDD, une mesure normalisée de la consommation d’antibiotiques, aurait été utile pour la comparaison avec d’autres études, mais on ne sait pas quelle mesure de l’utilisation des antibiotiques est la plus étroitement associée à la sélection pour la résistance, et donc pas systématique. Deuxièmement, nous n’avons pas contrôlé explicitement les variations de l’âge, de la zone géographique, du statut immunitaire ou d’autres facteurs à travers le pays, et ceux-ci peuvent avoir affecté les schémas saisonniers d’utilisation et de pharmacorésistance. Bien que cela ne prenne pas en compte l’utilisation d’antibiotiques à l’hôpital, l’utilisation à l’hôpital varie également selon les saisons [40], et les résultats étaient généralement constants d’un endroit à l’autre malgré des chiffres plus faibles. d’isolats, et donc moins de pouvoir statistique, dans les zones d’hospitalisation et de consultation externe par rapport au total En outre, le nombre total d’ordonnances dans la communauté est plus de 6 fois le nombre total d’hospitalisations estimées. Ainsi, nous pensons que nos résultats sont un bon indicateur de l’effet écologique de l’utilisation des antibiotiques sur l’ensemble de la communauté. avec d’autres études utilisant les données IMS pour estimer l’impact sur la résistance au niveau de la population [14] Il faut noter cependant que ce type d’analyse écologique suppose qu’une exposition indirecte, par exemple la transmission d’un enfant utilisant des antibiotiques à la mère joue un grand rôle. Troisièmement, bien que TSN ait une portée nationale, elle ne représente pas pleinement les différences d’âge, de zone géographique, de statut immunitaire ou d’autres facteurs à l’échelle du pays. échantillon aléatoire stratifié d’hôpitaux aux États-Unis par type et région Enfin, les changements dans la surveillance, les critères CLSI, ou le biais dans les types d’infections cul Cette étude est la première à utiliser des analyses de séries chronologiques pour étudier la saisonnalité et les corrélations causales entre les prescriptions d’antibiotiques et la résistance à l’échelle nationale aux États-Unis. Bien que toutes les séries chronologiques de prescription et de résistance L’analyse des corrélations croisées a révélé que seules les prescriptions d’antibiotiques distribuées en grandes quantités étaient associées à des fluctuations à court terme des profils de résistance. D’autres études sont nécessaires pour confirmer si ces relations sont valables pour d’autres associations d’antibiotiques et de bactéries résistantes, et Cependant, dans l’ensemble, cette étude nationale suggère que les politiques et les campagnes publiques visant à réduire l’utilisation des antibiotiques pourraient être des mesures importantes et efficaces pour maintenir l’efficacité des médicaments existants et maîtriser la menace mondiale des antibiotiques. la résistance

Remarques

Remerciements Les énoncés, constatations, conclusions, opinions et opinions contenus dans cet article sont fondés en partie sur des données obtenues sous licence des services d’information suivants d’IMS Health Incorporated: Xponent 1999-2007, IMS Health Incorporated Tous droits réservés Les énoncés, Les constatations, conclusions, opinions et opinions exprimées et exprimées ici ne sont pas nécessairement celles de IMS Health Incorporated ou de ses entités affiliées ou filiales. Soutien financier Ce document est basé sur le travail soutenu par le programme Health Grand Challenges de l’Université de Princeton. le projet Extending the Cure, soutenu par le Pioneer Portfolio de la Fondation Robert Wood Johnson Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été d isclosed