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Hypercalcémie dans la coccidioïdomycose disséminée: l’expression du peptide lié à l’hormone parathyroïdienne est caractéristique de l’inflammation granulomateuse

Contexte L’hypercalcémie est une complication rare des infections granulomateuses disséminées La pathogénie de l’hypercalcémie associée à l’infection n’est pas claireMéthodes Nous avons étudié un cas de coccidioïdomycose disséminée avec hypercalcémie Nous avons utilisé un radioimmunoessai sensible pour mesurer le peptide sérique lié à l’hormone parathyroïdienne PTHrP et un anticorps monoclonal de souris contre PTHrP Nous avons également constaté que les cellules inflammatoires et certains tissus environnants dans les biopsies cutanées exprimées PTHrP PTHrP ont été exprimés par toutes les lésions biopsiées de patients atteints de coccidioïdomycose. nous avons examiné, soit localisé au poumon ou disséminés, mais aucun autre cas n’était hypercalcémique PTHrP a été également exprimé par les 3 granulomes mycobactériens que nous avons examinés, et dans un ganglion lymphatique d’un patient avec sarcoïdoseConclusions L’expression de La PTHrP est une propriété des granulomes infectieux quelle que soit l’étiologie ou le tissu impliqué, suggérant que l’expression de PTHrP fait partie de la réponse immunitaire granulomateuse normale. L’hypercalcémie peut résulter d’une infection disséminée et de multiples granulomes Nous suggérons qu’une production excessive de PTHrP est la cause de l’hypercalcémie dans les infections granulomateuses

Bien que les maladies infectieuses ne soient pas souvent prises en compte dans le diagnostic différentiel de l’hypercalcémie, l’hypercalcémie est une complication bien connue des maladies granulomateuses infectieuses et non infectieuses [1] L’hypercalcémie est plus étroitement associée à la sarcoïdose, mais des cas d’hypercalcémie compliquent la tuberculose et d’autres granulomatoses. troubles [2, 3] On a signalé quelques cas d’hypercalcémie associée à des infections fongiques granulomateuses, presque toujours accompagnées d’infections disséminées [4, 5] La coccidioïdomycose est l’une des mycoses endémiques aux États-Unis et la pathologie de cette maladie est pyogène granulome [6] On a signalé plusieurs cas d’hypercalcémie compliquant la coccidioïdomycose disséminée [7-12]. Il s’agit néanmoins d’une complication rare de la coccidioïdomycose disséminée; Dans une étude portant sur 21 patients atteints de coccidioïdomycose disséminée, seulement 2 avaient une hypercalcémie [11]. Dans une autre étude portant sur 652 patients hospitalisés atteints de coccidioïdomycose, 2% présentaient une hypercalcémie [10]. Parmi ceux-ci, aucun ne présentait un taux sérique élevé de 1,25-dihydroxyvitamine D3 De même, Parker et al. N’ont trouvé aucune cause d’hypercalcémie chez 2 patients présentant une hypercalcémie liée à la coccidioïdomycose, bien qu’ils aient supposé que la pathogenèse était similaire à celle de l’hypercalcémie maligne [13] Il existe de bonnes preuves dans la sarcoïdose que l’hypercalcémie est associée à Des taux sériques élevés de 1,25-dihydroxyvitamine D3 calcitriol [1], bien que quelques cas rapportés de peptide PTHrP lié à l’hormone parathyroïdienne soient détectés par immunocoloration dans les granulomes des biopsies de patients hypercalcémiques [14, 15] Monocytes et macrophages qui sont activés par l’interféron γ ou les agonistes du récepteur de type Toll sont induits à exprimer la 25-hydroxyvitamine D3 1α-hydroxylase [16, 17] D’après des études in vitro , l’expression de la 25-hydroxyvitamine D3 1α-hydroxylase par les macrophages sur le site d’une infection semble être une partie importante de l’immunité innée, car elle conduit à la production du peptide antimicrobien cathelicidin LL-37 chez l’homme [18] le même mécanisme explique l’hypercalcémie associée à la coccidioïdomycose disséminée, car aucun des cas déclarés de coccidioïdomycose et d’hypercalcémie n’a des taux sériques élevés de vitamine D. Cependant, chez certains patients hypercalcémiques infectés, les taux sanguins de calcitriol sont trop élevés pour une personne atteinte d’hypercalcémie, suggérant que la vitamine D pourrait être responsable de l’hypercalcémie [19] Ici, nous rapportons un patient atteint de coccidioïdomycose disséminée compliquée d’hypercalcémie. Son taux sérique de PTHrP était élevé alors qu’il souffrait d’hypercalcémie, mais il est tombé à la normale lorsqu’il n’était plus hypercalcémique et son calcitriol et sa parathyroïde. les taux d’hormone PTH ont été supprimés quand il était hypercalcémique Nous sommes également Nous avons également déterminé que PTHrP était présent dans les granulomes de plusieurs patients non-hypercalcémiques, quel que soit le tissu ou l’étiologie. Ceci suggère que l’expression de PTHrP est générale. réponse à l’inflammation granulomateuse, quelle que soit l’étiologie ou le tissu impliqué

RAPPORT DE CAS

Le patient était un Afro-Américain âgé de 52 ans qui était auparavant en bonne santé sauf une légère hypertension. Il a conduit de chez lui à San Diego en Californie à El Centro en Californie en juin 2005, traversant le désert d’Anza Borrego. il a développé une maladie respiratoire avec de la toux, de la fièvre et des myalgies. Trois jours plus tard, il a vu un médecin qui a pris une radiographie thoracique, diagnostiqué une pneumonie et prescrit un antibiotique oral. Le patient ne s’est pas amélioré. sa peau, qui a conduit à son hospitalisation en août dans un hôpital communautaire Il a subi une bronchoscopie et une biopsie cutanée qui a montré des sphérules Figure 1A, et Coccidioides a augmenté des deux sites Le traitement a été initié avec amphotéricine B liposomale 5 mg / kg par voie intraveineuse mais abandonné en raison d’une élévation du taux de créatinine sérique. Le traitement a été remplacé par du fluconazole par voie intraveineuse et, après 3 semaines à l’hôpital, il a été renvoyé chez lui par voie orale à raison de 400 mg de fluconazole par voie orale. Il a été réadmis à l’hôpital 9 jours plus tard pour déshydratation et a été traité avec des perfusions salines et du furosémide pour hypercalcémie. Il a de nouveau été libéré par fluconazole oral Il a ensuite transféré ses soins au VA San Diego Il s’est plaint de fatigue continue, perte de poids, nausée sueurs et fièvres Son examen était significatif pour une température de 3817 ° C, une conjonctive pâle, une hépatomégalie et plusieurs lésions cutanées nodulaires. Son taux de protéine C-réactive était de 17 mg / dL normal, 0-03 mg / dL, nombre de globules blancs 178 K / μL, hémoglobine 98 g / dL et numération plaquettaire 528 plaquettes / μL Son taux sérique de créatinine était de 22 mg / dL normal, 04-12 mg / dL, alanine aminotransférase ALT 98 UI / L normal, 11-45 UI / L , aspartate aminotransférase AST 42 UI / L normal, 10-30 UI / L, phosphatase alcaline 157 UI / L normal, 30-130 UI / L, albumine 22 g / DL normal, 34-48 g / dL, protéine totale 75 g / dL, calcium 97 mg / dL normal, 85-104 mg / dL, et phosphate 48 mg / dL normal, 25-45 mg / dL Une scintigraphie osseuse était p La radiographie thoracique a montré un infiltrat de masse du lobe supérieur gauche avec une adénopathie paratrachéale. Nous avons fait le diagnostic de coccidioïdomycose pulmonaire persistante avec adénopathie réactive, la dissémination vers le bas de la jambe gauche et la radiographie. La peau, le foie et l’insuffisance rénale Nous avons augmenté la dose de fluconazole à 400 mg deux fois par jour. Un mois plus tard, le patient ne s’était pas amélioré et il se plaignait maintenant de constipation, de nausées et de vomissements. -glutamyl transferase était de 305 UI / L normal, 11-39 UI / L, et son taux de calcium était maintenant de 108 mg / dL avec une albumine sérique de seulement 23 mg / dL. Le niveau de calcium ionisé était de 14 mmol / L normal, 11- 135 mmol / L Il a été admis à l’hôpital pour le traitement de l’hypercalcémie, qui comprenait des perfusions salines et 60 mg de pamidronate par voie intraveineuse; son taux de calcium sérique a été normalisé et son taux de calcium ionisé est tombé à 11 mmol / L. Une autre biopsie cutanée a été réalisée et a montré des granulomes avec des sphérules faits à propos des médicaments. Il n’a pas été amélioré avec le fluconazole, il a été inclus dans une étude ouverte de posaconazole 400 mg deux fois par jour, et il a amélioré ce traitement avec une résolution complète de ses lésions cutanées et la normalisation de ses tests fonctionnels hépatiques. pas de récidive de l’hypercalcémie Une biopsie répétée de la peau effectuée 4 mois après le début du traitement par le posaconazole a montré des granulomes fibreux et des fragments de sphérules, mais n’a pas provoqué la formation de champignons.

Les lignes pointillées indiquent les limites des valeurs sériques normales de Ca Les solutions salines indiquent des perfusions de solution saline normale plus du furosémide Les traitements antifongiques du patient sont indiqués ci-dessous: Ampho, amphotéricine liposomale B; posas, posaconazole Figure 1Voir grandDownload cours de l’hypercalcémie Les valeurs calciques sont corrigées pour la concentration d’albumine Les lignes pointillées indiquent les limites des valeurs sériques normales de Ca Les solutions antifongiques du patient sont indiquées ci-dessous ce graphique Ampho, amphotéricine liposomale B; posa, posaconazole

Méthodes

La localisation immunohistochimique de PTHrP sur des coupes de tissus fixés au formol et inclus en paraffine de 6 μm d’épaisseur a été réalisée en utilisant un anticorps monoclonal contre la région carboxy-terminale 109-141 de PTHrP comme décrit précédemment [20, 21]. Cet anticorps PTHrP ne traverse pas -réaction avec du PTHrP PTHrP a été mesurée en utilisant un radioimmunodosage hors équilibre dans la région PTHrP 109-119 comme décrit précédemment [22, 23] Un anticorps monoclonal de souris lié a été détecté avec un anticorps anti-souris de chèvre biotinylé Calbiochem, San Diego, Californie, et qui a été détecté avec la peroxydase de raifort conjuguée à la streptavidine. Le témoin négatif était un anticorps monoclonal de souris non apparenté à l’isotype. Les études sur le matériel de biopsie ont été approuvées par le comité d’examen institutionnel local.

RÉSULTATS ET DISCUSSION

La figure 1 montre les changements dans les concentrations sériques de calcium du patient corrigées pour la sérumalbumine basse et son traitement antifongique, à partir de sa première hospitalisation, pour les 4 premiers mois de sa maladie. Il était hypercalcémique 1 semaine après son hospitalisation et environ 4 semaines après avoir développé une pneumonie En raison de son taux d’albumine sérique bas de 23 g / dL, l’hypercalcémie n’a pas été immédiatement reconnue et il n’a pas été traité avant d’être réhospitalisé en septembre. Lorsqu’il a été hospitalisé en octobre pour hypercalcémie symptomatique, Tableau 1: Lorsque son calcium s’est normalisé, son PTHrP était indétectable et son taux de PTH normalisé Ce cas démontre une corrélation temporelle nette entre l’hypercalcémie, l’hypercalcémie et l’hypercalcémie. des niveaux sanguins élevés de PTHrP, et l’expression de PTHrP dans les tissus aux sites d’infection où les granulomes se sont formés Comme c’était le cas pour un cas d’hypercalcémie liée à la coccidioïdomycose [7], le taux de calcium sérique de notre patient n’était pas élevé quand il s’est présenté pour la première fois avec une infection disséminée. Malheureusement, nous n’avons pas de mesure du PTHrP à partir de ce moment.

Tableau 1 Niveaux sériques des hormones régulatrices du calcium et du calcium Niveaux sériques des hormones 18-20 octobre 2005 Niveaux sériques Février 2006 Valeurs normales PTHrP 97, 78 Indétectable & lt; 14 pg / mL PTH 14, 9 69 & 70 pmol / L 25-hydroxyvitamine D3 29 ND 20-57 ng / mL 1,25-dihydroxyvitamine D3 23, 17 ND 15-75 pg / mL Sérum calcium corrigé 1216 10 85-104 mg / dL Phosphate sérique 48 41 25-45 mg / dL Sérin créatinine 19 12 04- 12 mg / dl Sérum hormonal 18-20 octobre 2005 Sérum Février 2006 Valeurs normales PTHrP 97, 78 Indétectable & lt; 14 pg / mL PTH 14, 9 69 & 70 pmol / L 25-hydroxyvitamine D3 29 ND 20-57 ng / mL de 1,25-dihydroxyvitamine D3 23, 17 ND 15-75 pg / mL Sérum calcique corrigé 1216 10 85-104 mg / dL Phosphate sérique 48 41 25-45 mg / dL Sérum créatinine 19 12 04-12 mg / dL Abréviations : ND, pas fait; PTH, hormone parathyroïdienne; PTHrP, protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienneVoir la figure 2A montre le derme de sa première biopsie cutanée colorée pour PTHrP effectuée 2 jours après qu’il a été trouvé hypercalcémique et l’expression de PTHrP par des cellules inflammatoires dans un infiltrat sous-épithélial et l’épiderme adjacent. Une deuxième biopsie cutanée a été réalisée 2 mois plus tard lorsque l’hypercalcémie du patient s’était aggravée. La figure 2B a montré des granulomes malformés incluant des cellules géantes et des macrophages dans le derme exprimant PTHrP, ainsi que quelques annexes. des structures telles que des canaux sudoripares qui sont connus pour exprimer une troisième biopsie cutanée de PTHrP A La figure 2C a été réalisée 19 mois après la première biopsie lorsque le patient était normocalcémique et était asymptomatique; il a montré une fibrose dermique dense considérée comme un granulome guéri et aucune expression de PTHrP dans le derme à l’exception des glandes sudoripares

Aucun de ces patients ne présentait d’hypercalcémie. En outre, nous avons trouvé que la PTHrP était exprimée par des cellules dans un granulome d’un ganglion lymphatique médiastinal d’un homme atteint de sarcoïdose non hypercalcémique. Ces résultats suggèrent que l’expression de PTHrP est induite dans les macrophages des granulomes, quelle que soit l’étiologie En outre, l’expression de PTHrP dans divers types de cellules au voisinage des granulomes suggère qu’un sécréteur soluble de l’expression de PTHrP est sécrété. A notre connaissance, la protéine PTHrP dans les granulomes induits par l’infection n’a été signalée qu’une seule fois auparavant. chez un patient atteint de calculs rénaux et de pyélonéphrite granulomateuse non hypercalcémique [24] Zeimer et al ont rapporté que 17 des 20 ganglions lymphatiques de sarcoïdes étaient positifs pour la PTHrP par immunohistochimie, en utilisant un anticorps qui reconnaît les 1-14 aminoacides amino-terminaux. , qui est la partie de la protéine se liant au récepteur Seulement 2 de ces patients avaient une hypercalcémie [14] avec un anticorps différent confirme leur observation que PTHrP est exprimée dans les lésions sarcoïdes sans nécessairement provoquer une hypercalcémie. Il existe plusieurs questions sans réponse y compris quels sont les facteurs qui induisent PTHrP expression dans le granulome et quel est le signal paracrine qui induit les tissus adjacents pour exprimer PTHrP. PTHrP dans les tissus non malins n’est pas bien compris Un certain nombre d’inducteurs potentiels ont été identifiés dans divers tissus incluant le lipopolysaccharide, la prostaglandine E, l’interleukine 1 et le facteur de croissance transformant β [25-27] Les macrophages peuvent sécréter des facteurs autocrines. inducteurs de paracrine de PTHrP Il ya aussi la question téléologique pourquoi les granulomes produisent PTHrP, une hormone qui active le récepteur PTH et affecte ainsi l’homéostasie du calcium. Nous avons déjà montré que PTHrP induit des cellules épithéliales pour exprimer le peptide antimicrobien cathelicidin LL-37 [28] De plus, PTHrP est traité par kératinocytes en fragments peptidiques qui ont une activité antimicrobienne directe contre Staphylococcus aureus, y compris un peptide plus puissant que LL-37 [29] Ainsi PTHrP pourrait être considéré comme faisant partie de la réponse immunitaire innéeSince que nous avons établi que la plupart, sinon tous les granulomes font PTHrP Cela nous amène à nous demander pourquoi l’hypercalcémie est une complication rare des infections granulomateuses. Nous avons déjà montré que certains tissus malins expriment la PTHrP, même si les patients ne sont pas hypercalcémiques. Il existe donc un précédent pour l’expression tissulaire sans hypercalcémie [20] n’ont pas exploré la question chez les patients infectés, mais parce que l’immunohistochimie n’est pas une technique quantitative, il est possible que différentes lésions granulomateuses expriment différentes quantités de PTHrP. L’anticorps que nous avons utilisé reconnaît un fragment qui n’inclut pas la portion de PTHrP. , donc nous ne pouvons pas exclure la possibilité que dans certains cas, le PTHrP nous détecte Nous avons estimé que l’explication la plus vraisemblable est le nombre ou l’étendue des lésions faisant PTHrP. Presque tous les cas rapportés d’hypercalcémie liée à l’infection étaient des infections disséminées. Probablement qu’une variable importante est le nombre de granulomes rendant PTHrP. A l’appui de cela, notre seul patient atteint d’hypercalcémie avait des taux sériques mesurables de PTHrP, et il avait une coccidioïdomycose largement disséminée, alors que 2 de nos patients avec une dissémination limitée de coccidioïdomycose normocalcémique avaient Des réponses non régulatrices, telles que des diminutions de la PTH et de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 et des augmentations de la calcitonine, peuvent atténuer toutes les réponses, sauf la plus forte, de la PTHrP dans la malignité et l’inflammation. traitement optimal de l’hypercalcémie liée à l’infection n’a pas été établie, et lorsque l’anomalie est bénigne, il n’est pas nécessaire de la traiter spécifiquement, bien que la cause de l’hypercalcémie soit toujours recherchée. Si nécessaire, la prise en charge aiguë de l’hypercalcémie due à la coccidioïdomycose ou d’autres infections doit être perfusée par voie intraveineuse et furosémide [30] avec une injection de pamidronate chez notre patient, qui a entraîné une réponse plus durable que celle obtenue avec le sérum physiologique et le furosémide seul plus tôt dans son évolution. Le traitement ultime de l’hypercalcémie est le traitement de l’infection. Notre patient ne tolérait pas l’amphotéricine B liposomale. n’a pas répondu à la forte dose de fluconazole, et il est resté hypercalcémique jusqu’à ce qu’il reçoive du pamidronate. L’hypercalcémie n’a pas réapparu après qu’il a été sous posaconazole, le médicament qui a maîtrisé son infection. Nous suggérons que face à une infection difficile à traiter , le traitement de l’hypercalcémie par des corticostéroïdes doit être évité, même si cela n’a pas été étudié ctly

Remarques

Remerciements Nous remercions Richard Saffron, MD, d’avoir fourni des tissus pour l’immunocoloration; et David M Butler, MD, pour son aide dans le soin du patient et la révision de ses dossiers hospitaliers. Soutien financier Ce travail a été soutenu en partie par les récompenses de JF et LJ DPotential d’intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués