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Éditorial: Amélioration de la sécurité des produits de thérapie cellulaire par suicide transfert de gène

la démonstration clinique de l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunologiques, l’immunothérapie a été considérée en 2013 comme la percée majeure pour le traitement du cancer (Couzin-Frankel, 2013). La thérapie cellulaire et la thérapie cellulaire adoptive (ACT), une méthode basée sur l’administration de cellules immunocompétentes afin d’induire une réponse thérapeutique chez des patients atteints de cancer solide, hémopathies malignes ou maladies immunitaires, ont été testées avec succès en clinique ces dernières années. années (Rosenberg et Restifo, 2015).La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est l’approche ACT la plus puissante et la plus consolidée pour l’immunothérapie des malignités hématologiques (Tsirigotis et al., 2014). Les approches alternatives ACT reposent sur la sélection, l’expansion et éventuellement la modification génique de cellules immunitaires autologues ou allogéniques, telles que les cellules T régulatrices ou effectrices, les cellules NK ou les cellules dendritiques. Le transfert des cellules chimériques de l’antigène (CAR) -T est une thérapie très prometteuse. Les RAC sont des domaines de liaison à l’antigène liés aux domaines de signalisation des lymphocytes T, permettant une reconnaissance spécifique des antigènes de surface cellulaire indépendamment du complexe majeur d’histocompatibilité. De nombreux essais cliniques ont démontré l’efficacité des cellules T génétiquement modifiées (GMC) pour traiter les cancers, y compris les cellules CAR-T. Cependant, les effets secondaires sévères de la greffe allogénique ou de l’ACT, y compris l’induction de la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) ou sur la cible, hors effets tumoraux, limitent l’utilisation de l’ACT, incitant les chercheurs à améliorer la sécurité des produits de thérapie cellulaire. La thérapie génique a été initialement développée dans le but d’introduire dans les cellules cancéreuses un gène dont l’activation par un promédicament aurait un effet toxique sur les cellules cibles et les cellules cancéreuses environnantes, une approche qui sort du cadre de ce sujet de recherche. La preuve de concept du transfert d’un gène suicide (codant pour la thymidine kinase du virus de l’Herpès Simplex, HSV-tk), non directement dans les cellules cancéreuses mais dans les cellules T donneurs, préalablement allogénique, afin de contrôler leur alloréactivité a d’abord été décrit en 1994 (Tiberghien et al., 1994). Depuis lors, des essais cliniques ont démontré la faisabilité de cette approche. Plusieurs systèmes de suicide ont été développés pour sécuriser les approches de thérapie cellulaire et d’immunothérapie anti-tumorale afin d’éviter les événements indésirables. Dans ce contexte, le but de ce sujet de recherche dans Frontiers est de fournir un état de l’art des outils disponibles pour sécuriser les produits de thérapie cellulaire.Jones et al. (2014) présentent différentes familles de gènes suicidaires et résument les résultats cliniques obtenus à ce jour. Les gènes suicidaires sont classés selon le mécanisme d’action mis au point: anticorps à médiation par mAb, tels que l’anticorps anti-CD20, métabolique avec HSV-tk et induit par dimérisation avec la caspase-9 inductible (iCasp9). Le HSV-tk a été cliniquement validé en HSCT allogénique afin de tuer les cellules T en cas de GvHD, par administration de son promédicament, le ganciclovir (GCV). En bref, le traitement par GCV a entraîné une réduction significative du nombre de GMC circulantes sans toxicité aiguë. Certains désavantages sont apparus tels que l’élimination des CMG en plusieurs jours, une immunogénicité du transgène non humain, une interférence possible du GCV comme antiviral en cas de réactivation du cytomégalovirus (CMV). Ainsi, des gènes de suicide alternatifs ont été proposés afin de diminuer l’immunogénicité et d’accélérer l’élimination des GMC. Brenner et ses collaborateurs ont développé le gène suicide iCasp9. Son promédicament AP1903, un ligand synthétique et non toxique, conduit à la dimérisation de iCasp9 et au déclenchement de la voie apoptotique (Tey et al., 2007). Ce système permet l’élimination rapide et spécifique des GMC et est actuellement testé dans des essais cliniques. À ce jour, l’iCasp9 demeure l’un des systèmes de gène suicide les plus prometteurs. Un autre gène suicide intéressant est le CD20 humain, un marqueur membranaire B qui peut être utilisé à la fois comme marqueur de sélection, permettant le tri immunomagnétique des cellules transduites et comme gène suicide, par l’épuisement in vivo des cellules CD20-positives avec Les anticorps monoclonaux CD20, tels que le rituximab. Les avantages et les inconvénients respectifs de chaque approche sont présentés par Jones et al. Le premier gène suicide historiquement utilisé cliniquement pour ACT était le gène HSV-tk (Bonini et al., 1998; Tiberghien et al., 2001) réponse. Le groupe de Bordignon et Bonini, à Milan, a la plus grande expérience clinique de l’injection de HSV-tk GMCs. Leur contribution majeure dans le domaine de la thérapie génique suicide après HSCT allogénique est présentée par Greco et al. (2015). Le groupe de Milano a développé le gène, la stratégie et l’application du virus de la thymidine kinase (HSV-tk), et démontré (i) la possibilité de contrôler l’alloréactivité des lymphocytes T après une GCS allogénique par perfusion de ganciclovir (GCV), (ii) (iii) leur capacité à améliorer la reconstitution des cellules immunitaires après la transplantation, tout en préservant leurs fonctions protectrices vis-à-vis des infections virales et bactériennes. Leurs essais cliniques ont impliqué plusieurs équipes européennes, dont celle de Weissinger et al. qui, dans leur article (Weissinger et al., 2015), présentent le suivi à long terme des patients après transfusion de cellules T transduites par HSV-TK dans le contexte de la greffe allogénique. Des essais cliniques ont été réalisés entre 2002 et 2007. Les patients qui ont développé une GvHD ont été traités avec succès par GCV et ils n’ont pas observé de gène HSV-tk non fonctionnel. Aujourd’hui, certains patients sont encore en vie mais aucune expression HSV-tk n’a été détectée chez ces patients.Ces études ont démontré l’innocuité, l’efficacité et la faisabilité de l’utilisation de GMC HSV-tk. Bien que d’importantes contributions aient été fournies par des essais cliniques utilisant des cellules T génétiquement modifiées par HSV-tk, un problème majeur restant à résoudre est lié à la surveillance des GMC chez les patients. Dans cet article, Eissenberg et al. (2014) suggèrent d’utiliser HSV-tk pour les fonctions de surveillance afin de localiser les GMC. En utilisant la 18F-9- (4-fluoro-3-hydroxyméthylbutyl) guanine (18FHBG), il est possible de suivre et de surveiller les GMC avec des TEP / TDM afin de savoir si les cellules atteignent leur cible.Voici les limitations du HSV-tk / Système GCV, une seconde génération de gène suicide est apparue récemment, dont le leader est le iCaps9. Comme le remarquent Gargett et Brown, la thérapie CAR montre des résultats prometteurs en raison de rémissions partielles ou complètes observées lors de la perfusion de cellules T CD19 CAR chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B ou après administration de cellules T spécifiques GD2 à des patients atteints de neuroblastome (Gargett et Brown , 2014). Plus de 83 essais cliniques utilisant des cellules T CAR ont été enregistrés (www.clinicaltrials.gov). Cependant, de nombreux événements indésirables graves tels que la tempête de cytokine et la mort peuvent survenir et ont été signalés. Ces problèmes sont indépendants du nombre de domaines co-stimulants et certains d’entre eux sont déjà connus avec la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Cependant, aujourd’hui, il est nécessaire d’améliorer la sécurité des produits de thérapie cellulaire en général et en particulier des cellules T CAR. Comme présenté par Gargett et Brown, l’approche iCasp9 est une approche très prometteuse offerte pour sécuriser les cellules T CAR. L’association du transfert du gène CAR avec le transfert du gène suicide dans les lymphocytes T atteint actuellement une application clinique, mais une approche similaire sur les cellules NK est encore en développement préclinique. Pour finir, Glienke et ses collaborateurs ont étudié la thérapie CAR dans les cellules NK et la nécessité d’utiliser des commutations suicidaires (Glienke et al., 2015). Beaucoup d’antigènes du cancer sont ciblés par les cellules T CAR dans les essais cliniques. Cependant, les auteurs soulignent l’utilisation de cellules NK génétiquement modifiées avec CAR, en raison des avantages des cellules NK. Aujourd’hui, seules deux études cliniques évaluent les cellules NK exprimant CAR. Dans cet article, ils ont également noté l’importance d’utiliser le gène suicide pour sécuriser les thérapies cellulaires NK. En conclusion, l’utilisation d’un système suicide pour sécuriser de nouvelles thérapies cellulaires, en particulier pour ceux qui utilisent des cellules modifiées par des gènes, est une approche importante. afin d’améliorer la sécurité de la thérapie cellulaire et diminuer les effets indésirables. Ce sujet de recherche montre que de nombreuses améliorations ont été obtenues au cours du développement du gène suicide et que cette technologie a atteint une maturité qui devrait permettre d’envisager plus systématiquement son utilisation lors du développement de thérapies cellulaires innovantes incluant non seulement ACT mais aussi des cellules souches pluripotentes induites. Mésenchymateuses basées sur les cellules souches.