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Les modulateurs sélectifs des récepteurs 5-HT peuvent offrir un ciblage ciblé avec moins d’effets indésirables

Titre: Modulateur du récepteur sérotoninergique Numéro de la demande: US 2014/0038943 A1Publication date: 6 février 2014Priority Application: US 61 / 109,903Priority date: 30 Octobre, 2008Inventors: Carruthers, NI; Chai, W .; Jablonowski, J. A .; Shah, C. R .; Shireman, B.T .; Swanson, D. M .; Tran, V .; Wong, V.Assigné Société: Janssen Pharmaceutica NV, Nouveau-Brunswick, CA (É.-U.) Maladie: Maladies médiées par l’activité des récepteurs de la sérotonine Cible biologique: 5HT-modulant l’activité, en particulier 5HT7 et / ou l’activité modulatrice du transporteur de la sérotonineRésumé: L’invention dans ce brevet la demande concerne des composés représentés généralement par la formule (I) qui possèdent une activité de modulateur du récepteur de la sérotonine, en particulier l’activité de modulation du 5-HT7 et / ou du transporteur de la sérotonine. Ces composés peuvent potentiellement être utiles pour le traitement de nombreux troubles médiés par les activités des récepteurs de la sérotonine. Le neurotransmetteur sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) fonctionne via au moins 15 récepteurs connus différents (récepteurs 5-HT), avec 14 d’entre eux exprimés dans le cerveau. Ces récepteurs sont regroupés en sept familles (5-HT1 à 5-HT7). La 5-HT a été impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies, y compris les troubles du système nerveux central tels que la dépression, l’anxiété, la schizophrénie, les troubles alimentaires, les troubles obsessionnels compulsifs, la dysfonction érectile, la migraine, la douleur chronique, la perception sensorielle, la régulation, la nociception, le comportement sexuel, la sécrétion hormonale et la cognition. Par conséquent, la modulation des activités des récepteurs 5-HT est une cible thérapeutique attrayante pour le traitement de ces troubles. De nombreux antipsychotiques, antidépresseurs et antimigraineux connus ont des affinités non sélectives pour de multiples récepteurs de la sérotonine en plus d’autres récepteurs. Si le manque de sélectivité peut contribuer à des résultats thérapeutiques favorables, il peut également entraîner des effets indésirables indésirables et limitant la dose. Par exemple, les antidépresseurs tricycliques présentent des effets thérapeutiques favorables en raison de leur inhibition de la sérotonine, de la norépinéphrine et du récepteur 5-HT2. Cependant, leur blocage des récepteurs histaminiques H1, muscariniques et alpha-adrénergiques peut entraîner des effets secondaires défavorables tels qu’une sédation, une vision floue et une hypertension orthostatique. Ainsi, il reste un besoin pour la découverte de nouveaux modulateurs puissants du récepteur de la sérotonine avec des affinités sélectives des récepteurs 5-HT pour cibler les mécanismes thérapeutiques distinctifs, améliorer les réponses cliniques et diminuer les effets secondaires indésirables.Les classes composées importantes:   Structures: Les inventeurs ont rapporté les structures de 298 exemples spécifiques de formule (I) incluant les cinq composés représentatifs suivants: Biological Assay: • Essai de liaison du rat 5-HT7   • Autres tests de liaison (voir tableau ci-dessous) Données biologiques: Les résultats du dosage ont été déterminés pour les composés de l’invention. Les résultats de l’essai de liaison au 5-HT7 chez le rat ont été rapportés comme Ki (dans μ M) pour tous les exemples, mais seuls les résultats partiels ont été rapportés pour les autres essais. Les données pour les exemples représentatifs 2, 29, 184, 200 et 242 (structures ci-dessus) sont listées dans le tableau suivant:   ND = non déterminéClaims: Revendications 1 – 23: composition de la matière; variations de formule (I)   revendication 24: composition de la matière; 47 Exemples spécifiques de formule (I)   Revendications 25 – 27: Composition pharmaceutique utilisant des composés de formule (I)   Revendications 28 & 31: Méthodes de traitement des maladies et troubles variés listésRecent Review Articles :1. Bardin L .. Behav. Pharmacol. 2011, 22 (5 & 6), 390 – 404. [PubMed]   2. Leopoldo M .; Lacivita E .; Berardi F .; Perrone R.Expert Opin. Ther. Tapoter. 2010, 20 (6), 739 et # x02013; 754 sclérose en plaques. [PubMed]   3. Cifariello A .; Pompili A .; Gasbarri A.Behav. Cerveau Res. 2008, 195 (1), 171 et # x02013; 179.[PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.