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Pathologie des tissus adipeux induite par le traitement du virus de l’immunodéficience humaine et lipoatrophie: prévalence et conséquences métaboliques

Contexte La lipoatrophie et les complications métaboliques du traitement du virus de l’immunodéficience humaine peuvent être associées à une pathologie du tissu adipeux et à une inflammation. Pour étudier ces relations, nous avons entrepris une étude à grande échelle sur le tissu adipeux, la composition corporelle et les résultats métaboliques. hommes dans un hôpital tertiaire cohorte de VIH au cours de la période -Les évaluations des méthodes comprenaient des biopsies adipeuses n = pour l’étude de la teneur en ADN mitochondrial des adipocytes, l’expression des adipocytokines et la teneur en macrophages adipeux; et l’absorptiométrie à rayons X biénergie du corps entier DEXA scans n = pour les changements de composition corporelle objective; Comparaison avec des sujets témoins naïfs de traitement, receveurs de zidovudine% et receveurs de stavudine% ayant des mesures de graisse dans les jambes & lt;% seuil valeur Échantillons adipeux associés à la stavudine actuelle ou à la zidovudine n = diminution significative de l’ADN mitochondrial adipocytaire, tissu adipeux infiltration des macrophages, et des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, comparés aux échantillons des sujets témoins et des inhibiteurs non nucléosidiques de l’inhibiteur de la transcriptase inverse nucléosidique non nucléosidique; tous les récepteurs P & It; Améliorations de la pathologie adipeuse après le passage aux INTI n = échantillons longitudinaux corrélés à une augmentation de l’inflammation adipeuse et à une perte de graisse moins importante à la fois P & lt; Des rapports élevés entre les niveaux de cholestérol total et de lipoprotéine de haute densité et les scores d’évaluation métabolique homéostatique étaient corrélés indépendamment de la sévérité de la lipoatrophie P & lt; et augmentation de l’indice de masse corporelle P & lt; Chez les sujets expérimentés par la thymidine, aucun effet de variables démographiques ou liées au VIH ou exposition au traitement par inhibiteur de protéase du VIH n’a été détectéConclusions La pathologie du tissu adipeux et la perte lipidique lipoatrophique sont très fréquentes chez les patients traités par stavudine ou zidovudine. Résultats métaboliques La restauration de la santé des tissus adipeux semble être un problème important dans le traitement à long terme de cette population de patients.

Un syndrome de lipoatrophie progressive affectant les patients infectés par le VIH du virus de l’immunodéficience humaine a été identifié pour la première fois & gt; il y a des années , coïncidant avec l’introduction du traitement antirétroviral hautement actif HAART Bien qu’initialement attribués au traitement des inhibiteurs de la protéase du VIH , les études cliniques de l’ère HAART ont montré que l’utilisation des inhibiteurs nucléosidiques de la stavudine et de la zidovudine était facteur de risque Les essais cliniques ultérieurs et les études de cohorte ont établi des associations fortes entre le traitement par la stavudine et le risque de lipoatrophie, alors que le traitement par la zidovudine est associé au syndrome dans une moindre mesure [-,] des études sur des échantillons de biopsie adipeuse ayant identifié les effets spécifiques de la stavudine et de la zidovudine sur la teneur en ADN mitochondrial, la fonction mitochondriale et la pathologie adipeuse L ‘incidence de la lipoatrophie a diminué significativement ces dernières années avec la diminution de la stavudine et de la zidovudine. caractère persistant de la lipoatrophie établie, avec une Par exemple,% d’hommes infectés par le VIH dans l’étude FRAM sur la redistribution des graisses et le changement métabolique dans l’infection par le VIH présentaient des mesures de la masse graisseuse sous-cutanée des jambes en dessous des valeurs les plus faibles. % des valeurs témoins , alors que% des participants à la cohorte de l’étude Collecte de données sur les effets indésirables des médicaments anti-VIH D: A: D avaient des preuves subjectives de lipodystrophie Étant donné qu’une perte de ~% de volume graisseux sous-cutané est requise avant lipoatrophie devient cliniquement apparent , ces données suggèrent un lourd fardeau de la pathologie du tissu adipeux chez les patients infectés par le VIH expérimentés La lipoatrophie peut être stigmatisante et associée à la dépression et à une qualité de vie réduite Cependant, elle est également apparente que la lipoatrophie est associée à un dysfonctionnement endocrinien examiné dans , en accord avec le rôle pivot du tissu adipeux dans la régulation du métabolisme du corps entier Ainsi, la lipoatrophie a été elle est associée de manière indépendante à un risque élevé de maladie cardiovasculaire , à un diabète sucré incident et à une dyslipidémie pro-athérogène ; Dans cette étude, nous avons examiné les relations entre la thérapie anti-VIH, la pathologie du tissu adipeux, la déplétion de l’ADN mitochondrial, la perte de graisse évaluée objectivement, et les résultats métaboliques chez les participants à l’étude. l’étude de la cohorte VIH de l’Australie-Occidentale

Sujets et méthodes

Les patients ont été échantillonnés longitudinalement soit au moment de la thérapie antirétrovirale [ART] naïf et ensuite après avoir reçu la thymidine NRTI n =, au moment de l’ART naïf et ensuite après avoir reçu NRT non hymidine n =, ou avant et après avoir changé de traitement NRTI n Dans l’ensemble, des échantillons de biopsie ont été prélevés chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, chez des patients traités initialement par thymidine NRTI, chez des patients initialement traités par NRTH non thymidine et chez des receveurs d’INTI non thymidine. La DEXA analyse les mesures de la composition corporelle chez les participants sans traitement, ainsi que chez les patients traités exclusivement par HAART à la zidovudine et traités par HAART à la stavudine. Les relations entre la perte de graisse et la déplétion mitochondriale de l’ADN ont été étudiées plus en détail. sous-ensemble de patients ayant à la fois une biopsie et des données DEXA patients naïfs de l’ART, zidov Les patients traités par la stévudine et les patients traités par la stavudine ont continué à recevoir des soins cliniques de routine chaque mois et la participation à l’étude n’a pas influencé les décisions de traitement du VIH. Les données cliniques et de laboratoire ont été régulièrement collectées: âge, race, poids, indice de masse corporelle. Antécédents d’utilisation de médicaments antiviraux Toutes les procédures d’étude ont été approuvées par le Comité de bioéthique de l’Hôpital Royal de Perth, et les sujets ont donné leur consentement par écrit. Nous nous sommes concentrés sur une mesure objective de graisse graisseuse sous-cutanée périphérique en pourcentage de la masse de la jambe normalisée par rapport à l’indice de masse corporelle, comme décrit ailleurs Nous avons également évalué la masse graisseuse en kilogrammes et une mesure alternative , dans lequel le pourcentage de graisse des jambes a été normalisé uniquement en fonction de la taille en mètres carrés adipos adipeux Les biopsies tissulaires et l’analyse mitochondriale des adipocytes ont été obtenues à partir de la région suprailiaque et les copies mitochondriales et nucléaires ont été mesurées par réaction en chaîne par polymérase en temps réel, en utilisant la chimie de Taqman sur la plate-forme de détection de séquence Applied Biosystems. ] Ce test a été validé dans une étude internationale d’assurance qualité Analyse tissulaire de l’adipokine Tissu congelé – mg homogénéisé manuellement avec μl de solution saline tamponnée au phosphate contenant des inhibiteurs de protéase Des homogénats ont été centrifugés à, g Allegra R pendant quelques minutes. ° C avant la quantification des niveaux de dilution d’adiponectine d’homogénat tissulaire et d’homogénat pur de IL- et leptine par kit d’adipocytes humains LINCOplex kit immunoassay, HADCYT-K sur une plateforme luminex Luminex, Australie La quantification de chaque protéine a été réalisée en utilisant des courbes standard générées dans chaque mesure Comme les mesures de la quantité d’homogénat ne pouvaient pas L’histologie tissulaire a été évaluée dans des coupes de biopsie traitées par paraffine de -μm d’épaisseur. Le nombre de macrophages exprimant des antigènes CD ou MAC et l’expression de cytokines interleukine [IL] -, IL-, IL-, IL-, le facteur de nécrose tumorale et l’interféron-γ ont été évalués en utilisant des techniques immunohistochimiques standard L’anticorps primaire a été appliqué pour les détails de la source et les concentrations individuelles des anticorps utilisés sont disponibles auprès des auteurs. -HP- qui utilisait une étape de blocage initiale avec sérum de chèvre et protéine porteuse et une combinaison streptavidine-raifort peroxydase ont été utilisées pour l’immunohistochimie, avant la détection colorimétrique par le tétrahydrochlorure de diaminobenzidine. L’évaluation quantitative de l’expression des cytokines dans le cytoplasme des adipocytes a été évaluée sous microscopie optique avec un score de coloration en point Le score obtenu pour chaque cas variait de la coloration négative à l’intensité de coloration maximale détectée en% des cellules. Le comptage des macrophages a été effectué par × champ de vision, et la valeur moyenne des champs was a été enregistrée. Toutes les mesures métaboliques Dans les analyses de résistance à l’insuline, les scores HOMA de l’évaluation métabolique homéostatique ont été calculés comme suit: [taux d’insuline sérique à jeun en mU / L x niveau de glucose plasmatique à jeun mmol / L] / Analyse statistique Les corrélations simples ont été résumées en utilisant le coefficient de corrélation de Spearman, et les sous-groupes d’échantillons ont été comparés par t tests; des évaluations supplémentaires de l’association ont été entreprises dans un cadre de régression linéaire, avec une transformation logarithmique des variables selon le cas. Des modèles à effets mixtes ont été utilisés pour des analyses avec plusieurs mesures par personne. Les analyses ont été effectuées avec S-Plus, version Tibco

Résultats

Les caractéristiques de l’ensemble de données DEXA sur la composition corporelle sont décrites dans le tableau, y compris les variables démographiques, cliniques et liées au TAR. Les données de biopsie du tissu adipeux, y compris la distribution des schémas thérapeutiques au moment du prélèvement biopsique, sont présentées dans le tableau. utilisé pour les analyses de la déplétion de l’ADN mitochondrial du tissu adipeux n =, la morphologie du tissu adipeux n =, et les mesures des cytokines tissulaires par histochimie n = et immunoessai protéique n =, pour évaluer les effets de commencer ou modifier la thérapie VIH sur ces variables

Table View largeDownload slideDernières données de composition corporelle disponibles pour les hommes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine adulte qui étaient traités antirétroviraux ou traités exclusivement avec de la zidovudine AZT ou de la stavudine dTTable View largeTéléchargement des données sur la composition corporelle des hommes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine ART Naive ou qui ont été traités exclusivement avec de la zidovudine AZT ou de la stavudine dT

Table View largeDownload slideCaractéristiques du jeu de données de biopsie sur tissu adipeux pour spécimens de biopsieTable View largeTélécharger slideCaractéristiques du jeu de données sur la biopsie de tissu adipeux pour spécimens de biopsie

Composition corporelle et pathologie des tissus adipeux chez les sujets naïfs d’ARV

Nous avons d’abord cherché à établir des valeurs normatives pour les participants à l’étude, afin d’examiner les effets potentiels de l’état du VIH et des variables démographiques sur la composition corporelle et la pathologie du tissu adipeux. Tableau Dans ce groupe, les pourcentages de graisse des jambes ajustés sur l’IMC étaient lognormalement distribués, la valeur amédienne de Thismeasure n’étant pas associée à l’IMC P = , âge P =, nombre de cellules CD P =, ou charge de VIH P = En revanche, la masse grasse des jambes et une autre mesure de la distribution des graisses, pourcentage de graisse des jambes normalisée par la taille au carré, sont significativement associées à l’IMC. = et R =, respectivement; P & lt; , Nombre de cellules T CD R = et R =, respectivement; P & lt; et le taux d’ARN du VIH R = – et R = -, respectivement; P & lt; Pour cette raison, les analyses subséquentes se sont concentrées sur le pourcentage normalisé d’IMC du contenu en ADN mitochondrial des adipocytes. Quarante-six échantillons de biopsie évaluables recueillis avant le début du traitement anti-VIH ont fourni un contenu mitochondrial médian d’adipocytes. =, Nombre de lymphocytes T CD, ou niveau d’ARN du VIH P = sur cette variable, et il n’y avait aucune évidence d’association entre la teneur en ADN mitochondrial et la distribution des graisses chez les sujets avec des données sur les deux mesures disponibles P = pathologie du tissu adipeux et cytokine Expression des tissus adipeux macrophages n = et analyses de l’expression des adipocytokines n = parmi les individus non traités pour l’infection VIH ont été utilisés comme comparateur de base pour les effets du traitement évaluation aveugle des échantillons adipeux par un pathologiste expérimenté démontré aucune évidence de changement pathologiquePlasma lipides et insuline Résistance Résultats des évaluations métaboliques à jeun pour l’ART naïf groupe sont fournis dans le tableau Mesures de la graisse des jambes ajustée par l’IMC en corrélation marginale avec les scores HOMA R =; P = mais pas avec les mesures correspondantes disponibles des lipides plasmatiques: taux de triglycérides P =, lactates P =, cholestérol total P =, lipoprotéines de basse densité cholestérol P =, ou lipoprotéines de haute densité cholestérol HDL P & gt;

Effets des régimes à base de thymidine NRTI sur la composition corporelle et le tissu adipeux

Distribution proportionnelle de la masse graisseuse et traitement cumulatif de la thymidine NRTI Nous avons considéré ici les participants masculins de la cohorte VIH de l’Ouest de l’Australie qui avaient été traités exclusivement par la stavudine n =; durée médiane d’exposition, mois ou zidovudine n =; durée médiane d’exposition, mois Tableau Dans ce groupe, les dernières mesures disponibles sur la graisse des jambes pendant le traitement étaient considérablement plus faibles que celles chez les sujets témoins naïfs au traitement P & lt; Tableau comparant ces résultats à la population naïve de TAR, le pourcentage de patients traités par la zidovudine et ceux traités par la stavudine ont été jugés valables pour les patients traités par la zidovudine et la stavudine. inférieur au premier décile du groupe naïf Figure A

Figure Vue largeDownload slide Comparaisons de la distribution proportionnelle des graisses A et de l’ADN mitochondrial des adipocytes B, selon le groupe de traitement Dans chaque parcelle, la valeur seuil du décile inférieur du groupe de patients antirétroviraux naïfs est indiquée, avec la proportion de valeurs ci-dessous cette valeur de coupure indiquée pour chaque groupe ABV, abacavir; AZT, zidovudine; IMC, indice de masse corporelle calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; dT, stavudine; Comparaison de la distribution des graisses proportionnelle A et de l’ADN mitochondrial des adipocytes B, selon le groupe de traitement Dans chaque parcelle, la valeur seuil du décile le plus bas dans le groupe des patients naïfs de traitement antirétroviral est indiquée, avec la proportion de valeurs inférieures à cette valeur seuil indiquées pour chaque groupe ABV, abacavir; AZT, zidovudine; IMC, indice de masse corporelle calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; dT, stavudine; TDF, ténofovir Plus de lipoatrophie sévère corrélée avec l’exposition cumulée à la thymidine NRTI R =; P & lt; , nombre de lymphocytes T CD supérieur R =; P =, et un âge plus avancé R =; P =, alors qu’aucune association détectable n’a été observée avec l’IMC R =; P = ou l’exposition cumulative aux inhibiteurs de la protéase R = -; P = Avec l’utilisation de modèles longitudinaux qui comprenaient toutes les mesures de la composition corporelle disponibles, nous avons constaté que l’exposition cumulative à la zidovudine et à la stavudine était le prédicteur prédominant du pourcentage de graisse dans les jambes P & lt; , même avec ajustement pour le nombre de cellules T CD P =, âge P =, composant HAART pour l’exposition cumulée aux inhibiteurs de protéase, P =, ou IMC P & gt; Cette association entre l’exposition cumulée aux INTI de thymidine et un pourcentage réduit de graisse des jambes ajustée par l’IMC était également évidente dans l’ensemble de données de biopsie adipeuse R =; P & lt; Teneur en ADN mitochondrial des adipocytes La teneur en ADN mitochondrial des adipocytes médians a été réduite de% avec l’utilisation de la stavudine n =; P & lt; et en% avec un traitement à la zidovudine n =; P & lt; Figure B Ces effets étaient évidents en mois de stavudine, les patients P & lt; ; zidovudine, patients [P =], période pendant laquelle les mesures de graisse des jambes sont restées stables dans le groupe stavudine P = et augmentées marginalement dans le groupe zidovudine P =, comme prévu Les teneurs en ADN mitochondrial mt sont restées constamment faibles par la suite P & lt; , sans tendance significative associée à des périodes plus longues de traitement pour les mois, les receveurs de stavudine et de zidovudine; pour & gt; mois, receveurs de stavudine et de zidovudine Figure

Figure Voir largeDownload slideeffects de traitement avec l’inhibiteur de la transcriptase inverse nucleoside sur les marqueurs de la pathologie du tissu adipeux des valeurs moyennes ± erreurs standards à partir d’un modèle linéaire à effets mixtes sont tracés pour chacune des valeurs marqueur P sont des comparaisons avec des sujets témoins naïfs de traitement antirétroviral ABV, l’abacavir; AZT, zidovudine; IMC, indice de masse corporelle calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; dT, stavudine; IL-, interleukine-; TDF, tenofovirFigure Voir largeDownload slideeffects de traitement avec l’inhibiteur de la transcriptase inverse nucleoside sur les marqueurs de la pathologie du tissu adipeux des valeurs moyennes ± erreurs standards à partir d’un modèle linéaire à effets mixtes sont tracés pour chaque marqueur valeurs de P sont pour des comparaisons avec des sujets témoins naïfs de traitement antirétroviral ABV, abacavir ; AZT, zidovudine; IMC, indice de masse corporelle calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; dT, stavudine; IL-, interleukine-; TDF, ténofovir Aucun effet indépendant significatif de l’inhibiteur de la protéase du VIH par rapport à la thérapie NNRTI n’a été observé; en particulier, les schémas thérapeutiques contenant de l’efavirenz n = et lopinavir / ritonavir n = étaient très comparables P = En outre, les sous traitement différences ne sont pas associés à nombre de cellules CD de prétraitement P =, charge virale du VIH P = ou IMC P = Effets sur le tissu adipeux cette analyse a révélé un motif évolution de la pathologie du tissu adipeux associée à la thymidine traitement NRTI caractérisé en nombre de macrophage tissulaire accrue et une coloration des cytokines pro-inflammatoires Figure perte de graisse de la jambe et de la gravité de l’appauvrissement de l’ADNmt corrélée indépendamment à la fois avec le tissu adipeux graisse de la jambe de comptage de macrophage, R = – et P & lt; ; ADNmt, R = – et P =, et score de cytokine pro-inflammatoire pourcentage normalisé de graisse de la jambe, R = – et P =; ADNmt, R = – et P & lt; De plus, des changements importants ont été observés dans les mois après le début du traitement une augmentation% du macrophage compte [P =] et une augmentation% du score cytokine moyenne [P =] chez les patients avec le prétraitement et les mesures en cours de traitement disponibles une augmentation du rapport de tissu adipeux de IL- au niveau de l’adiponectine et de IL- au niveau de la leptine ont été également associée à la figure de l’exposition de la thymidine cumulative et en corrélation avec la gravité de la lipoatrophie pourcentage normalisé de la graisse de la jambe, R = – [P =] et R = – [P =], respectivement Figure

Figure Vue étendue Diapositive de téléchargementRelation de la lipoatrophie avec des marqueurs d’inflammation dans le tissu de patients expérimentés avec la thymidine Des corrélations de Spearman sont observées chez les patients recevant actuellement un régime à base de thymidine ou passant à un traitement à base d’abacavir ou de ténofovir. comme poids en kilogrammes divisé par le carré de la hauteur en mètres; IL-, interleukine-Figure View largeTélécharge slideRelationship de lipoatrophie avec des marqueurs d’inflammation dans le tissu de patients expérimentés par thymidine Les corrélations de Spearman sont notées pour les patients recevant actuellement un régime à base de thymidine ou passant à un régime à base d’abacavir ou de ténofovir. , indice de masse corporelle calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; IL-, interleukine-Effets sur les lipides plasmatiques et la résistance à l’insuline Ici, nous avons utilisé les données disponibles sur les taux de lipides à jeun pour les participants traités exclusivement par zidovudine n = ou avec stavudine n = Comme indiqué dans le tableau, l’effet global du traitement par thymidine NRTI sur Ces variables métaboliques à jeun étaient relativement modestes, avec des augmentations non significatives du rapport cholestérol total / HDL et la mesure du score HOMA de la résistance à l’insuline. Cependant, une analyse supplémentaire a révélé des associations significatives entre la sévérité de la lipoatrophie et l’augmentation du taux de lactate sérique. P = et triglycérides R = -; P =, taux de cholestérol HDL inférieurs R =; P =, et des scores HOMA accrus R = -; P = Des analyses longitudinales multivariées de toutes les mesures disponibles de ces patients ont révélé que les taux de cholestérol HDL et les scores HOMA plus élevés demeuraient associés à une diminution de la graisse des jambes normalisée ou des kilogrammes et à un IMC accru dans les modèles articulaires respectifs. , les valeurs P pour le cholestérol HDL étaient et et les valeurs P pour le score HOMA étaient et & lt;

Effets de la Thérapie NRTI Non-Thymine: Initier et Changer de Thérapie

Il n’y avait pas de signe d’appauvrissement de l’ADNmt des adipocytes chez les patients débutant un traitement à base d’abacavir ou chez les patients ayant débuté une thérapie à base de ténofovir pendant une durée médiane de plusieurs mois; IQR, – mois; Figure Pour examiner le traitement NRTI non thymidine dans le contexte des stratégies de substitution des INTI, des échantillons de biopsie ont été prélevés chez des patients ayant reçu antérieurement un traitement par INTI à base de thymidine et des receveurs d’abacavir. receveurs de ténofovir La sévérité de la lipoatrophie chez ces patients après le remplacement était corrélée avec l’exposition cumulative antérieure à la thymidine R = -; P & lt; plutôt que la durée totale du traitement R = -; P =, et il est resté fortement associé au rapport de l’IL- au niveau de l’adiponectine R = -; P & lt; et rapport de IL- au niveau de leptine R = -; P = mais pas avec le nombre de macrophages ou les scores de cytokines pro-inflammatoires Parmi les personnes qui ont fourni des échantillons de biopsie à la fois avant et après le passage à la thérapie non-NRT médiane NRTI durée médiane depuis le changement, mois; IQR, – mois, NRTI commutation n’a pas d’effet détectable sur le niveau de graisse des jambes sur les périodes considérées P = Cependant, les taux d’ADN mitochondriaux étaient significativement plus élevés que les valeurs pendant le traitement par la thymidine P = Diminution du nombre de macrophages et de cytokines pro-inflammatoires données pour et patients, respectivement; P = et, respectivement, alors que des diminutions du rapport entre IL- et adiponectine étaient associées à la fois à des valeurs plus élevées de cytokines preswitch et à une réduction moins importante de la graisse des jambes avant les données de commutation pour les patients; P = et, respectivement, dans un modèle conjoint

Discussion

Cette étude a utilisé un grand nombre de biopsies adipeuses et d’évaluations de la composition corporelle des participants à la Cohorte du VIH de l’Australie-Occidentale qui ont été collectées pendant cette période, au cours desquelles les schémas thérapeutiques à base de zidovudine et de stavudine ont été progressivement éliminés. Ceci a permis d’observer les effets à long terme du choix ART sur la composition corporelle et les résultats métaboliques. Nos résultats indiquent que les changements pathologiques du tissu adipeux et la perte lipidique lipoatrophique sont très fréquents chez les patients traités par thymidine INTI. & gt; Au cours des mois d’exposition à ces médicaments, nous avons constaté que la moitié des sujets traités par la zidovudine et les deux tiers des patients traités par la stavudine présentaient des mesures de graisse des jambes inférieures au décile le plus bas provenant de sujets témoins non infectés par le VIH. la lipoatrophie est associée à une déplétion de l’ADN mitochondrial adipocytaire précédée d’une inflammation du tissu adipeux accompagnée de modifications adipocytokines pro-inflammatoires [,,,] Les caractéristiques morphologiques de cette pathologie du tissu adipeux concordent avec les «structures ressemblant à la couronne». « Observés dans des échantillons de tissu adipeux blanc prélevés chez des humains et des animaux obèses, dans lesquels les macrophages activés forment des syncytia autour des adipocytes nécrotiques Ceux-ci sont abondamment reproduits dans des tissus lipoatrophiques , impliquant une pathologie commune. l’inflammation des tissus adipeux et le phénotype « syndrome métabolique » Ceci est en les résultats de cette étude et d’autres montrent que la lipoatrophie et l’augmentation de l’adiposité globale contribuent à un risque de résistance à l’insuline et à un taux élevé de cholestérol HDL [,,] L’influence de la toxicité mitochondriale du tissu adipeux sur le métabolisme du corps entier est intéressant dans ce contexte, étant donné que le rôle prédominant du tissu adipeux est de stocker plutôt que d’utiliser des ressources énergétiques traumatique. Une étude antérieure impliquant des sujets sains a révélé des corrélations frappantes entre le nombre de copies d’ADNmt adipocytaire et l’activité adipeuse lipogène sur une gamme d’ADN mitochondrial Il est donc plausible que l’épuisement pathologique des adipocytes mtDNA associé au traitement par la thymidine NRTI induise non seulement une mort cellulaire étendue et une perte de masse graisseuse, mais aussi des défauts persistants dans la fonction du tissu adipeux qui augmentent l’exposition de la population. foie et muscle squelettique aux acides gras Cette perte de tissu adipeux « piégeage des acides gras » contribue ainsi à l’insulino-résistance et la dyslipidémie , avant même que la perte de masse graisseuse puisse être démontrée Cette vue de lipoatrophie comme une toxicité mitochondriale spécifique adipeuse associée à une lésion cellulaire létale et sublétale et la perte de la fonction endocrine adipeuse est compatible avec un modèle de pathogenèse de la maladie initialement proposé dans Ces résultats indiquent que la pathologie persistante du tissu adipeux doit être considérée comme un facteur de risque de complications métaboliques. prévention et gestion des maladies métaboliques chez les personnes infectées par le VIH qui recommandent une surveillance régulière de l’état métabolique à jeun et un changement préventif du traitement par thymidine INTI lorsque cela est possible. Cette politique est appuyée par nos données indiquant que les avantages de la chez ceux présentant des signes d’inflammation active du tissu adipeux très suggestiv Dans un sens plus large, la reconnaissance du rôle prédominant de la mort des adipocytes et de la morphologie anormale des tissus adipeux et de la fonction dans la pathogenèse de l’obésité- Dans ce contexte, des preuves récentes que le renouvellement des adipocytes se poursuit tout au long de la vie adulte et est plus dynamique que précédemment considéré donne l’espoir que la restauration de la lipoatrophie le métabolisme du tissu adipeux et l’équilibre des cytokines peuvent également favoriser la régénération du tissu adipeux avec le temps

Remerciements

Nous exprimons notre gratitude aux participants à cette étude et au Professeur Simon Mallal pour les références des patients. Dr Craig Pace a également fourni une aide précieuse dans le traitement des échantillons de biopsie adipeuse.Assistance financière Programme de subvention de programme du Conseil national australien de la santé et de la recherche GlaxoSmithKline COLPotential conflits d’intérêt Tous les auteurs: pas de conflits