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Immunité à médiation cellulaire et réponses d’anticorps provoquées par des souches atténuées de Salmonella enterica Serovar Typhi utilisées comme vaccins vivants oraux chez les humains

Le développement de vaccins antityphoïdiques améliorés est une priorité mondiale élevée en matière de santé publique. Cependant, leur développement a été entravé par un manque d’informations sur les déterminants spécifiques de l’immunité protectrice contre l’infection par Salmonella enterica sérovar Typhi S Typhi chez l’homme. et Vi semblent être impliqués dans la protection contre l’infection par S Typhi, on ne sait pas si ces anticorps agissent comme protection, agissent conjointement avec d’autres réponses adaptatives, ou servent de substitut à la présence d’autres réponses immunitaires protectrices plus dominantes l’immunité médiée [CMI] Les réponses CMI provoquées par l’immunisation de sujets avec des vaccins oraux S Typhi atténués comprennent la lymphoprolifération; la production de cytokines de type, par exemple l’interféron-y et le facteur de nécrose tumorale-a; En résumé, l’immunité humaine à S Typhi provoquée par l’immunisation est étonnamment large et complexe. Cependant, l’immunité humaine à S Typhi provoquée par l’immunisation est étonnamment large et complexe. Cependant, l’histocompatibilité les corrélats immunologiques de la protection restent largement indéfinis

Malheureusement, contrairement à la plupart des autres contributeurs à cette commémoration spéciale du Dr Theodore E Woodward, je n’ai pas eu l’occasion d’interagir personnellement avec lui. Quand j’ai rejoint la faculté de l’Université du Maryland, il était déjà à la retraite depuis près d’une décennie Ma connaissance du caractère impeccable du Dr Woodward et de son engagement à soulager le fléau de la fièvre typhoïde m’a été transmise par des collègues qui ont étroitement collaboré avec lui, comme les contributions majeures du Dr M Levine Dr Woodward dans la compréhension et la compréhension de la pathogenèse. les défenses de l’hôte contre la fièvre typhoïde sont bien reconnues Depuis des années, les études du Dr Woodward ont été une source d’inspiration et de guide dans mes recherches pour caractériser les corrélats immunologiques de la protection de cette maladie qui touche des millions de personnes chaque année. avec une grande gratitude que je dédie cette revue à la mémoire du Dr Woodward

introduction

Salmonella enterica sérovar Typhi S Typhi, l’agent causal de la fièvre typhoïde, est une bactérie invasive qui traverse rapidement et efficacement la muqueuse intestinale de l’homme, son seul hôte naturel, pour atteindre le système réticulo-endothélial On estime que ~ ,, Des épisodes de fièvre typhoïde et des décès dus à la maladie sont survenus dans les zones d’endémicité du pays. Le risque de contracter la fièvre typhoïde est plus élevé chez les microbiologistes et les voyageurs dans les régions où la maladie est endémique. L’émergence de souches multirésistantes Typhi a ajouté qu’il était urgent d’élaborer des vaccins antityphoïdiques plus efficaces. Un vaccin oral vivant atténué S Typhi pourrait également servir de vecteur d’antigènes étrangers provenant d’autres agents pathogènes Aucun des vaccins antityphoïdiques actuellement disponibles n’est idéal. le seul vaccin oral vivant atténué autorisé et les vaccins polysaccharidiques capsulaires Vi purifiés sont bien tolérés, mais seulement modérément protecteurs ncy a mené des efforts pour développer des souches de vaccin S Typhi atténuées améliorées Les plus prometteuses incluent CVD -htrA, CVD, Ty, et MZH Malgré les progrès récents [,,,,,,,,,,,,,,,-], le le rythme des progrès dans ce domaine de la vaccinologie a été entravé par une pénurie d’informations sur les déterminants spécifiques de l’immunité protectrice de S Typhi chez l’homme, en particulier l’immunité à médiation cellulaire CMI, l’objet de cette revue

Réponses immunitaires à S Typhi chez les humains

Parce que les humains sont le seul hôte naturel de S Typhi, et parce qu’il manque un modèle de petit animal approprié, l’étude des réponses immunitaires à S Typhi chez les humains au cours de l’infection et de la vaccination a été impérative mais difficile. Les volontaires vaccinés avec le vaccin polysaccharidique Vi purifié et avec des souches vaccinales vivantes atténuées ont fourni des informations importantes sur la protection conférée par ces types de vaccins lorsqu’ils sont testés sur le terrain. L’immunité à S Typhi est complexe et implique des anticorps locaux et systémiques. Les anticorps sériques contre les antigènes S Typhi, par exemple Vi et lipopolysaccharide [LPS] O jouent probablement un rôle important dans la défense contre les bacilles typhoïdes lorsqu’ils sont extracellulaires. Cependant, parce que S Typhi peut persister intracellulairement chez l’hôte humain, évitant ainsi la destruction par anticorps et complément. CMI devrait être essentiel dans l’élimination de l’infection par S Typhi Une discussion sur les connaissances actuelles de l’immunité à S Typhi chez les humains suit

Anticorps sériques

Le rôle exact des anticorps sériques dans la protection contre la fièvre typhoïde reste flou Le fait que le polysaccharide Vi purifié administré en tant que vaccin parentéral soit efficace contre la fièvre typhoïde démontre que les anticorps sériques Vi peuvent assurer la protection. antigène, confère également un niveau modéré de protection de longue durée [,,] Avec Tya, le taux de séroconversion de l’anticorps IgG O sérique, bien que n’étant pas le mécanisme immunitaire actif induit par des souches atténuées, est corrélé avec le niveau de protection par certaines formulations de Tya et calendriers d’immunisation Cependant, des rechutes de typhoïde aiguë surviennent malgré la présence de titres élevés d’anticorps contre O, H et d’autres antigènes S Typhi [,, -] De plus, le taux de séroconversion des anticorps IgG O pas prédire la faible efficacité des autres formulations L’apparition d’anticorps spécifiques des protéines de la membrane externe de S Typhi, par exemple, OmpC et d Les protéines de choc thermique, par exemple, GroEL chez les patients atteints de fièvre typhoïde est une indication claire que la réponse immunitaire à S Typhi n’est pas limitée aux composants LPS, H et Vi Collectivement, ces observations suggèrent que, bien que les anticorps sériques contre les antigènes S Typhi, O, H et Vi, peuvent jouer un rôle dans la protection contre S Typhi, ils pourraient ne pas représenter la réponse immunitaire protectrice dominante qui élimine finalement les bactéries de l’hôte. Certaines sous-classes d’IgG sont mieux adaptées aux activités antibactériennes, comme la neutralisation et l’opsonisation. Dans d’autres cas, la proportion des IgG IgG-IgG peut être importante pour déterminer la fonctionnalité de la réponse. De même, l’avidité des anticorps, qui mesure la force de fixation des anticorps à leur antigène et qui est la plus élevée après l’amorçage une mesure importante de la force de la réponse anamnestique Malheureusement, aucune information n’est disponible sur les sous-classes d’IgG ou l’avidité de anticorps produits chez les sujets vaccinés contre la fièvre typhoïde ou chez les patients atteints de fièvre typhoïde Ces informations pourraient mieux définir le rôle des anticorps sériques dans la protection contre la maladie

CMI systémique

Les lymphocytes T auxiliaires CD et les lymphocytes T CD cytotoxiques pourraient jouer un rôle clé dans la défense contre les réponses des lymphocytes T TyphiHelper S Essais cliniques, y compris des études expérimentales sur des volontaires atteints de Typhi de type sauvage, effectués par Theodore Woodward et ses collègues à l’Université du Maryland, a fourni des informations essentielles sur l’infection et l’immunité et a suggéré un rôle clé pour CMI [,,,] Cependant, comme les techniques de mesure de CMI antibactérien étaient rudimentaires, des données CMI limitées ont été obtenues. La fièvre n’a conféré que% de protection contre la fièvre typhoïde lors de la réexposition expérimentale et aucune corrélation n’a été observée entre les réponses anticorps contre O et Vi et la protection Des mesures détaillées de CMI à S Typhi ont été réalisées au cours des dernières années chez des sujets immunisés par voie atténuée. Souches de vaccin vivant S Typhi au Centre de développement des vaccinsNous avons montré que l’immunisation avec S typ atténué Les souches Hi, y compris Tya, CVD, CVD, CVD -htrA et CVD, ont entraîné l’apparition dans le sang périphérique de lymphocytes sensibilisés présentant des réponses lymphoprolifératives significativement accrues et des schémas de production de cytokines de type Th, à savoir IFN-γ en l’absence de IL. – et IL- en réponse aux antigènes S Typhi [,,, -,,,,] Ces résultats ont été confirmés par d’autres [,,] Nous avons démontré que les PBMC des receveurs de vaccins Tya et CVD sécrétaient également IL-β, TNF-α En outre, nous avons identifié les cellules auxiliaires CDCDCD-CD-T comme la population de cellules effectrices sécrétant IFN-y prédominante répondant aux antigènes S Typhi solubles dans CVD -htrA et Lundin et al et Kilhamn et al ont rapporté que les lymphocytes T CD et CD des receveurs du vaccin Tya sécrètent l’IFN-γ en réponse aux particules. S Antigènes de Typhi

PBMC amplifiés par la glutinine et observé que l’immunisation avec des souches S Typhi atténuées Tya, CVD -htrA et CVD a provoqué des cellules formant des spots productrices d’IFN-γ par PBMC Des fréquences similaires ont été observées par cytométrie de flux Production d’IFN-γ , déterminée par dosage immunoenzymatique enzymatique et mesure de l’activité des lymphocytes T cytotoxiques, étroitement corrélée chez les individus Bien que la population effectrice prédominante productrice d’IFN-γ ait été systématiquement trouvée être des cellules CDCDCD-T, certains receveurs de vaccins ont également présenté des augmentations significatives dans les cellules T CDCDCD-IFN-γ productrices C-FEven bien que nous avons observé des corrélations significatives entre la production d’IFN-γ en réponse aux antigènes solubles et l’activité des cellules T cytotoxiques et la production d’IFN-γ en réponse à des cibles S Typhi, pas de corrélations ont été observés entre les réponses d’anticorps CMI et de sérum [,,] Ces observations soulignent le besoin critique d’identifier les substituts immunologiques de la protection des Les réponses anticorps et CMI chez les volontaires vaccinés doivent être corrélées avec une incidence réduite de la fièvre typhoïde par rapport à celle des sujets témoins. Réponses non cytotoxiques des lymphocytes T cytotoxiques HLA-E: un nouveau mécanisme effecteur suscité chez les sujets immunisés avec le vaccin typhoïde Tya Nous avons récemment décrit un nouveau mécanisme qui pourrait être important dans la résistance à l’infection par S Typhi chez l’homme, à savoir la présence chez les sujets immunisés avec Tya d’un nouveau sous-groupe de HLA-E non-restreint. cellules T CD anti-S spécifiques de Typhi capables de tuer des cibles infectées par S Typhi indépendamment du fait qu’elles partagent des molécules classiques de classe Ia du CMH Études approfondies, y compris l’utilisation de la lignée EBV-LCL AEH S Typhi qui n’exprime pas HLA-A, -B, -C ou -G en tant que cibles, a indiqué que les molécules HLA-E sont associées à la destruction des cellules T cytotoxiques spécifiques à Typhi anti-S et à l’IFN-γ p En outre, nous avons identifié les cellules CDCDCD-CD-T comme effecteurs et démontré que ce phénomène dépendait du protéasome et dépendait des granules. Des augmentations de la fréquence nette des cellules formatrices de spots produisant l’IFN-y ont été observées en présence de cibles enduites. Ainsi, non seulement les cellules tueuses naturelles mais aussi un sous-ensemble de lymphocytes T CD peuvent reconnaître des peptides dérivés de bactéries dans le contexte des molécules HLA-E, et ces effecteurs peuvent contribuer à l’hôte. défense contre les bactéries intracellulaires Parce que les molécules non conventionnelles du CMH de classe Ib, ie, HLA-E sont moins polymorphes que les molécules classiques du CMH de classe Ia, elles présentent probablement un ensemble plus conservé de peptides présents dans les microorganismes. réponses immunitaires et représentent un mécanisme complémentaire aux réponses classiques restreintes au CMH classe Ia dans la protection des sujets de la fièvre typhoïde Longévité et clonalité d’un Autres informations nécessaires pour favoriser le développement du vaccin: étude de la longévité et de la clonalité des réponses CMI anti-S Typhi induites par l’immunisation Nous avons commencé à aborder ces problèmes en évaluant la présence et l’utilisation du gène Vβ du récepteur des lymphocytes T Cellules T provenant d’adultes en bonne santé – mois après l’immunisation orale avec Tya Fonctionnellement, Vβ a été associé au processus de reconnaissance de l’antigène; Ainsi, des études du répertoire Vβ de sous-populations de lymphocytes T spécifiques de Typhi anti-S après immunisation avec Tya et d’autres souches atténuées de S Typhi pourraient fournir des indications importantes sur le rôle des peptides. clonalité et caractéristiques des réponses des lymphocytes T à Typhi S et leur évolution au cours du temps Bien que les réponses soient oligoclonales, des lymphocytes T CD de plusieurs familles Vβ ont participé. De plus, les clones CDCD dérivés de ces sujets présentaient un phénotype T effecteur / mémoire. Ces observations soutiennent la notion que les cellules T effectrices englobant un large répertoire des récepteurs Vβ des lymphocytes T et capables d’exprimer un autoguidage de l’intestin (CDR) et des niveaux de CDR faibles. les molécules sont impliquées dans la réponse de l’hôte à S Typhi après la vaccination avec Tya Notamment, ces cellules circulaient & gt; ans après l’immunisation Des études futures sur l’induction, l’expansion et la persistance de populations de lymphocytes T mémoire spécifiques de Typhi anti-S évalueront le potentiel de protection à long terme induit par une immunisation par S Typhi atténué. Les souches atténuées de S Typhi comprennent des cellules restreintes par des molécules HLA classiques et non classiques et ont au moins des fonctions effectrices distinctes, à savoir l’activité des cellules T cytotoxiques et la production d’IFN-γ suggèrent que ces réponses jouent un rôle crucial dans la limitation de la typhoïde. la fièvre en détruisant les cellules hôtes hébergeant des bactéries

Réponses immunitaires dans le microenvironnement de l’intestin

Les réponses immunitaires effectrices dans le microenvironnement de l’intestin sont susceptibles d’être importantes pour protéger l’hôte contre S Typhi. Enumération des cellules sécrétrices d’anticorps IgA circulantes dérivées de l’intestin Les ASC détectées parmi les PBMC – jours après l’ingestion de vaccins typhoïdiques oraux vivants donnent une estimation du degré de amorçage du système immunitaire intestinal local On pense que ces cellules abritent la lamina propria de la muqueuse intestinale et d’autres sites muqueux où elles synthétisent et libèrent l’anticorps IgA. L’ampleur des réponses ASC IgA contre l’antigène O après immunisation avec différentes formulations et calendriers de vaccination Cependant, les augmentations des réponses ASC IgA ne sont pas corrélées avec les réponses anti-S Typhi LPS O sériques Plus récentes, plus immunogènes, atténuées souches S Typhi par exemple, CVD, CVD -htrA, CVD, Ty, et MZH stimulent également de fortes réponses d’IgA ASC après l’administration d’une seule dose orale [,,,] Anti-S Typhi-spe En revanche, à l’exception des études préliminaires sur les molécules homing exprimées sur les lymphocytes T circulants anti-S Typhi-spécifiques décrites ci-dessus, pas d’IgA sécrétoire spécifique a été détectée dans le liquide de lavage intestinal et des échantillons de selles. des informations sont disponibles sur les antigènes CMI à S Typhi ou ASC dans la muqueuse intestinale de patients atteints de fièvre typhoïde ou de sujets immunisés avec Typhi S atténué. Cela reste un domaine d’investigation essentiel. Il est essentiel d’identifier les réponses systémiques, le cas échéant, corrélées avec les réponses muqueuses intestinales et la protection Cette information sera d’une importance capitale pour nous guider dans la sélection des meilleures réponses immunitaires systémiques à évaluer dans les futures études cliniques de vaccins dans les zones d’endémie typhoïde

Remarques finales

Malgré les progrès, notre connaissance des réponses immunitaires, en particulier les réponses CMI, conduisent à une protection contre l’infection par S Typhi ou la maladie reste incomplète Les domaines critiques qui doivent être abordés comprennent les caractéristiques, l’ampleur et la longévité des populations de cellules T et B immunisation; l’avidité et les sous-classes d’anticorps anti-S Typhi; les antigènes et épitopes spécifiques qui jouent un rôle clé dans la protection; les molécules ou la combinaison de molécules qui déterminent le potentiel d’homéostasie des cellules B et T circulantes anti-S Typhi; les réponses spécifiques de S Typhi dans le microenvironnement de l’intestin; et le rôle des réponses HLA-E-restreintes dans l’immunité anti-Typhi Cette information est essentielle pour établir les réponses immunitaires susceptibles de corréler avec la protection contre l’infection par S Typhi et pour la conception accélérée de vaccins contre la fièvre typhoïde atténuée plus efficaces.

Remerciements

Soutien financier Ce travail a été financé, en partie, avec des fonds fédéraux de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health, Département américain de la Santé et des Services humains, sous contrat N-AI-IRU-FWD-IRN et subvention R Parrainage de l’AI-Supplément Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Hommage à Ted Woodward», parrainé par une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals et un don de John G McCormick de McCormick & amp; Company, Hunt Valley, Maryland Conflits d’intérêts potentiels MBS est un coinventeur d’un brevet pour des souches atténuées de Salmonella enterica sérovar Typhi qui expriment de manière constitutive l’antigène polysaccharidique capsulaire Vi. Aucune entreprise n’a toutefois breveté cette technologie