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Infusion continue d’antibiotiques bêta-lactamines dans les cas de sepsis sévère: un essai contrôlé multicentrique, randomisé, à double insu

Contexte Les antibiotiques bêta-lactamines sont un traitement couramment utilisé pour le sepsis sévère, avec un traitement standard par bolus intermittent, malgré une forte justification théorique de l’administration continue. L’objectif de cet essai était de déterminer les différences cliniques et pharmacocinétiques entre les patients SepsisMethods sévère Il s’agissait d’un essai prospectif randomisé en double aveugle de perfusion continue versus bolus intermittent de pipéracilline-tazobactam, de méropénem et de ticarcilline-clavulanate dans des unités de soins intensifs en Australie et à Hong Kong. Le principal résultat pharmacocinétique de l’analyse de Les résultats cliniques évalués étaient la réponse clinique – jours après l’arrêt de l’étude, les jours sans soins intensifs à la journée et la survie à l’hôpital. Résultats Soixante patients ont été inclus avec des patients affectés chacun à l’intervention. Groupes d’ions et de contrôle Les concentrations d’antibiotiques plasmatiques dépassaient la CMI chez% des patients du bras continu versus% du bras intermittent P = La guérison clinique était plus élevée dans le groupe continu% vs%; P =, mais jours sans ICU vs jours; La survie à l’hospitalisation était de% dans le groupe continu versus% dans le groupe intermittent P = Conclusions L’administration continue d’antibiotiques bêta-lactamines a permis d’obtenir des concentrations plasmatiques d’antibiotiques plus élevées que l’administration intermittente avec amélioration de la guérison clinique. une justification solide pour d’autres essais multicentriques avec une puissance suffisante pour identifier les différences dans les paramètres centrés sur le patient

pharmacocinétique, résultats cliniques, méropénem, ​​pipéracilline-tazobactam, ticarcilline-clavulanate. Voir le commentaire éditorial de Drusano et Lodise, en pages, et l’article invité de Falagas et al., sur les pages -La septicémie est une cause majeure de mortalité dans le monde. Nouvelle-Zélande, le pourcentage d’admissions en unité de soins intensifs en unité de soins intensifs est associé à un sepsis sévère sur des épisodes par an avec une mortalité intra-hospitalière de% et un fardeau de mortalité multiplié par le péage annuel australien Dans une récente étude de prévalence de l’usage des antibiotiques en USI en Australie et en Nouvelle-Zélande, les antibiotiques les plus couramment utilisés étaient les bêta-lactamines, avec le ticarcilline-clavulanate, le méropénème, et pipéracilline-tazobactam représentant le% de tous les antibiotiques utilisés Étant donné que la posologie sous-thérapeutique est associée à un mauvais suivi clinique Les antibiotiques bêta-lactamines sont administrés presqu’exclusivement par un bolus intermittent . données pharmacodynamiques suggérant que ce mode d’administration peut être moins efficace que l’administration par perfusion continue. La destruction bactérienne des antibiotiques bêta-lactamines est liée à la durée pendant laquelle les bactéries sont exposées à une concentration d’antibiotique supérieure à la concentration minimale inhibitrice MIC, soit TMC L’administration d’antibiotiques bêta-lactamines par perfusion produit des concentrations sanguines et interstitielles plus élevées au-dessus de la CMI par rapport aux doses intermittentes, en particulier pour les bactéries avec des CMI élevées, qui sont courantes dans les unités de soins intensifs perfusion continue a été montré pour être supérieur à l’administration intermittente i n modèles animaux et ex vivo, les méta-analyses des essais humains à ce jour n’ont pas démontré de différences dans la guérison clinique ou la survie Ces essais humains, cependant, ont été principalement menés chez des patients non critiques et étaient sous-alimentés, même limiter leur applicabilité aux patients atteints de sepsis sévère En outre, des études incluses dans une méta-analyse récente ont utilisé des doses non équivalentes dans les bras de traitement limitant les comparaisons directes entre les méthodes d’administration Le but de cet essai était de déterminer les différences cliniques et pharmacocinétiques entre dosage continu et intermittent chez les patients gravement malades atteints de sepsis sévère pour établir la faisabilité de procéder à un plus grand essai multicentrique

Méthodes

Conception et établissement d’une étude

Cet essai clinique prospectif, multicentrique, à double insu, dissimulé et randomisé a été mené à Royal Brisbane and Women’s Hospital, à l’hôpital Austin, à l’hôpital Blacktown et à l’hôpital Royal Darwin en Australie. L’approbation de l’éthique institutionnelle pour l’étude a été obtenue à chaque site. Le consentement a été obtenu du patient ou d’un décideur substitut avant l’inscription à l’étude. L’étude a été enregistrée auprès du Registre australien des essais cliniques de la Nouvelle-Zélande.

Les critères de sélection

Les patients étaient éligibles s’ils répondaient à tous les critères d’inclusion suivants: sepsis sévère au cours des heures précédentes, défini comme une infection confirmée ou suspectée avec un nouveau dysfonctionnement organique sur la base de critères diagnostiques publiés ailleurs ; début ou début prévu dans les heures précédentes de ticarcilline-clavulanate, de pipéracilline-tazobactam ou de méropénème; et une unité de soins intensifs attendue ou réelle reste plus de plusieurs heures Les patients étaient exclus s’ils étaient & lt; ans, avaient une allergie à un ou plusieurs des médicaments de l’étude, recevaient un traitement palliatif ou de soutien seulement, recevaient une thérapie de remplacement rénal continu, n’avaient pas accès au cathéter veineux central avec au moins lumens une lumière dédiée était requise administration, ou avait reçu le médicament à l’étude pour & gt; heures

Intervention

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion active et un bolus placebo soit une perfusion placebo ou une placebo et un bras de contrôle des bolus actifs La dose de -h était cliniquement choisie et non affectée par randomisation Ticarcilline-clavulanate et pipéracilline-tazobactam ou perfusions placebo changées toutes les heures, tandis que le méropénem Le contenu de la seringue était dissimulé pour l’administration en bolus. Le contenu de la perfusion était dissimulé par la dilution du médicament dans des sacs de perfusion de – mL. Les deux méthodes d’administration étaient utilisées traitement actif contenu dans une seule voie d’administration Le personnel clinique, les collecteurs de données et les patients n’ont pas été informés du statut d’attribution

Niveaux de plasma antibiotique

Un maximum d’échantillons de sang par patient ont été prélevés immédiatement avant la dose de bolus actif ou placebo pendant une période de la fenêtre de jours et pour déterminer les niveaux de creux plasmatiques. Les échantillons de sang ont été centrifugés à tr / min pendant quelques minutes. analyse dans un laboratoire central; les échantillons ont été stockés à – ° C pour & lt; La concentration d’antibiotique a été déterminée par chromatographie en phase liquide à haute performance validée , qui comprenait des calibrateurs intra-lots et des contrôles de qualité Des échantillons ont été préparés par précipitation de protéines avec un lavage au dichlorométhane, et les extraits ont été séparés. une phase stationnaire C et surveillée par ultraviolet La précision et la précision des tests ont été validées à des concentrations élevées, moyennes et faibles de la gamme d’étalonnage Tous les résultats ont satisfait aux critères d’acceptation de bioanalyse de la Food and Drug Administration américaine. utilisant des valeurs de liaison aux protéines publiées% pour le méropénème,% pour la pipéracilline et% pour la ticarcilline

Résultats et mesures

Le principal critère pharmacocinétique était la concentration plasmatique d’antibiotiques au-dessus de la CMI, les points de rupture MIC variables dichotomiques pour Pseudomonas aeruginosa mg / L pour la pipéracilline et la ticarcilline, et les mg / L pour le méropénème étaient positifs et positifs si toutes les concentrations plasmatiques point de rupture Les paramètres secondaires comprenaient la réponse clinique évaluée par les cliniciens en aveugle à un test de la date de guérison – jours après l’arrêt de l’étude Tableau La résolution clinique était définie comme le nombre de jours entre la randomisation et la première date de résolution clinique. Cela a été établi à jours pour les patients qui n’ont pas atteint la guérison clinique au cours d’une période de jour. On a également évalué le statut vital aux jours de réanimation et de sortie de l’hôpital et les jours sans soins intensifs de jour. Les résultats du SOFA ont été enregistrés Le foyer de l’infection, l’utilisation concomitante d’antibiotiques et la durée du traitement ont été enregistrés. Les événements indésirables au cours du traitement ont été évalués comme, probablement, probablement, probablement, probablement, ou improbable causé par les médicaments de l’étude

Tableau Résultats cliniques définis par les cliniciens Réponse clinique Résolution-disparition de tous les signes et symptômes liés à l’infection Amélioration-réduction marquée ou modérée de la gravité et / ou du nombre de signes et de symptômes d’infection. Échec-atténuation insuffisante des signes et symptômes de l’infection. Toutes les autres constatations, c.-à-d., somme des exclusions du traitement de guérison clinique et de celles ci-dessus. Participants pour lesquels le médicament à l’étude, à l’exclusion de la désintallation des bêta-lactamines, a été modifié. en raison de non résolution de l’infection sont définies comme non résolution indépendamment de la réponse clinique au test de la date de guérison – sinon comme ci-dessus Réponse clinique Résolution – disparition de tous les signes et symptômes liés à l’infectionAmélioration – une réduction marquée ou modérée de la gravité et / ou signes et symptômes de l’infection La guérison clinique Résolution -comme ci-dessusToutes les autres constatations, c.-à-d., somme des exclusions du traitement de guérison clinique et des participants Exclus où les médicaments à l’étude, sauf les bêta-béta -lactam antibiotique désescalade, a été modifié en raison de la non-résolution de l’infection sont définies comme non résolution indépendamment de la réponse clinique à l’épreuve de la date de guérison-autrement comme ci-dessus View Large

Taille de l’échantillon

Un échantillon de patients a été calculé pour atteindre une puissance de% afin de détecter un% de différence absolue dans le résultat principal à un niveau de signification de%, avec une cible de – participants par site

Randomisation et masquage

La randomisation a été stratifiée par institution avec: allocation au groupe de traitement Après l’inscription à l’étude, une infirmière de recherche ou un pharmacien responsable de la préparation des médicaments aveugles a déterminé le statut d’attribution en ouvrant une enveloppe scellée numérotée séquentiellement. et un médecin à une date ultérieure pendant la période d’inscription à l’étude a été interrogé pour savoir s’il pensait que le patient recevait un traitement continu ou intermittent et le degré de certitude de cette décision à l’aide d’une échelle de notation

Analyses statistiques

Une analyse en cours de traitement de tous les patients avec des échantillons d’antibiotiques plasmatiques pris en jours et a été réalisée pour le critère pharmacocinétique primaire n = et pour le groupe d’intervention et de contrôle, respectivement Différences de concentration d’antibiotiques plasmatiques libres ont été analysés par test U Mann-Whitney et exprimé comme boîte médiane et intervalle interquartile [QIR] et moustaches – percentile Une analyse en intention de traiter de tous les patients randomisés a été réalisée pour les critères cliniques n = dans chaque groupe Le critère principal a été évalué par le test exact de Fisher. ou Mann-Whitney U test selon que l’inspection d’un tracé QQ normal a confirmé ou rejeté l’hypothèse de normalité, respectivement une courbe de Kaplan-Meier, avec suivi jusqu’à la sortie de l’hôpital, a été tracée pour montrer la tendance de survie; un test de log-rank a été utilisé pour comparer les groupes de traitement Moyenne ± écart-type sont rapportés pour les variables normalement distribuées et médiane [IQR] pour les variables non-normalisées A-P côte & lt; L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel Stata StataCorp LP, College Station, Texas Box et des tracés de moustaches ont été générés dans le logiciel GraphPad Prism GraphPad. Inc, La Jolla, Californie

RÉSULTATS

Recrutement et caractéristiques de base

Soixante patients ont été enrôlés; à Royal Brisbane et Women’s Hospital, à l’hôpital Austin, à l’hôpital Blacktown, à l’hôpital Royal Darwin et à l’hôpital Prince of Wales Quarante-quatre patients ont complété ou dépassé le nombre de jours de traitement randomisé, avec répartition égale entre les bras de traitement. Les patients sont décédés au cours de cette période La dose antibiotique de -hour les groupes d’intervention et de contrôle était comparable: g versus g pour piperacillin-tazobactam, g versus g pour le méropénème, et – g participants contre g participant pour le ticarcillin-clavulanate

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveConsort organigramme Abréviations: CRP, protéine C-réactive; CRRT, thérapie de remplacement rénal continu; CVC, cathéter veineux central; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs aAnalyse de sous-groupeFigure Voir grandDownload slide Diagramme de flux CONSORT Abréviations: CRP, protéine C-réactive; CRRT, thérapie de remplacement rénal continu; CVC, cathéter veineux central; ICU, unité de soins intensifs aAnalyse de sous-groupes Treize patients de chaque groupe ont un organisme sensible aux bêtalactamines identifié comme étant le principal organisme causal Tableau Quatre patients du groupe d’intervention avaient un organisme non sensible identifié Espèce d’entérocoques chez les patients et métapneumovirus humain chez un quatrième Quatre patients Dans le groupe témoin, un organisme non sensible a été identifié: Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline chez les patients, Coxiella burnetii Q fièvre chez un patient et Stenotrophomonas maltophilia chez un quatrième.

Tableau Organismes identifiés sur la culture sanguine Organisme Groupe d’intervention Groupe témoin MSSA b MRSA c Enterococcus sppa d, e Escherichia coli ESBL E coli Pseudomonas aeruginosa b Serratia marascens c Proteus mirabilis et ABC Aeromonas hydrophilia d Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca b Morganella morganii Salmonella typhimurium Stenotrophomonas maltophilia Streptococcus milleri e Streptococcus pneumonia Streptococcus pyogenes Vibrio vulnificus Organisme Intervention Groupe témoin Groupe MSSA b SARM c Enterococcus sppa d, e Escherichia coli ESBL E coli Pseudomonas aeruginosa b Serratia marascens c Proteus mirabilis et ABC Aeromonas hydrophilia et Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella Oxytoca b Morganella morganii Salmonella typhimurium Sten otrophomonas maltophilia Streptococcus milleri e Streptococcus pneumonia Streptococcus pyogenes Vibrio vulnificus Abréviations: ABC, complexe Acinetobacter baumanii-calcoaceticus; BLSE, bêta-lactamase à spectre étendu; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureusaEnterocococcus faecalis sensible à la méthicilline chez les cas et Enterococcus spp non identifié chez les cas b-e Indiquer plusieurs organismes identifiés chez les cas

Tableau Baseline et Caractéristiques de l’étude Caractéristique Intervention Groupe Contrôle Groupe Sexe masculin%% Âge ± ± Score APACHE II ± ± Évaluation de la santé chronique Respiratoire% Cardiovasculaire%% Foie%% Immunodéficience rénale%% Nil% Infection pré-ICU%% pipéracilline-tazobactam%% méropénem%% Ticarcillin-clavulanate%% Durée de jours de traitement à l’étude – – Organisme identifié%% du site d’infection pulmonaire%% sang% a% une structure intra-abdominale%% de la peau ou de la peau%% tractus urinaire%% système nerveux central% b% inconnue Postrandomization CRP%% des échantillons de plasma pipéracilline-tazobactam%%%% méropénem Ticarcillin-clavulanate%%%% Néant durée de soins intensifs de séjour randomisation – – intervention Caractéristique Groupe Groupe de contrôle sexe Hommes%% Âge ± ± score APACHE II ± ± évaluation de santé chronique respiratoire%% cardiovasculaire%% Foie%% rénale Immunodéficience%% Néant% infection pré-ICU acquises%% médicament d’étude pipéracilline-tazobactam%% méropénem%% Ticarcillin-clavulanate %% Durée des jours de traitement de l’étude – – Organisme identifié%% Site d’infection Poumon%% Sang% a% a% intra-abdominal% peau ou structure cutanée%% Voies urinaires%% Système nerveux central% b Inconnu% Postrandomisation CRP%% Échantillons plasmatiques Pipéracilline-tazobactam%% Meropenem%% ticarcilline-clavulanate%% Nil%% ICU durée de séjour pré-globalisation – – Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CRP, protéine C-réactive; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs Cinq participants de chaque groupe avaient un site supplémentaire d’infection pulmonaire, urinaire et intra-abdominale. Un participant avait un site d’infection supplémentaire.

Critères d’étude

La concentration d’antibiotiques plasmatiques mesurée dans le premier échantillon était significativement plus élevée dans le groupe d’intervention que dans le groupe témoin pour le méropénem μg / mL vs μg / mL, mais pas pour la pipéracilline μg / mL vs μg / mL ou ticarcilline μg / mL et μg / mL vs μg / mL, respectivement; Figure Le rapport de la concentration plasmatique d’antibiotique au CMI pour le groupe d’intervention et le groupe témoin est indiqué pour tous les échantillons: μg / mL vs μg / mL pour l’échantillon, μg / mL vs μg / mL pour l’échantillon, et μg / mL contre μg / mL pour l’échantillon, respectivement

Figure View largeTélécharger Diapositive Concentration d’antibiotique plasmatique libre entre les groupes de traitement sur le premier échantillon Abréviations: IC, perfusion continue; IB, bolus intermittentFigure View largeTélécharger Diapositive Concentration antibiotique plasmatique libre entre les groupes de traitement sur le premier échantillon Abréviations: IC, perfusion continue; IB, bolus intermittent

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Concentration antibiotique plasmatique libre à la concentration minimale inhibitrice pour les échantillons Abréviations: CI, perfusion continue; IB, bolus intermittentFigure View largeTélécharger Diapositive Concentration antibiotique plasmatique libre à la concentration minimale inhibitrice pour les échantillons Abréviations: IC, perfusion continue; IB Pour les patients recevant du méropénem, ​​la concentration plasmatique d’antibiotiques était supérieure à la CMI pour tous les échantillons de patients% dans le groupe d’intervention, comparé à% dans le groupe témoin; pour les patients recevant piperacillin-tazobactam, les différences de groupe dans la concentration d’antibiotique plasmatique au-dessus de MIC étaient de% vs de%, et pour le ticarcillin-clavulanate de% vs de, respectivement

Tableau Résultats par groupe de traitement Intervalle de contrôle Groupe d’intervention Groupe de contrôle P Concentration d’antibiotique plasmatique & MIC% a% a Test de guérison clinique de la date de guérison%% Test de guérison clinique de la date de guérison avec exclusions de traitement%% jours de résolution clinique -b -b Temps de résolution des jours de CRP -c -c durée de séjour aux soins intensifs post-randomisation – – jours sans USI Tous – – survivants aux soins intensifs -d -d Survie aux soins intensifs%% Survie à l’hôpital%% Groupe P Concentration antibiotique plasmatique & gt; MIC% a% a Test de guérison clinique de la date de guérison%% Test de guérison clinique de la date de guérison avec exclusions de traitement%% Cure clinique dernier jour de cécité%% Temps de résolution clinique jours -b -b résolution des jours CRP -c -c durée de séjour à l’USI post-randomisation – – da ys Tous – – Survivants de l’unité de soins intensifs -d -d Survie à l’unité de soins intensifs%% Survie à l’hôpital%% Abréviations: CRP, protéine C-réactive; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; CMI, concentration minimale inhibitrice a Des échantillons plasmatiques étaient disponibles pour les patients des groupes d’intervention et de contrôle, respectivement sous-groupe b La résolution clinique a été fixée à d et les patients des groupes d’intervention et de contrôle respectivement, car la résolution clinique n’a pas été observée periodc Postrandomization CRP niveaux étaient disponibles pour et les patients dans les groupes d’intervention et de contrôle, respectivement analyse de sous-groupe; Le temps de résolution de la CRP a été fixé à d pour les patients de chaque groupe, car la CRP n’a pas été mesurée en dessous de mg / L au cours de cette période et chez les patients des groupes d’intervention et de contrôle, respectivement.

Figure Vue largeDownload slideCourbe de survie pour les patients dans les deux groupes de traitement des données ont été censurés pour les patients sortis de l’hôpital Abréviations: IC, perfusion continue; IB, bolus intermittentFigure View largeTélécharger la lameCourbe de survie pour les patients dans les deux groupes de traitement des données ont été censurées pour les patients sortis de l’hôpital Abréviations: IC, perfusion continue; IB, bolus intermittent

Adéquation de l’aveuglement

Le personnel infirmier et médical a rempli un questionnaire d’aveugle pour% et les participants à l’étude%, respectivement. Les perceptions de l’état de randomisation sont présentées dans le tableau des répondants qui croyaient savoir dans quel bras de traitement le participant se trouvait. sac ou une seringue, et fait le jugement en référence à l’amélioration ou la non amélioration de l’état des patients, avec diverses raisons prévues pour les jugements restants Indices aveuglants sont rapportés dans le tableau

Tableau Perception de l’état d’aveuglement Personnel infirmier Catégorie d’intervention du personnel médical Intervention Contrôle Contrôle d’intervention Croire fermement – continu%% Croyez un peu – continu%%% Croyez un peu – intermittent%%%% Croyez fermement – intermittent%%%% Ne sait pas%% %% Personnel infirmier personnel médical Catégorie d’intervention Contrôle d’intervention Contrôle d’intervention Croire fortement – continu%% Croyez un peu – continu%%% Croyez un peu – intermittent%%%% Croyez fermement – intermittent%%%% Ne sait pas%%%% Voir Grand

Indices de l’aveuglement de la table Mesure du personnel infirmier aveugle Index du personnel médical% CI Indice% CI BI ‘BI, a, un bras d’intervention BI de Bang -, b – -, b Bras de contrôle BI – -, b, Mesure du personnel infirmier aveugle Indice du personnel médical% CI Index% CI James ‘BI, a, un bras d’intervention BI de Bang -, b – -, b Bras de contrôle BI de Bang – -, b, Abréviations: BI, indice d’aveuglement; CI, la plage de référence BI de l’intervalle de confianceJames est la suivante: = désynchronisation complète, = prédiction aléatoire, = plage complète de référence BI de Banging aveugle – à: – = aveuglement complet, = devinements aléatoires, = complétion complète des CI% qui sont & gt; indiquer des IC% blindingb adéquats qui incluent un aveuglement adéquat

Événements indésirables

Aucun événement indésirable n’est survenu à la suite de la participation à l’étude Deux patients sont décédés pendant l’étude: un patient s’est détérioré à la suite d’un consentement mais avant le début du médicament à l’aveugle avec un choc septique dû à une pneumonie par aspiration; choc septique mort quelques jours après l’admission aux soins intensifs en raison d’une pneumonie Les deux événements ont été évalués comme peu susceptibles d’être liés au médicament à l’étude ou à l’intervention.

DISCUSSION

ruginosa a trouvé que l’utilisation de perfusions prolongées de pipéracilline-tazobactam pour augmenter T & gt; MIC a entraîné une amélioration de la survie-jour% vs%, P = dans une sous-population de patients avec des niveaux élevés de gravité APACHE II score & gt; comparé à une cohorte historique Un autre examen rétrospectif des patients traités pour des infections à Gram négatif dans des hôpitaux aux États-Unis a révélé que la perfusion prolongée de pipéracilline-tazobactam prolongeait la survie de plusieurs jours. Cependant, mis à part une étude de centre de soins intensifs par Roberts et ses collègues, qui a observé un taux de guérison supérieur à la perfusion continue de ceftriaxone P = , notre étude est la seule étude à notre connaissance. Nous savons en partie que l’accent a été mis sur les patients présentant une acuité plus élevée de la maladie et un dosage indépendant du bras de traitement. que, chez les patients gravement malades de l’USI, le maintien de la CMI% T pour les bêta-lactamines est associé à un traitement clinique plus efficace que le dosage qui aboutit à quelque chose de moins que% p. inférieur dans le bras continu des essais précédents peut être un facteur de confusion significatif Notre étude a démontré que le dosage déterminé par le clinicien par perfusion continue pourrait aussi Les différences de concentration plasmatique d’antibiotiques entre les groupes étaient les plus marquées chez les patients recevant du méropénem, ​​mais des taux plus élevés de CMI% T dans les échantillons mesurés étaient également présents chez les patients recevant du pipéracilline-tazobactam. dans le groupe bolus pipéracilline-tazobactam, y compris un plus grand nombre de patients à faible concentration. L’étude n’a pas permis d’évaluer les effets sur la survie et suggère un signal clinique pour le critère de substitution de guérison clinique. groupe d’intervention, même après ajustement pour les changements de traitement En outre, un certain nombre d’autres paramètres cliniques de substitution, y compris les jours sans soins intensifs, ont évolué dans une direction favorable mais n’ont pas atteint de signification statistique. est bien décrit dans la littérature Notre étude fournit Une étape importante dans l’établissement d’une étude multicentrique prospective de phase II bien conçue sur l’administration continue d’antibiotiques bêta-lactamines chez des patients gravement malades atteints de sepsis sévère. Les avantages potentiels pour les patients et le système de santé par des méthodes améliorées de Si une réduction absolue en% de la mortalité hospitalière est réalisable avec des estimations ponctuelles de% -% observées dans cette étude, alors cette intervention peut sauver des vies chaque année en Australie et en Nouvelle-Zélande , et plus de vies aux États-Unis En outre, à l’ère des thérapies de plus en plus coûteuses, l’administration d’antibiotiques bêta-lactamines par perfusion continue par rapport au dosage intermittent représente une meilleure rentabilité en termes de charge de travail et de coûts de main-d’œuvre. Les coûts des médicaments Cette étude présente un certain nombre de limites. ont été observés, des différences existaient pour certaines caractéristiques initiales, telles que l’âge moyen plus jeune,% plus d’hommes,% de comorbidité et une proportion plus élevée d’infections pré-ICU dans le groupe d’intervention silagracipla.net. confusion potentielle par des variables non mesurées En termes de concentration plasmatique d’antibiotiques, seules les concentrations minimales ont été mesurées. Par conséquent, les concentrations à% -% T & C ne peuvent être que supérieures à la CMI Un nombre limité de concentrations extrêmes dans le groupe intermittent suggère que Le clinicien aveugle est important pour les résultats de substitution, tels que les jours sans soins intensifs, qui peuvent être influencés par les décisions de sortie et les évaluations cliniques de guérison clinique Bien qu’une minorité de personnel a pu déterminer le bras de traitement par des indicateurs physiques subtiles, nous démontré que l’administration dissimulée atteignait des niveaux satisfaisants d’aveuglement dans un contexte multicentrique. en particulier, la combinaison de médicaments antibiotiques dans des sacs de perfusion et l’étiquetage des seringues pour obscurcir le contenu pour un dosage intermittent était suffisant pour réaliser l’insu sans la nécessité de mesures plus coûteuses et plus laborieuses, comme des tubes colorés et des poches de perfusion couvertes. le bras intermittent à un taux significativement plus élevé que le hasard peut se rapporter à une taille d’échantillon plus petite, étant donné qu’un taux d’identification similaire pour le personnel infirmier dans le groupe intermittent était non significatif

CONCLUSION

Il s’agit de la première étude multicentrique en USI qui compare l’administration continue et intermittente d’antibiotiques bêta-lactamines. Les résultats démontrent la séparation pharmacocinétique des perfusions continues contre l’administration d’un bolus, des taux plus élevés de guérison clinique associée à une perfusion continue, et La faisabilité d’une étude multicentrique dans le cadre d’une étude multicentrique Nous croyons que l’évaluation d’une perfusion continue dans une cohorte de sepsis grave au moyen d’un essai contrôlé randomisé de phase II est à la fois justifiée et réalisable

Remarques

Remerciements Professeure agrégée Graham Reece Blacktown Hospital et professeure agrégée Dianne Stephens L’Hôpital Royal Darwin a assuré la coordination du site en tant que chercheur associé à cette étude Nous remercions les coordonnatrices de recherche de l’ICU Leah Peck et Helen Young Austin Hospital, Kiran Nand et Treena Sara Blacktown Hôpital, Renae Deans, Paul Jarrett, Melissa Lassig-Smith, Therese Starr et Janine Stuart Royal Brisbane et l’Hôpital des femmes, Jane Thomas Royal Darwin Hospital; Steven Fowler, pharmacien aux soins intensifs à l’hôpital Royal Darwin; Steven Wallis, Suzanne Parker-Scott et Xin Liu au Centre de recherche sur les brûlures, les traumatismes et les soins critiques de l’Université du Queensland, pour analyse en laboratoire; et Lee Jones et Louise Marquart à l’Institut de recherche médicale du Queensland pour l’analyse statistique de l’aide financière aveugle. Ce travail a été soutenu par la Fondation de soins intensifs; une subvention de Royal Brisbane et de la Fondation de l’hôpital pour femmes à JM D; et des conflits d’intérêts potentiels JAR a servi comme consultant pour AstraZeneca, Pfizer, Gilead et Janssen-Cilag. SARW a assisté à des conseils consultatifs et a agi en tant que consultant pour Janssen-Cilag et AstraZeneca CG a été consultant pour Janssen-Cilag et Pfizer JM a reçu des frais de déplacement et de conférencier pour des projets de recherche initiés par des chercheurs de Fresenius Kabi DLP a reçu des subventions de recherche d’AstraZeneca et a participé à des conseils consultatifs, agissant comme consultant auprès de ou donné des conférences avec des honoraires de Three Rivers Pharmaceuticals, de Merck, d’AstraZeneca, de SanofiAventis, de Pfizer, de Johnson & amp; Johnson, et Leo Pharmaceuticals J L a reçu des subventions de recherche d’AstraZeneca et a assisté à des conseils consultatifs, agi en tant que consultant ou donné des conférences avec des honoraires d’AstraZeneca, Janssen-Cilag, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer et Wyeth Australie Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués