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Perspectives historiques sur les études sur l’infection à Clostridium difficile et C difficile

CDI Le rôle pathogène putatif du C difficile a été établi à l’aide des postulats de Koch, les facteurs de risque étaient bien définis, l’utilisation de Au cours des années suivantes, les immunodosages enzymatiques ont été introduits comme tests de diagnostic et sont devenus la norme pour la plupart des laboratoires. Ce n’est pas parce que les EIE ont été efficaces. étaient aussi bons que le test de cytotoxicité cellulaire; De même, le métronidazole est devenu le traitement privilégié parce qu’il était moins cher et apaisé les craintes de colonisation par des organismes résistants à la vancomycine, non parce qu’il était meilleur que la vancomycine. Les céphalosporines ont remplacé la clindamycine comme inducteur Ils ont été si largement utilisés, plutôt que parce qu’ils ont encouru le même risque Certains problèmes graves sont restés non résolus pendant cette période: les principaux défis consistaient à déterminer les moyens de traiter les patients gravement malades pour lesquels il était impossible d’obtenir de la vancomycine dans le côlon. méthodes qui empêchent les rechutes persistantes Ces préoccupations persistent aujourd’hui

La colite associée aux antibiotiques causée par Clostridium difficile a fait l’objet d’intenses recherches depuis Cet article passe en revue les études sur l’ICD de l’infection à C difficile qui ont été publiées entre le milieu et le milieu et préparent le terrain pour des travaux plus récents

Les premières études

colite omembraneuse PMCInitial travail a été décrite par Hall et O’Toole comme une composante de la flore intestinale normale des nouveau-nés. Ces chercheurs ont également montré que cet organisme produisait une toxine très létale pour les souris. En fait, la toxine était aussi moins toxique que la toxine botulique, mais des études ultérieures de la célèbre autorité sur les clostridies, LDS Smith, ont montré que le C difficile n’était pas biologiquement important dans les infections extraintestinales. Une étude de Smith et King indiquait que Le modèle des rongeurs Le travail sur le modèle des rongeurs a été réalisé par Hambre et al pendant la Seconde Guerre mondiale pour étudier le bénéfice potentiel de la pénicilline pour le traitement de la gangrène gazeuse. Ils ont découvert que la pénicilline provoquait une typhlite être plus létale que la gangrène gazeuse induite par Clostridium perfringens Des études subséquentes ont montré que de multiples les espèces étaient sensibles au développement de la typhlite et que de nombreux types d’antibiotiques étaient associés à cette complication; cependant, la cause était insaisissable La pertinence de ce travail pour le CDI chez l’homme réside dans le fait que le modèle du hamster s’est avéré être la source de presque toutes les données précoces cliniquement importantes sur cette complication. En outre, Green et al. L’étude de la mort induite par la pénicilline chez les cobayes a montré que les spécimens de selles contenaient des changements cytopathogènes, attribués à l’activité d’un virus latent. Rétrospectivement, cela semble être la première identification des cytotoxines du C difficile. études anatomiques de PMC In, Finney ont rapporté des changements pseudomembranaires dans le tractus intestinal d’un patient postopératoire âgé de plus de 11 ans traité par William Osler PMC est devenu une complication communément reconnue de l’utilisation des antibiotiques au début s et a été principalement rencontré par les chirurgiens, qui les taux rapportés aussi élevés que% -% parmi les patients postopératoires Staphylococcus aureus était le pathogène suspecté, et la vancomycine administrée par voie orale L’ère du «C difficile» a débuté lorsque Tedesco et al ont rapporté des taux élevés de PMC chez les patients de l’hôpital Barnes de St Louis, MO, qui recevaient de la clindamycine Cette étude était la première dans laquelle l’endoscopie était une procédure de diagnostic de routine pour les patients atteints de diarrhée associée aux antibiotiques Parmi les patients recevant de la clindamycine, la diarrhée s’est développée en% Vingt patients recevant de la clindamycine% avaient une PMC au moment de l’endoscopie. Cet article a cristallisé l’intérêt pour cette réaction médicamenteuse indésirable et engendré des études pour définir la cause, les caractéristiques physiopathologiques et la prise en charge de la «colite à clindamycine». Les premiers travaux sur la détection du C difficile impliquaient des spécimens cliniques et des modèles de hamster. réalisée principalement par Keighley et al dans un hôpital de Birmingham, en Angleterre, où C difficile s endémique dans un service de chirurgie; par le groupe dirigé par Bob Fekety et Joe Silva à Ann Arbor, Michigan ; Dans la plupart des premières études, le modèle du hamster s’est avéré essentiel pour établir des méthodes de détection du C difficile , confirmant le rôle diagnostique du «test de cytotoxicité cellulaire» , détectant la toxine B produite par C difficile , confirmant que les antibiotiques incluant la vancomycine et le métronidazole sont inducteurs de la PMC , et confirmant l’efficacité de la vancomycine par voie orale pour le traitement des ICD . -Wen Chang, qui a démontré que des échantillons de selles de hamsters avec typhlite associée à des antibiotiques et de patients atteints de PMC contenaient une toxine cytopathogène puissante neutralisée avec l’antitoxine de Clostridium sordellii. Cependant, parce que les cultures de selles de hamsters ne donnaient pas C sordellii, mes collègues et moi avons analysé d’autres espèces de Clostridium récupérées à partir de spécimens de selles de hamster afin de déterminer quelles espèces pourraient produire la toxine cytopathique neut L’antitoxine C difficile n’était pas disponible, de sorte que le test standard de détection du C difficile était de démontrer la présence d’une cytotoxine neutralisée par l’antitoxine C sordellii. La première personne ayant obtenu un résultat positif était un patient postopératoire. Patient en Californie avec une colite de clindamycine induite par la céphalothine Ce patient avait un titre de cytotoxine, qui reste le titre le plus élevé que j’ai mesuré chez un patient. Il est intéressant de noter que Tedesco a envoyé des échantillons de selles à Upjohn. Dans, j’ai reçu des échantillons de selles d’Upjohn avec une note indiquant qu’ils avaient été « stockés dans des conditions non spécifiées depuis des années »; tous les échantillons étaient positifs pour la cytotoxine C difficile

Des études de la fin des années au début des années

Caractéristiques pathologiques de la PMC Comme la plupart des agents pathogènes bactériens entériques, le C difficile provoque une maladie avec un large spectre de sévérité, allant d’une légère diarrhée «gênante» avec une muqueuse colique normale à la PMC, la forme la plus caractéristique et sévère des lésions CDM est presque toujours limitée. Les rapports antérieurs d’entérocolite à S. aureus ont montré que l’intestin grêle était couramment impliqué, ce qui suggère une distinction entre «S aureus entérocolite» et «colite C difficile» ; Des travaux récents ont confirmé cette distinction D’un point de vue pratique, la vancomycine par voie orale serait un traitement approprié pour ces deux pathologies, mais le métronidazole ne le serait pas dans la grande majorité des cas de C difficile, et un sous-groupe de patients présente des lésions histologiques. Les études anatomiques de ces lésions ont révélé que la pseudomembrane est composée de fibrine, de mucine, de cellules épithéliales muqueuses et de cellules inflammatoires aiguës. Il existe différentes différences entre les lésions chez différentes personnes, mais les lésions chez une même personne semblent uniformes [, ] La lésion initiale a une nécrose focale et une inflammation, ainsi que la figure caractéristique «sommet» figure A et figure B. La maladie la plus avancée implique une nécrose structurale complète avec une implication étendue de la lamina propria, qui est recouverte d’une épaisse pseudomembrane confluente. sont multiples autres causes de PMC, y compris l’obstruction intestinale, le cancer du côlon, leuke mia, brûlures sévères, choc, urémie, empoisonnement aux métaux lourds, syndrome hémolytique-urémique, maladie de Crohn, shigellose, entérocolite nécrosante néonatale, colite ischémique et maladie de Hirschsprung Néanmoins, la grande majorité des cas de PMC observés depuis ont été attribués au C difficile

Figure Vue largeDésignation des lésions typiques du sommet associées à la colite pseudomembraneuse A, colite pseudomembraneuse avec des lésions typiques soulevées diamètre, – cm L’apparence est jaune clair contre une muqueuse intestinale hyperémique B, caractéristiques pathologiques microscopiques d’une pseudomembrane en forme de champignonFigure Voir grandLecture slide Lésions typiques du sommet associées à colite pseudomembraneuse A, colite pseudomembraneuse avec des lésions typiques soulevées diamètre, – cm L’apparence est jaune clair contre une muqueuse intestinale hyperémique B, les caractéristiques pathologiques microscopiques d’une pseudomembrane en forme de champignonLes lésions anatomiques sont mieux détectées par la coloscopie; en% -% des cas, la PMC est limitée au côlon proximal et peut donc être ignorée par la sigmoïdoscopie Des lésions caractéristiques peuvent également être détectées par tomodensitométrie Néanmoins, à cause des tests de toxines fécales, les résultats anatomiques sont rares Les principaux facteurs de risque d’ICD sont l’hospitalisation, l’âge avancé, soit β ans, et l’exposition aux antibiotiques. L’utilisation de presque tous les antibiotiques avec un spectre d’activité antibactérienne a été impliquée un facteur de risque chez les humains et les hamsters L’attention initiale était sur la clindamycine Le lien entre cet agent et le PMC était la source de préoccupation dans le s et était le sujet du rapport de Tedesco et al , dont les résultats ont montré que « clindamycine colite « est synonyme de » colite associée aux antibiotiques « Cependant, la plupart des études réalisées dans les s ont montré que les céphalosporines sont devenues de loin les implicites les plus fréquentes. d agents Les pénicillines à large spectre, y compris l’amoxicilline, étaient les deuxièmes médicaments les plus souvent impliqués. L’interprétation de ces données est importante. La clindamycine était associée au plus grand risque d’ICD; Les macrolides, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, le métronidazole, la rifampicine et les tétracyclines étaient beaucoup moins souvent associés à la CDI. La ciprofloxacine a été la première fluoroquinolone créée et approuvée pour l’humain. Les céphalosporines et les pénicillines à spectre large étaient associées au plus grand nombre de cas. Les seules autres classes de médicaments reconnues pour induire le CDI étaient les antinéoplasiques, principalement le méthotrexate Il y avait d’autres cas de CDI qui n’étaient pas associés à des antibiotiques. exposition, mais ils ont été décrits dans des rapports de cas anecdotiques Les tentatives d’identifier le C difficile dans d’autres maladies, telles que l’entérocolite nécrosante néonatale, le syndrome de mort subite du nourrisson, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et la diarrhée énigmatique chronique, étaient uniformément infructueuses.

Une alternative à la détection de l’antigène commun est la culture de selles sur des milieux sélectifs, ce qui présente l’avantage potentiel de récupérer la souche impliquée pour une investigation épidémiologique ou de détecter la restriction de la souche BI / NAP. Les termes utilisés pour désigner le CDI ont changé au cours des décennies d’étude. Au cours de la période initiale, l’endoscopie était souvent effectuée en plus du test cytotoxine cellulaire et des termes couramment utilisés, qui comprenaient «C». Les cas de diarrhée associée au «difficile», «colite à C. difficile» et «PMC» ont été dérivés des résultats des tests de cytotoxicité cellulaire et des résultats de l’endoscopie. Bien qu’il y ait au moins des causes de PMC, le C difficile pour voir « PMC » comme synonyme de « infection C difficile », bien que cela soit techniquement incorrect Croissance de C difficile dans la culture de selles ou la détection de la commune l’antigène via EIA indique une colonisation par le C. difficile, alors que la production in vivo de la toxine indique le CDI. Néanmoins, les résultats de laboratoire doivent être considérés à la lumière des symptômes, car certains adultes et beaucoup de nouveau-nés hébergent des toxines du C difficile sans expression clinique. maladie associée « CDAD » a émergé dans le s comme un terme privilégié pour les patients symptomatiques qui ont été testés positifs pour la toxine C difficile Le terme maintenant favorisé est « CDI infection C difficile », qui comprend une maladie entérique causée par des toxines C difficile Traitement des CDI L’utilisation initiale de la vancomycine par voie orale était basée sur une expérience favorable avec l’entérocolite à S. aureus et une expérience favorable dans le modèle du hamster . Puis une expérience très réussie dans les premiers essais cliniques et l’approbation par la Food and Drug Administration. la base des résultats d’un essai contrôlé par placebo pour cette indication au début s Ceci reste le seul médicament est approuvé par la FDA pour le traitement du CDI La vancomycine a des propriétés pharmacologiques idéales pour le traitement d’un pathogène universellement sensible qui est retenu dans la lumière colique Il n’est pas absorbé, donc les niveaux du côlon sont généralement plus élevés que le plus haut Des études subséquentes ont indiqué que le métronidazole se compare favorablement à la vancomycine comme traitement efficace des ICD , bien que le métronidazole présente l’inconvénient théorique que le niveau colique du C difficile est pratiquement nul sauf en présence de diarrhée. En dépit des inconvénients théoriques, le métronidazole est actuellement favorisé par les directives du Centre pour le Contrôle et la Prévention des Maladies, la Société des Maladies Infectieuses d’Amérique et la Société pour Epidémiologie des soins de santé de l’Amérique sur la base des coûts et de à la vancomycine par voie orale favorise la colonisation par l’entérocoque résistant à la vancomycine D’autres médicaments qui fonctionnent bien sont l’acide fusidique, la téicoplanine et la bacitracine, qui sont tous administrés par voie orale La métronidazole et la vancomycine fonctionnent bien dans la majorité des cas. Certains patients, en particulier ceux qui souffrent d’iléus ou de mégacôlon toxique, ne répondent tout simplement pas. Ceci est probablement dû à la difficulté à administrer l’agent oral à la lumière du côlon. Les mesures d’administration de vancomycine impliquent l’administration d’un lavement ou un long tube par gravité Des traitements alternatifs ont été essayés, tels que le métronidazole intraveineux et l’immunoglobuline intraveineuse IVIG L’expérience publiée d’utilisation de ces méthodes alternatives a été anecdotique avec des taux de succès variables. Pour les patients gravement malades, une colectomie totale peut être nécessaire. l’intervention à l’hôpital Johns Hopkins au début s était% de tous les cas [ La deuxième complication du traitement a été une rechute après l’arrêt du traitement La rechute est rapportée dans% -% des cas tableau [, -] La fréquence de rechute après métronidazole semble être presque égale à la fréquence après traitement initial par vancomycine La rechute est invariable après vancomycine Certains patients ont des rechutes multiples qui sont extrêmement débilitantes et extrêmement difficiles à arrêter sans traitement continu par la vancomycine par voie orale. Divers traitements ont été inclus chez ces patients, dont Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus souche GG, et Lactobacillus acidophilus , IVIG , résines échangeuses d’anions, cholestyramine et colestipol qui se lient aux toxines C difficile , fèces administrées par sonde nasogastrique ou par lavement ou vancomycine administrée par une dose effilée ou une dose pulsée de mg tous les deux jours pendant des semaines Toutes ces interventions fonctionnent de temps en temps, et aucune travailler tout le temps

Table View largeTélécharger la diapositive Efficacité de la vancomycine par voie orale dans le traitement de l’infection à Clostridium difficile CDITable View largeTélécharger diapositiveEfficacité de la vancomycine orale Van dans le traitement de l’infection à Clostridium difficile CDI

Conclusion

Les cliniciens travaillant pour prévenir et traiter l’ICD ont beaucoup progressé ces dernières années. Cependant, la recherche continue, les mesures préventives améliorées et les meilleurs traitements sont toujours très demandés. Les articles qui suivent reviennent sur l’expérience plus récente de l’IDC, y compris inquiétude sur la souche BI / NAP Ces études soulignent les facteurs qui devraient alerter les médecins sur le diagnostic d’ICD. Il existe également des algorithmes de traitement pour guider la prise en charge des patients Le but ultime est la prévention des maladies. L’objectif de tous ces traitements est de rétablir une flore colique normale pour contrôler la dynamique de croissance du C. difficile, et le traitement le plus efficace est le remplacement fécal

Remerciements

Soutien financier Ce programme est soutenu par une subvention éducative de PriCara, une unité d’Ortho-McNeil, administrée par Ortho-McNeil Janssen. Affaires scientifiquesConseil de parrainage Cet article a été publié dans un supplément intitulé Comprendre l’exposition aux antimicrobiens et l’infection à Clostridium difficile: Implications de la fluoroquinolone Utilisation, « parrainé par le Collège de médecine de l’Université de Floride du Sud et SynerMed Communications Préparation de Manuscript SynerMed Communications a aidé à préparer et éditer cet article Conflits d’intérêts potentiels JGB a siégé sur un comité consultatif pour Abbott Laboratories, Bristol-Myers Squibb et GlaxoSmithKline