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Preuve clinique et épidémiologique de l’hypothèse de la reine rouge dans la dynamique des sérotypes pneumococciques

Contexte L’hypothèse de la Reine Rouge est une théorie évolutionniste qui décrit la coévolution réciproque des espèces concurrentes. Nous avons cherché à étudier si l’introduction des vaccins conjugués antipneumococcique – et -VPP et PCV, respectivement, modifiait la dynamique des sérotypes pneumococciques chez les enfants atteints de pneumococcie invasive. par la Reine Rouge Hypothèse Méthodes Cette étude a examiné les isolats pneumococciques n = obtenus auprès des enfants & lt; Une revue de la littérature a également identifié plusieurs études supplémentaires menées aux États-Unis et en Europe qui ont été utilisés pour tester la généralisabilité externe de nos résultats dans l’Utah. L’indice de Simpson a été utilisé pour quantifier la diversité des sérotypes pneumococciquesResults In Utah , l’introduction du PCV et du PCV était associée à une augmentation rapide de la diversité des sérotypes P & lt; Les sérotypes rarement présents avant l’introduction du vaccin sont apparus comme des causes communes de la diversité des IPD puis ont diminué P & lt; Cette tendance a également été observée plus largement aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Norvège et en Espagne. Conclusions Cet exemple de co-évolution humaine / bactérienne semble confirmer l’hypothèse de la Reine Rouge. , qui révèle une limitation des vaccins spécifiques au sérotype et offre des perspectives susceptibles de faciliter des stratégies alternatives pour l’élimination des IPD

Les souches bactériennes pathogènes évoluent au niveau individuel et de la population pour faire face aux changements dans l’immunité humaine Les vaccins modifient la dynamique des souches bactériennes en exerçant une pression sélective à travers le système immunitaire de l’hôte qui peut conduire à l’émergence de nouvelles souches dominantes Les vaccins conjugués à base de protéines ciblant et de plus de sérotypes spécifiques de Streptococcus pneumoniae ont été homologués pour utilisation aux Etats-Unis et, respectivement, PCV et PCV, Wyeth / Pfizer Ces vaccins ont été recommandés pour l’immunisation universelle des enfants âgés de ans, avec vaccination de rattrapage pour les enfants & lt; Après l’introduction du VPC, la maladie attribuable aux sérotypes vaccinaux a considérablement diminué Simultanément, des rapports ont fait état de maladies plus fréquentes causées par des sérotypes non ciblés par les sérotypes vaccinaux non vaccinaux Récemment, Jefferies et ses collaborateurs ont proposé des stratégies de vaccination pneumococcique. peut conduire à la coévolution réciproque des hôtes humains et des pneumocoques Ce modèle de coévolution est analogue à la course aux armements entre bactéries pathogènes et antimicrobiens, où la résistance se développe comme une mutation adaptative en réponse à l’exposition antimicrobienne Jefferies et al. le cycle coévolutif entre les pneumocoques et leurs hôtes humains ressemble à la «dynamique de la reine rouge» de Van Valen, où une adaptation continue est nécessaire pour qu’une espèce conserve sa relative forme parmi les autres espèces avec lesquelles elle coévolore Cobey et Lipsitch ont développé une dynamique modèle mathématique individuelle qui a démontré que immunizat En outre, leur modèle a prédit qu’une augmentation à court terme de la diversité des sérotypes se produirait à la suite de l’introduction du PCV, ce qui aurait alors entraîné une augmentation rapide de la diversité des sérotypes. Nous avons émis l’hypothèse que l’administration du vaccin antipneumococcique conjugué PCV exercerait une forte pression sélective qui modifierait la distribution et la diversité des sérotypes pneumococciques, en particulier chez les jeunes enfants ciblés pour recevoir le vaccin. Nous avons cherché à examiner cette hypothèse dans un contexte réel sildenafilfr.com. Nous avons ensuite cherché à valider de manière externe notre hypothèse en utilisant des données publiées provenant d’autres pays. Nous avons ensuite cherché à valider notre hypothèse à l’extérieur en utilisant des données publiées provenant d’autres pays. g régions géographiques en appliquant des mesures écologiques de la diversité

Méthodes

Déclaration d’éthique

L’approbation pour cette étude a été obtenue et une renonciation au consentement éclairé a été accordée par les comités d’examen institutionnel de l’Université de l’Utah et de l’Hôpital primaire pour enfants de PCH.

Cadre et population étudiée

PCH est un hôpital pour enfants qui sert d’hôpital communautaire pour le comté de Salt Lake, en Utah, et un centre de référence tertiaire pour les États voisins. Tous les isolats obtenus auprès d’enfants résidents de l’Utah âgés de moins de 18 ans. des années avec IPD à PCH ont été incluses Les données ont été analysées pour tous les enfants, ainsi que pour les sous-groupes incluant les enfants âgés de & lt; années, la population cible pour PCV; les enfants âgés de – ans inclus dans les recommandations de rattrapage du VPC; et les enfants âgés de ≥ ans qui n’ont pas été recommandés pour la vaccination contre le VPC

Périodes d’études

La période PCV comprenait des années – que nous avons divisées en période de PCV précoce – au cours de laquelle la couverture vaccinale contre le PCV a augmenté de% à% et la période tardive de PCV – lorsque le vaccin a été administré. La couverture était de & gt;% pour les enfants de l’Utah Enfin, nous avons analysé les données après l’homologation de PCV – Dans cette période, PCV a largement remplacé le PCV dans l’Utah et pendant cette période les taux de vaccination , respectivement

Critères de sélection microbiologique et sérotypage pneumococcique

La pneumonie confirmée par la culture a été définie comme une maladie avec S pneumoniae isolée d’un site normalement stérile, par exemple sang, liquide céphalo-rachidien, liquide pleural, liquide articulaire, liquide péritonéal ou abcès. Comme décrit précédemment, tous les isolats pneumococciques ont été sérotypés. technique Il n’y a eu aucun changement dans la définition ou les méthodes utilisées pour identifier ou serotyper les DPI pendant la période d’étude.

Mesure de la diversité

Nous avons évalué la diversité des sérotypes pneumococciques en utilisant l’indice de diversité D de Simpson, qui est une mesure quantitative développée à l’origine pour les évaluations écologiques de la diversité des espèces La mesure calcule la probabilité que les individus soient sélectionnés au hasard. la période de temps appartiendra à différents groupes sérotypes D les valeurs vont de à, avec des valeurs plus grandes indiquant une plus grande diversité

Sources de données supplémentaires

Comme l’épidémiologie de l’IPD pédiatrique en Utah a été reconnue distincte de celle de la majorité des États-Unis , nous avons cherché à explorer la généralisabilité de nos résultats en calculant le D de Simpson pour les études publiées identifiées par les critères suivants: isolats pneumococciques obtenus à partir d’un site stérile correspondant à notre définition de cas de PI, la population comprenait les enfants âgés de & lt; années, les isolats les plus fréquents ont été signalés dans une liste avec la fréquence notée par année ou par période pré-PCV, PCV précoce, PCV tardif, PCV précoce, et ≥ les isolats devaient être sérotypés et déclarés isolats non typables ont été exclus de tous analyses Lorsque les études ont inclus des distributions de sérotypes pour plusieurs groupes d’âge, nous avons inclus des résultats pour toutes les sous-populations pédiatriques, par exemple, & lt; années, & lt; Comme l’ont rapporté Cobey et Lipsitch , nous avons autorisé des méthodes de collecte de données incohérentes pour conserver la puissance statistique

Analyses statistiques

Le but de cette étude était d’évaluer si la distribution des sérotypes pneumococciques a été modifiée suite à l’introduction du PCV. Des analyses de régression segmentées ont été réalisées pour comparer la proportion de IPD attribuable aux sérotypes PCV et PCV avant et après l’introduction de chaque vaccin. calculé pour tester l’autocorrélation sérielle des termes d’erreur dans les modèles de régression Tous les modèles avaient une valeur statistique de Durbin-Watson proche de la valeur préférée et donc les modèles n’étaient pas ajustés pour tenir compte de l’autocorrélation. décrit ci-dessus Nous avons utilisé un estimateur non paramétrique pour dériver des intervalles de confiance en% pour les valeurs D de Simpson en utilisant des méthodes développées par Zhang et Zhou Pour tester si les estimations de Simpson D étaient significativement différentes entre les périodes pré et post-PCV le test de Welch Toutes les comparaisons ont été effectuées avec P & lt; fixé comme seuil de signification statistique à l’aide de la version R du logiciel R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche

RÉSULTATS

Distribution de sérotypes dans l’Utah

De à, les isolats pneumococciques ont été identifiés et sérotypés chez les enfants Utah avec IPD La proportion de IPD pédiatrique attribuable aux sérotypes PCV, B, V, C, F, et F a diminué de% dans la période pré-PCV à% par la fin Période PCV – P & lt; Figure et tableau supplémentaire Un profil similaire a été observé après l’introduction de l’hématocrite dans la période tardive de l’hématocrite, des sérotypes exclusifs à l’hématocrite n’étant pas inclus dans l’hématocrite; ,,, A, F et A ont causé% des PID pédiatriques Dans les années suivant l’homologation du VPC et l’inclusion dans le calendrier de vaccination des enfants, la proportion de sérotypes exclus par le PCV dans les PID pédiatriques a diminué à% P & lt; Les données de sérotype de tableau supplémentaire pour toutes les périodes sont représentées sur la figure

Figure Vue largeTirles téléchargeables associés aux enfants hospitalisés pour pneumococcie invasive selon le vaccin antipneumococcique concomitant et prévalent PCV et PCV, sérotype et année d’isolement PCV et PCV sont marqués par des lignes grises verticales pointillées. présenté par groupe d’âge: & lt; années A, – années B, et – années CFigure View largeDownload serotypes associés aux enfants hospitalisés avec une maladie pneumococcique invasive, selon-et-vaccin anti-pneumococcique conjugué PCV et PCV, respectivement sérotype statut et année d’isolement PCV licence et PCV licence in sont indiqués par des lignes grises verticales en pointillés Les graphiques sont présentés par groupe d’âge: & lt; années A, – années B et – années C

Figure Vue largeDownload slideStreptococcus pneumoniae distribution du sérotype par groupe d’âge chez les enfants hospitalisés avec pneumococcie invasive avant l’introduction du vaccin antipneumococcique conjugué valide PCV -, pendant une période de couverture PCV croissante -, à la fin de la période PCV – lorsque la couverture vaccinale dépassait La surface des carrés représente le nombre de cas attribuables à chaque sérotype. Distribution de sérotypes à grande échelle par groupe d’âge chez les enfants hospitalisés pour une infection invasive à pneumocoque avant l’introduction de la séroconversion. Vaccin antipneumococcique conjugué-valvulaire PCV -, pendant une période de couverture PCV croissante -, à la fin de la PCV – lorsque la couverture vaccinale dépassait%, et dans la période PCV du vaccin antipneumococcique conjugué précoce – La surface des carrés représente le nombre de cas attribuables à chaque sérotype

Diversité des sérotypes

Après l’introduction du PCV, le nombre de sérotypes identifiés parmi les cas de PI a augmenté rapidement. Un total de différents sérotypes ont été détectés dans la moyenne pré-PCV, sérotypes détectés par an. Au début de la PCV, différents sérotypes ont été détectés. Il y avait aussi une augmentation de la diversité des sérotypes pneumococciques à la suite de l’introduction du PCV, ce qui a été reflété par une augmentation du D de Simpson à P & lt; Cette tendance était plus marquée chez les enfants âgés de & lt; années, la population cible pour la vaccination contre le PCV, avec une augmentation de P & lt; A la fin de la période de PCV, différents sérotypes ont provoqué une IPD moyenne de serotypes par an. Au cours de cette période, la diversité des pneumocoques est tombée de à P & lt; Cela a abouti à des niveaux plus faibles de diversité de sérotypes à la fin de la période PCV par rapport aux mesures de la période pré-PCV P & lt; Les augmentations et les diminutions de la D de Simpson ont été les plus prononcées chez les enfants de moins de 18 ans. Au cours des mois qui ont suivi l’introduction de l’hématocrite, les sérotypes supplémentaires contenus dans l’hématocrite ont diminué et plusieurs nouveaux sérotypes autres que l’hématocrite sont apparus. Au cours de cette période, la diversité des sérotypes pneumococciques a de nouveau augmenté pour passer à P & lt; Comme on l’a vu à la suite de l’introduction de l’hématocrite, la plus forte augmentation numérique de Simpson D a été observée chez les jeunes enfants

Changements globaux dans la distribution des sérotypes pneumococciques

Récemment, Moore et coll. Ont rapporté une étude parrainée par le CDC des États-Unis pour évaluer l’impact du PCV sur l’incidence de la MPI aux États-Unis. En utilisant des données dérivées de cette étude de cohorte nationale, nous avons mesuré des augmentations significatives du sérotype. la diversité à partir de la fin de la période PCV après l’introduction du PCV chez les enfants âgés de & lt; années Simpson’s D = -; P & lt; Nous avons trouvé des résultats similaires lorsque nous avons calculé le D de Simpson pour des rapports publiés au Royaume-Uni, en Norvège et en Espagne suite à l’introduction du Tableau PCV et PCV

Tableau Variations globales de la diversité des sérotypes pneumococciques chez les enfants colonisés et infectés par Streptococcus pneumoniae avant, pendant et après l’introduction de l’étude sur les vaccins conjugués contre le pneumocoque valent, premier auteur Année Population étudiée Groupe d’âge Taille de l’échantillon Simpson D% CI Pré- Période PCV Période PCV précoce Période PCV tardive Post-PCV Introduction Black et al États-Unis IPD & lt; y – – NR NR Lacapa et al États-Unis IPD & lt; y – – NR NR Guevara et autres Espagne IPD & lt; y NR – – NR Tous les âges NR – – NR Perez-Trallero et al Espagne IPD & lt; y – – – NR Kaplan et al États-Unis IPD & lt; y NR – – NR Wenger et autres États-Unis IPD & lt; y – – – NR Vestrheim et autres Norway Carriage & lt; y – – NR NR Flasche et autres Royaume-Uni Carriage & lt; y – – NR NR Richter et autres États-Unis IPD & lt; y – – – – Tous les âges – – – – Guevara et al Espagne IPD & lt; y NR – – – Tous les âges NR – – – Moore et al. Royaume-Uni IPD & lt; y – – – Tous les âges – – – Richter et al États-Unis IPD et transport Tous les âges NR NR – – Moore et al États-Unis IPD & lt; y NR NR – – – NR NR NR – – Stockmann et al États-Unis IPD & lt; y – – – – – y – – – – – y – – – – Tous les âges – – – – Étude, premier auteur Année Pays Population d’étude Groupe d’âge Taille de l’échantillon Simpson’s D% CI Période pré-PCV Période précoce PCV Période post-PCV postérieure -PCV Introduction Black et al États-Unis IPD & lt; y – – NR NR Lacapa et al États-Unis IPD & lt; y – – NR NR Guevara et autres Espagne IPD & lt; y NR – – NR Tous les âges NR – – NR Perez-Trallero et al Espagne IPD & lt; y – – – NR Kaplan et al États-Unis IPD & lt; y NR – – NR Wenger et autres États-Unis IPD & lt; y – – – NR Vestrheim et autres Norway Carriage & lt; y – – NR NR Flasche et autres Royaume-Uni Carriage & lt; y – – NR NR Richter et autres États-Unis IPD & lt; y – – – – Tous les âges – – – – Guevara et al Espagne IPD & lt; y NR – – – Tous les âges NR – – – Moore et al. Royaume-Uni IPD & lt; y – – – Tous les âges – – – Richter et al États-Unis IPD et transport Tous les âges NR NR – – Moore et al États-Unis IPD & lt; y NR NR – – – NR NR NR – – Stockmann et al États-Unis IPD & lt; y – – – – – y – – – – – y – – – – Tous âges – – – – La diversité des sérotypes est exprimée en tant que D de Simpson, qui mesure la probabilité que les isolats pneumococciques sélectionnés au hasard, avec remplacement, d’une période donnée Seront différents sérotypes La valeur de cet indice est comprise entre et, avec des valeurs plus grandes représentant une plus grande diversité. Abréviations: IC, intervalle de confiance; IPD, maladie pneumococcique invasive; NR, non rapporté; VPC, vaccin antipneumococcique conjugué valide; Vaccin conjugué antipneumococcique concomitant PCV a été introduit en Septembre au Royaume-Uni, qui a été suivie par l’introduction de PCV en Avril Moore et al ont rapporté leurs données de sérotype pour la période post-PCV dans l’ensemble, et donc ce n’était pas possible calculer le D de Simpson pour les périodes PCV précoce vs tardive

DISCUSSION

Hanage et al ont observé une augmentation initiale de la diversité des sérotypes pneumococciques chez les enfants colonisés par le pneumocoque dans le Massachusetts suite à l’introduction du VPC , parvenant à conclure que le remplacement du sérotype pneumococcique était complet. Les données suggèrent que l’équilibre évolutif qui s’est développé après plusieurs années d’utilisation du PCV a été perturbé suite à l’introduction du PCV. La combinaison de ces résultats chez les enfants colonisés par le pneumocoque et ceux atteints de IPD confirme la puissante influence exercée par la pression sélective induite par le vaccin. L’augmentation des IPD attribuables aux sérotypes non vaccinaux n’a pas inversé la réduction globale de la morbidité et de la mortalité dues aux IPD associée à l’utilisation généralisée du PCV aux États-Unis L’approbation du PCV a encore réduit le fardeau des IPD et sauvé des vit comme une immunisation les taux ont augmenté Cependant, la niche évolutive occupée par les sérotypes du PCV est devenue un site de compétition intense entre des sérotypes non-PCV auparavant rares. Nous supposons qu’après plusieurs années, des sérotypes émergents apparaîtront et pourraient conduire à des IPD chez les populations sensibles. La dynamique de la Red Queen compétitive décrite dans cette étude révèle une limitation des vaccins spécifiques au sérotype. Pour les agents pathogènes qui s’adaptent rapidement aux changements dans l’immunité humaine, le bénéfice de réduire la maladie attribuable au vaccin. Les sérotypes doivent être tempérés par le potentiel de sélection pour des sérotypes non vaccinaux adaptés à l’évolution Si l’élimination des IPD est l’objectif, les vaccins «doivent contenir des antigènes contre des sérotypes spécifiques qui se produisent ou qui peuvent survenir» Dans le cas du pneumocoque informé par la biologie et l’observation clinique peut être utile dans pr En raison de la pression de sélection évolutive, des approches alternatives aux vaccins spécifiques au sérotype doivent être envisagées Les possibilités incluent le développement de vaccins qui visent à conférer une protection universelle contre tous les sérotypes pneumococciques , ou la rotation régulière de différents vaccins spécifiques au sérotype en réponse à des données issues de programmes de surveillance active, comme c’est actuellement le cas pour les vaccins antigrippaux Cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, nous ne pouvons pas lier l’introduction du PCV ou du PCV à les changements observés dans les sérotypes pneumococciques On sait que des changements dans la distribution des sérotypes pneumococciques se produisent au fil du temps; ces changements n’ont pas été bien expliqués mais pourraient représenter la perte de virulence dans certains sérotypes, le développement d’immunité spécifique de type dans les populations, ou d’autres facteurs écologiques non mesurés Les changements dans la diversité pourraient aussi être dus à des facteurs autres que le Cependant, les principaux changements signalés dans cette étude ont commencé rapidement après l’introduction des deux vaccins, et ces résultats ont été confirmés dans de nombreuses études menées aux États-Unis et en Europe Deuxièmement, nous faisons des pressions sélectives induites. Cependant, une analyse des données de la Norvège après l’introduction du PCV a révélé une augmentation significative de la diversité parmi les isolats de portage pneumococcique obtenus chez les enfants âgés de moins de 18 ans. ; Comme l’a prédit l’hypothèse de la Reine Rouge, nous avons observé des signes cliniques suggérant une pression sélective induite par le vaccin qui a entraîné le remplacement du sérotype chez les enfants après l’introduction du PCV et du PCV dans le calendrier de vaccination infantile aux États-Unis. augmentation de la diversité des sérotypes après l’introduction du vaccin et ont été suivies par l’établissement d’un nouvel équilibre apparent et l’émergence d’un nombre limité de sérotypes dominants non vaccinés présents à de faibles niveaux avant l’introduction du vaccin. La vaccination spécifique des sérotypes des enfants semble être un puissant facteur de remplacement des sérotypes au sein de la population pneumococcique, conduisant à des changements dans les types dominants responsables des IPD à la fois chez les enfants immunisés et dans les populations non immunisées. changement Enfin, des stratégies vaccinales alternatives, peut-être influencées par la dynamique de l’évolution, pourraient être nécessaires pour perturber la coévolution antagoniste des pathogènes et des humains observée suite à l’introduction de vaccins spécifiques au sérotype.

Remarques

Remerciements Nous remercions le Dr Nels C Elde pour ses conseils scientifiques et son examen approfondi du manuscrit. CS, KA, ATP, AJB, LJF et CLB ont élaboré le plan d’étude KA et le CLB ont coordonné la collecte de données EOM a réalisé le sérotypage pneumococcique CS D analyse CS, KA, ATP, AJB, LJF, et CLB interprété les données CS, KA, ATP, AJB, et CLB a écrit la première version du manuscrit Tous les auteurs ont contribué substantiellement à la révision et la révision de la version finaleSupport financier Ce travail a été soutenu par des subventions de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses numéro de l’UA à KA et CLB; accorder le numéro U AI- à C L B; le Centre national pour les ressources de la recherche et le Centre national pour l’avancement des sciences de la traduction, National Institutes of Health numéro de subvention ULRR à C L B; le numéro de subvention du Centre national de recherche sur les ressources P RR à L J F; Ce projet a été soutenu par l’Université de l’Utah, le Département de pédiatrie à travers le Centre de recherche sur la santé des enfants et le Programme de recherche pédiatrique clinique et translationnelle. , la Fondation présidentielle HA et Edna Benning et la Fondation de l’hôpital primaire pour enfants Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels que les rédacteurs jugent pertinents. le manuscrit a été divulgué