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Comment comprendre les données sur l’immunogénicité de la coqueluche

Des études sur les corrélats sérologiques de la protection contre la coqueluche ont montré que les titres d’agglutinogène étaient corrélés à la protection des vaccins à germes entiers, mais que les anticorps contre la toxine pertussique PT et contre l’hémagglutinine filamenteuse ne faisaient pas l’objet d’essais ultérieurs de vaccins acellulaires. des études de ménage imbriquées dans des essais récents, des niveaux d’anticorps pré-exposition contre la pertactine et contre les fimbriae corrélés avec la protection contre la coqueluche typique et légère, et anti-PT corrélés uniquement avec la protection contre la coqueluche typique. pour la coqueluche devrait distribuer des panels pour contrôler la variation interlaboratoires dans les tests recommandés, et une réponse minimale devrait être fixée pour chaque antigène coquelucheux Nous concluons que les études ont montré des corrélations entre les niveaux mesurables d’anticorps anti-pertactine, anti-fimbriae et anti-PT. protection individuelle contre la coqueluche Nous suggérons que les taux de réponse après vaccination puissent être utilisés comme marqueurs de protection de substitution

L’atelier sur les vaccins combinés et l’administration simultanée discuté du potentiel d’établir des corrélats sérologiques à la protection contre la coqueluche À ce moment, il n’y avait pas de réponses Des études précoces avaient montré des titres mesurables d’agglutinine dans le sérum pour corréler la protection contre la coqueluche. , les taux de toxine anti-pertussis post-vaccination mesurés en tant que titres de neutralisation de cellules CHO, ou en tant qu’antiLIST anti-PT ou taux d’hémagglutinine FHA anti-filamentaire ne sont pas corrélés à une protection ultérieure dans l’essai suédois de vaccins coquelucheux de Biken Pourquoi n’avons-nous pas réussi à trouver un corrélat? Une explication possible était le manque d’échantillons de sérum pré-exposition appropriés; un autre était le manque de données sur la dégradation des anticorps après immunisation. D’autres possibilités étaient que les dosages d’anticorps mesuraient les mauvais épitopes, ou que la protection n’était pas conférée par les anticorps humoraux mais par d’autres mécanismes, tels que l’immunité cellulaire.

Des études récentes

Dans des essais contrôlés randomisés ultérieurs, des tentatives pour obtenir des données plus appropriées ont été faites. Une étude de ménage nichée faisait partie de l’essai contrôlé par placebo en Suède , incluant un vaccin DTPw contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche des États-Unis. vaccin acellulaire composant DTPa de SmithKline Beecham, et un vaccin acellulaire à composante canadienne DTPa de Connaught Laboratories Des échantillons de sérum prélevés aux âges et aux années et dans les mois d’exposition, ou des échantillons de sérum aigu obtenus au moins mois après la troisième dose, ont été utilisés comme Dans un autre essai randomisé et contrôlé à Erlangen, en Allemagne, d’un vaccin DTC américain et d’un vaccin DTCa de Lederle, un groupe témoin ouvert a été utilisé Des taux sériques pré-exposition imputés ont été utilisés pour les ménages exposés à des pertussis Dans l’analyse de Storsaeter et al , les échantillons de sérum pré-exposition dichotomisés par les niveaux d’anticorps ont été évalués pour chaque antigène; « Low » a été défini comme & lt; Les unités arbitraires ELISA / ml, et «élevé» a été défini comme ⩾ ELISA unités arbitraires / ml Cherry et al ont analysé leurs données en utilisant un modèle de régression similaire Aucune étude n’a montré d’influence sur le modèle de régression par anti-FHA ou groupe de vaccins affiliation Les coefficients de régression pour les niveaux de pré-exposition pour anti-PT, anti-pertactine et anti-fimbriae en relation avec les résultats cliniques sont résumés dans le tableau La corrélation entre la présence d’anticorps à l’exposition et la protection peut être visualisée Tableau de la coqueluche défini par l’Organisation et taux d’attaque de la coqueluche avec une table de toux pour des groupes d’enfants exposés caractérisés par la présence d’anticorps anti-pertactine, anti-fimbriae ou anti-PT, ou des combinaisons de ceux-ci faibles niveaux d’anticorps dans tous les anticorps

Table View largeTélécharger Diapositive Coefficients de rémission pour les niveaux de pré-exposition d’anti-PT, anti-pertactine et anti-fimbriae liés aux résultats cliniquesTable Agrandir DiapositiveDownload coefficients de rémission pour les niveaux de pré-exposition anti-PT, anti-pertactine et anti-fimbriae liés aux résultats cliniques

Table View largeTélécharger slideAttaquez le taux de coqueluche selon la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé, ⩾ jours de toux paroxystique, et les estimations correspondantes de l’efficacité vaccinale dans l’exposition domestique de la Suède testTable View largeTélécharger slideTaux de coqueluche selon la définition de l’Organisation mondiale de la Santé, ⩾ jours de la toux paroxystique, et les estimations correspondantes de l’efficacité du vaccin dans l’exposition des ménages en Suède

Table View largeTélécharger le slideAttaquez le taux de Bordetella pertussis avec ⩾ jour de la toux et les estimations correspondantes de l’efficacité vaccinale en Suède testez l’exposition des ménagesTable View largeTélécharger slideAttaquez le taux de Bordetella pertussis avec ⩾ jour de toux et estimations correspondantes d’efficacité vaccinale en Suède et le taux d’attaque chez les enfants avec de faibles taux d’anticorps, absents ou non quantifiables est élevé que les enfants aient ou non reçu la vaccination DTC ou DT. Les taux d’attaque les plus faibles ont été observés chez les enfants. avec des anticorps quantifiables contre la pertactine et les fimbriae présents, indépendamment de la présence ou l’absence d’anti-PT Présence d’anti-PT a donné une protection modérée contre la maladie typique, mais pas contre l’infection coquelucheuse avec ⩾ jour de la toux. unités / mL pour tous les antigènes n’a pas modifié Les coefficients de corrélation Nous avons donc conclu que les anticorps anti-pertactine et anti-fimbriae étaient en corrélation avec la protection contre la coqueluche légère et typique; anti-PT corrélé uniquement avec la protection contre la coqueluche typique; et les niveaux d’anti-FHA n’ont montré aucune corrélation avec la protection Nous avons également suggéré que l’anti-pertactine, anti-fimbriae et anti-PT pourraient être utilisés comme marqueurs de protection pour les vaccins acellulaires et à cellules entières. l’étude Suède-Göteborg « et que » le suivi à long terme de la première étude suédoise sur l’efficacité de la coqueluche acellulaire «  » a démontré qu’un vaccin PT-FHA était supérieur à un vaccin PT monocompétent « , ce qui contredit l’absence de corrélats sérologiques à FHA

Limites

Les nouveaux résultats ne doivent pas être interprétés comme signifiant que les anticorps mesurés représentent le seul mécanisme de protection. Les résultats ont plutôt identifié des corrélats sérologiques prédisant la probabilité d’une maladie ou d’une maladie grave si une personne est exposée. corrélats valides uniquement pour les vaccins testés Nous croyons que les résultats peuvent être extrapolés à d’autres vaccins anticoquelucheux parce que les corrélats sérologiques observés étaient basés sur les données provenant de différents vaccins DTC acellulaires, de différents vaccins DTC à cellules entières et de vaccins DT dans des études indépendantes avec suivi soigneux des foyers presque exposés. Les anticorps anti-PT tels que mesurés par ELISA ne sont pas fonctionnels. La réanalyse des échantillons de sérum suédois avec le test de neutralisation des cellules CHO n’a pas augmenté la corrélation avec la protection anti-PT HO Hallander et E Reizenstein , données non publiées Le caractère de la réponse d’anticorps à différents vaccins Les résultats de l’essai d’efficacité du contrôle randomisé italien de vaccins à trois composants, l’un avec TP recombinant et l’autre avec PT inactivé au formaldéhyde, connu pour avoir une immunogénicité très dissemblable, n’ont pas confirmé la pertinence clinique de ces différences dans le PT composition On peut toujours reprocher aux études d’être trop petites; mais d’autre part, les études qui tentent d’établir des corrélations individuelles de protection contre d’autres maladies bactériennes sont peu nombreuses et ont été basées sur la protection par l’administration d’anticorps spécifiques, qui peuvent ne pas être pertinentes pour le mode d’immunisation active, ou ont été basés sur des échantillons précoces aigus qui peuvent refléter mal les niveaux de pré-exposition des anticorps, ou ont été basés sur beaucoup moins d’observations Cependant, nous ne pouvons qu’être d’accord avec Hewlett et Heparin : ne pas surinterpréter les résultats

Recommandations

Comment alors les organismes de réglementation et les spécialistes des essais cliniques pourraient-ils utiliser ces observations? Un nouveau consensus devrait être recherché sur l’interprétation des données disponibles des essais d’efficacité récents de différents vaccins anticoquelucheux Si tous les vaccins actuellement homologués sont considérés comme équivalents Cependant, si l’opinion exprimée par Hewlett et Halperin est acceptée, un standard de laboratoire devrait être établi pour l’analyse de la sérologie de la coqueluche, ce qui permettrait de comparer les résultats. Jusqu’à présent, cette ambition n’a pas été pleinement satisfaite , bien que les calibrateurs soient disponibles via la Food and Drug Administration des États-Unis Des limites inférieures de quantification devraient être fixées pour la réponse à chaque antigène coquelucheux. Un laboratoire de référence pour la coqueluche devrait être maintenu. Les variations interlaboratoires devraient être évaluées au moyen de e laboratoire de référence Avec ces conditions préalables, l’homologation du vaccin anticoquelucheux pourrait être basée sur le pourcentage de répondeurs après une série primaire plutôt que sur la hauteur de la réponse exprimée en moyenne géométrique. Un certain pourcentage de réponse à chaque antigène inclus dans le vaccin devrait être nécessaire Les courbes de distribution cumulative devraient être utilisées pour détecter toute réponse indue non uniforme parmi les receveurs à un antigène, comme trouvé pour l’un des vaccins étudiés dans l’étude suédoise Un adjuvant serait de montrer la mémoire immunologique comme le pourcentage de répondeurs chez les enfants amorcés à un âge où les niveaux d’anticorps ont diminué à la limite inférieure de quantification ou en dessous. Les modèles de modèles mathématiques pour la coqueluche pourraient être étendus pour prédire les effets à long terme des l’utilisation de vaccins ayant une efficacité variable contre l’infection et contre les maladies graves. Nous pouvons conclure que le sérotype proposé Les corrélats de la protection contre la coqueluche ne diffèrent pas beaucoup de ceux des autres bactéries. Des corrélats sérologiques chez la coqueluche ont été démontrés avant l’exposition chez les enfants, ce qui devrait nous permettre d’utiliser les taux de réponse postvaccination pour évaluer les vaccins anticoquelucheux. juger la mémoire immunologique

Remerciements

Nous remercions David Klein, Bill Blackwelder et Roger Bernier, entre autres, au NIAID, à la Food and Drug Administration des États-Unis et aux Centres de contrôle et de prévention des maladies pour leurs idées, leur stimulation et leur soutien au groupe suédois. Cherry pour le partage de données et d’outils d’analyse