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n | L’agence britannique du médicament annonce l’examen de l’utilisation de l’alteplase après un accident vasculaire cérébral

The UK Medicaments and Healthcare Products Regulatory Agency a annoncé qu’il devait examiner le “ équilibre des avantages et des risques ” de l’utilisation de l’alteplase dans le traitement des AVC ischémiques aigus.Dans une lettre publiée dans le Lancet le 23 août, 1 Ian Hudson, directeur général de la MHRA, a annoncé que l’agence mettait en place un panel d’experts pour examiner &#x0201c toutes les nouvelles informations ou préoccupations concernant les données qui sous-tendent la présente autorisation de mise sur le marché ” pour le médicament, mais il a ajouté que les données à l’appui de l’utilisation de l’alteplase avaient été largement discutées ” et que le rapport bénéfice / risque est favorable. L’annonce de la MHRA a été motivée par les inquiétudes soulevées par Roger Shinton, ancien médecin consultant à l’hôpital Heartlands de Birmingham. le même numéro du Lancet.2Alteplase, un médicament thrombolytique, est autorisé en Europe pour la gestion de l’AVC ischémique aigu dans les quatre heures et demie de l’apparition des symptômes et aux États-Unis pour une utilisation dans les trois heures. Dans sa lettre, Shinton a souligné plusieurs préoccupations avec le premier procès utilisé pour obtenir l’approbation de commercialisation pour l’alteplase3 et un procès ultérieur qui a été la clé pour étendre sa fenêtre d’utilisation en Europe de trois heures à quatre heures et demie.4 Dans le premier procès, appelé National L’étude de l’Institut des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) a permis de randomiser les participants en alteplase ou en placebo dans les trois heures suivant l’apparition des symptômes après l’exclusion d’un AVC hémorragique Pharmacie Finlande. Des préoccupations avaient déjà été soulevées que les groupes placebo et de traitement dans cet essai ne sont pas égalés de façon égale parce que le groupe placebo avait plus de patients avec AVC plus sévère que le bras de traitement, et la lettre de Shinton soulevait d’autres préoccupations.2Shinton dit que son propre l’analyse de l’essai a indiqué que les résultats favorables montrés pour l’alteplase ont été conduits par quelques centres d’essai. Il a ajouté que l’essai NINDS avait montré un bénéfice de mortalité dans les 30 jours et que cela n’a été reproduit dans aucun autre essai majeur. Dans quatre essais parrainés par l’industrie, le taux de mortalité à 30 jours était similaire dans deux études et 5% dans deux, a-t-il écrit. L’un des quatre essais était utilisé pour soutenir la demande pour une période prolongée d’utilisation en Europe, et c’était le seul procès à montrer un “ positif ” résultat. Ce résultat était lié à des symptômes d’AVC (échelle de Rankin modifiée 0-1) plutôt qu’à un handicap ou à une perte d’autonomie (échelle de Rankin modifiée 0-2) .4 Ce procès, dit Shinton, avait aussi beaucoup moins de patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral. En 2012, les résultats du troisième International Stroke Trial (IST-3), qui avait été mis en place pour étudier les avantages et les inconvénients de l’alteplase dans un plus large éventail de patients, y compris les patients âgés et ceux traités Les résultats ont indiqué que les patients sous alteplase étaient significativement plus susceptibles que les patients sous placebo d’être vivants et indépendants s’ils étaient traités par l’alteplase dans les trois heures (30,6% contre 22,7% des patients sous placebo). patients (odds ratio 1,65 (intervalle de confiance à 99% 1,03 à 2,62))). Cependant, aucun bénéfice n’a été observé chez les patients traités entre 3 et 4,5 heures (31,5% versus 37,7% (odds ratio 0,73 (0,50 à 1,07))) ou traités entre 4,5 et 6 heures (47,3% contre 42,6% (odds ratio 1,31 (0.89 à 1.93)) .Dans sa lettre au Lancet Shinton a souligné qu’aucune tendance statistiquement significative n’a été montrée dans l’essai entre les résultats et le temps de traitement, ce qui jette un doute sur le “ le temps est le cerveau ” La phase initiale du procès était en double aveugle et contrôlée par placebo, mais ensuite Boehringer Ingelheim, qui détient la licence pour le médicament en Europe, a cessé de fournir le médicament et le placebo et le procès est devenu ouvert. Shinton infère qu’il y avait une tendance vers un résultat défavorable associé à l’alteplase dans le stade aveugle.Préoccupé par le biais plus important des essais ouverts, couplé avec un résultat de symptômes auto-évalués et les scores d’incapacité, Shinton a réussi à obtenir des données non publiées de l’essai qui a été soumis au Lancet sur les données plus dures évaluées, telles que le lieu de résidence (propre maison, maison de retraite, hôpital, etc.), qu’il a donné au BMJ. Les données ne montrent aucun avantage pour alteplase (tableau ​ (tableau) .Place de résidence à six mois ’ achèvement de l’essai IST-3 (%) * Dans une autre étude, un sous-groupe de patients IST-3 ont été suivis 18 mois Ceux qui se rappellent à juste titre qu’ils ont pris de l’alteplase étaient plus susceptibles que ceux qui se rappelaient correctement avoir pris un placebo de déclarer de bons résultats (66,7% contre 55,1%). Les incapacités consécutives à un accident vasculaire cérébral sont associées à un risque accru de décès, mais cette étude de suivi chez les participants à l’étude IST-3 n’a montré aucune réduction de la mortalité chez les participants qui ne se rappelaient pas leur groupe de traitement (48,6% contre 49,9%). traités par l’alteplase après 18 mois. Les chercheurs de l’IST-3 ont contesté l’évaluation de l’essai NINDS par Shinton, 7 soutenant que des examens indépendants des données ont indiqué qu’il y avait un “ statistiquement significatif, et cliniquement important, avantage de t-PA [alteplase]. ” Ils ont ajouté que l’observation de Shinton selon laquelle quelques centres conduisaient les résultats “ ne fournit pas de preuve de partialité, ” comme les nombres “ sont trop petits ” Ils ont dit que Boehringer Ingelheim n’a pas fourni d’alteplase et de placebo après la phase initiale de l’essai IST-3, parce que leur priorité était d’investir toutes les ressources disponibles ” dans l’achèvement de l’essai utilisé pour obtenir une extension de licence pour l’utilisation du médicament jusqu’à quatre heures et demie après l’apparition des symptômes et de se concentrer sur la mise en place d’un registre. Dans une autre réponse à la lettre de Shinton dans le Lancet, le Les auteurs d’une revue Cochrane sur la thrombolyse pour AVC ischémique aigu 8, dont certains étaient des chercheurs de l’IST-3, ont indiqué que leur méta-analyse récente démontrait des avantages.9 Cette méta-analyse a montré que l’alteplase était administrée jusqu’à six heures après l’ischémie. AVC significativement plus de participants étaient vivants ou indépendants (échelle de Rankin modifiée 0-2) trois à six mois après un AVC (rapport de cotes 1,17 (intervalle de confiance à 95%: 1,06 à 1,29)) et qu’il y avait un plus grand avantage à administrer le médicament trois heures (odds ratio 1,53 (1,26 à 1,86))