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Lopinavir-Ritonavir à dose unique inhibe de façon aiguë l’élimination du glucose induite par l’insuline chez des volontaires sains

Auparavant, nous avons constaté que les semaines de traitement par le lopinavir-ritonavir ne diminuaient pas la sensibilité à l’insuline mais augmentaient les taux d’adiponectine. Dans la présente étude, une dose unique de lopinavir-ritonavir diminue la sensibilité à l’insuline sans altérer les niveaux d’adiponectine. avec une utilisation prolongée; une augmentation des niveaux d’adiponectine peut médier cet effet

Nous avons également mesuré les niveaux d’adiponectine afin de déterminer si l’induction tardive de l’adiponectine est un mécanisme par lequel l’administration hebdomadaire de lopinavir-ritonavir pourrait améliorer l’induction aiguë de la résistance à l’insuline. Méthodes Il s’agit d’un essai randomisé, en double aveugle. étude croisée contrôlée par placebo Un total d’hommes en bonne santé ont été recrutés Les critères d’exclusion comprenaient un indice de masse corporelle & gt; calculé comme le poids corporel [kg] divisé par la hauteur [m], un taux de cholestérol total dans le sérum & gt; mmol / L, un niveau de triglycérides & gt; mmol / L, un niveau de glucose à jeun & gt; mmol / L, aspartate ou taux d’alanine aminotransférase dans le sérum & gt; U / L, et un niveau de créatinine & gt; Le protocole a été approuvé par le Comité sur la recherche humaine de l’Université de Californie, San Francisco, et le consentement éclairé a été obtenu pour chaque sujet. Les sujets ont été invités à manger un régime contenant au moins g de glucides pendant les jours précédant le début de chaque étude. Les sujets ont tenu un journal de régime plusieurs jours avant le début de chaque étude, qui a été examiné par une diététiste pour évaluer l’observance alimentaire. Les sujets ont été admis au Centre de recherche clinique général de San Francisco, Californie, le matin avant l’étude. collecte d’urine Après un jeûne d’une nuit, les patients ont reçu soit une dose unique de lopinavir-ritonavir Abbott Laboratories; mg / mg ou un placebo h avant le début de la pince euglycémique hyperinsulinémique À la fin de la pince euglycémique hyperinsulinémique, les sujets sont revenus en quelques jours, et les études ont été répétées en utilisant le traitement alternatifLopinavir-ritonavir concentrations plasmatiques sont connus pour être variable, et la moitié Comme le lopinavir-ritonavir est normalement administré avec de la nourriture pour augmenter l’absorption, nous nous attendions à ce que la dose standard de -mg / -mg n’atteigne pas les concentrations thérapeutiques tant dans l’étude précédente que dans l’étude actuelle. Nous avons choisi une dose de -mg / -mg pour atteindre les niveaux de médicaments thérapeutiques dans les conditions de jeûne requises pour la performance du pince hyperinsulinémique euglycémique -A pince eu-glycémique hyperinsulinémique euh a été réalisée comme décrit par DeFronzo et al Au début de la pince t = , insuline Humulin R, Eli Lilly a été administré comme une perfusion intraveineuse continue amorcée pour min, suivie d’une perfusion constante à la vitesse de mU / m par mi La concentration de glucose dans le sang total a été mesurée toutes les minutes. Vingt pour cent de dextrose a été perfusé à un débit variable pour maintenir la concentration plasmatique de glucose à mmol / L, avec un coefficient de variation. [La consommation d’oxygène et la production de dioxyde de carbone ont été mesurées par calorimétrie indirecte avec un moniteur métabolique DeltaTrac Nonprotein quotient respiratoire et les taux d’oxydation du substrat ont été calculés après correction pour l’oxydation des protéines Le taux de métabolisme du glucose non oxydatif a été calculé en soustrayant le taux Les niveaux de lipides ont été mesurés par des méthodes colorimétriques enzymatiques Sigma Diagnostics et Wako Chemicals Les niveaux de glucose sanguin et de plasma total, ainsi que le lactate ont été mesurés au début de la pince. les niveaux, ont été mesurés en utilisant le STAT-Plus Gluco Les taux d’insuline sérique ont été déterminés par radioimmunoessay Linco Research avec un% de coefficient de variation intra-dosage, une limite inférieure de détection de pmol / L Les niveaux d’adiponectine ont été mesurés par radio-immunodosage Linco Research Homéostasie modèle d’évaluation de l’indice de résistance à l’insuline Les taux de lopinavir ont été mesurés par chromatographie en phase liquide et par spectrométrie de masse en tandem à la Drug Research Unit de l’hôpital général de San Francisco. Les tests t appariés ont été utilisés pour comparer les données pendant le traitement avec l’administration de lopinavir. ritonavir et placebo en utilisant le logiciel Sigma Stat, version SPSS Les données ont été enregistrées en tant que moyenne ± SEM Les valeurs de P étaient -tailedResults Les sujets étaient âgés de à des années, ± années; étaient blancs, et étaient Afro-Américain Baseline avant l’administration du médicament ou le poids corporel placebo et l’indice de masse corporelle ne diffèrent pas dans chaque étude Sérum à jeun insuline, glucose plasmatique et les échantillons de lipides obtenus immédiatement avant le début de la pince ne diffèrent pas entre table des bras de l’étude Le niveau de lopinavir dans le plasma a atteint ± μM min après le dosage et est resté & gt; μM jusqu’à la fin de l’étude Ces niveaux sont comparables à ceux atteints chez les patients infectés par le VIH Pendant la dernière heure du clamp euglycémique hyperinsulinémique, des niveaux d’insuline à l’état d’équilibre similaires ± pour le bras lopinavir-ritonavir contre ± pmol / L pour le bras placebo; P = et niveaux de glucose ± vs ± mmol / L; P = ont été atteints et maintenus jusqu’à la fin de l’étude

s La différence moyenne de M / I entre les groupes lopinavir-ritonavir et placebo était de% La composante non oxydative de l’élimination totale du glucose a diminué de% P = Les niveaux d’acides gras libres à jeun ont été supprimés de façon comparable Lopinavir-ritonavir n’a pas induit d’augmentation des taux d’adiponectine Discussion Nous avons trouvé qu’une dose unique de lopinavir-ritonavir diminuait fortement la sensibilité à l’insuline, mesurée par l’élimination du glucose médiée par l’insuline pendant une pince hyperinsulinémique euglycémique. La dose unique de lopinavir-ritonavir a été administrée seulement avant le début de l’étude, soit le temps requis pour le lopinavir-ritonavir. atteindre des niveaux thérapeutiques dans le corps, démontrant une induction aiguë du péri Cette induction aiguë de la résistance à l’insuline périphérique contraste avec les données de notre étude précédente, dans lesquelles nous n’avons trouvé aucun changement dans la sensibilité à l’insuline après des semaines de traitement par lopinavir-ritonavir, malgré l’induction d’hypertriglycéridémie. l’indinavir, dans lequel nous avons montré qu’une dose unique d’indinavir diminuait de% chez les volontaires sains l’élimination du glucose médiée par l’insuline, alors que des semaines d’indinavir réduisaient de seulement% le rejet de glucose par l’insuline Pris ensemble Ces données suggèrent que l’administration chronique d’inhibiteurs de la protéase améliore l’induction aiguë de l’insulinorésistance. L’augmentation des taux d’adiponectine observée avec des semaines de traitement par des inhibiteurs de la protéase est associée à une augmentation de la sensibilité à l’insuline [adiponectine]. ] Auparavant, nous avons trouvé que l’adiponectine Cependant, dans la présente étude, nous avons constaté qu’une dose unique de lopinavir-ritonavir n’augmentait pas les taux d’adiponectine au début ou à la fin de la période de clampage. De même, l’augmentation des taux d’adiponectine après des semaines d’indinavir peut expliquer en partie le moindre degré de résistance à l’insuline observé avec des semaines d’indinavir, par rapport à une dose unique. d’indinavir Bien que d’autres facteurs, tels que la prédisposition génétique au diabète sucré, aient pu contribuer aux différences entre les études à une semaine et à une dose, les sujets de cette étude ont également participé à l’étude hebdomadaire. ont également eu lieu au cours de l’étude de la semaine, mais les poids des sujets sont restés constants Enfin, une très faible réduction de l’insuline sensiti il est possible que l’étude de lopinavir-ritonavir de la semaine n’ait pas révélé de Cependant, une réduction aussi faible de la sensibilité à l’insuline peut ne pas être cliniquement significative sélectif. L’étude actuelle comporte plusieurs limites potentielles. Étant donné que la taille de l’échantillon était faible, l’ampleur globale du changement de sensibilité à l’insuline a peut-être été affectée. Nous comparons des données issues de différentes études avec des populations étudiées différentes mais similaires Bien qu’une augmentation des taux d’adiponectine puisse partiellement expliquer l’amélioration de l’induction de la résistance à l’insuline, d’autres mécanismes tels que les changements chroniques dans l’apport alimentaire peuvent compenser les effets directs. sur la sensibilité à l’insuline Il est également possible qu’une utilisation chronique à long terme de HAART chez les patients infectés par le VIH entraîne une diminution des taux d’adiponectine en raison des modifications de la composition corporelle et de l’augmentation de la résistance à l’insuline. Déterminer définitivement les effets du lopinavir-ritonavir sur la sensibilité à l’insuline dans la pratique clinique, des études plus longues sont nécessaires. En résumé, une dose unique de lopinavir-ritonavir diminue fortement l’élimination du glucose médiée par l’insuline mais ne s’accompagne pas d’une augmentation des taux d’adiponectine Ces résultats diffèrent des résultats de notre étude précédente, dans laquelle les semaines de lopinavir-ritonavir n’ont pas modifié significativement la sensibilité à l’insuline. Nous remercions Barbara Chang, Joy Hirai et Judy Shigenaga, ainsi que le personnel infirmier et diététique du General Clinical Research Center de l’hôpital général de San Francisco pour leur assistance technique. DK, DK et DK, les instituts de santé, le programme de recherche sur le sida à l’échelle de l’université octroie des bourses ID-SF- et CF-SF-, et le Centre national de recherche et de formation, National Institutes of Health conflits