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Pharmacocinétique et pharmacodynamique du voriconazole chez les enfants

Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du voriconazole manquent chez les enfants. On a examiné les données sur les caractéristiques démographiques, les antécédents de dosage, les concentrations sériques, la toxicité et la survie, et les résultats ont été obtenus. RésultatsRésultatsUn total de Les mesures de voriconazole ont été obtenues à partir de patients âge, – années modèle pharmacocinétique Michaelis-Menten A-module de mieux les données, mais expliqué seulement% de la variabilité observée Le taux brut de mortalité était de%, et chaque concentration sérique de voriconazole & lt; ng / mL était associé à une augmentation des probabilités de décès% d’intervalle de confiance, -; P p Les concentrations sériques de voriconazole n’étaient pas associées à l’hépatotoxicité. Les simulations prédit une dose intraveineuse de mg / kg ou une dose orale de mg deux fois par jour atteindraient un creux. ng / mL chez la plupart des patients, mais avec un large éventail de concentrations possiblesConclusionsNous avons trouvé une association pharmacodynamique entre un creux de voriconazole & gt; ng / mL et la survie et la variabilité pharmacocinétique marquée, en particulier après l’administration entérale, justifiant la mesure des concentrations sériques

Le voriconazole est un antifongique triazolé ayant une activité contre les levures, les champignons endémiques et certaines moisissures, notamment les Aspergillus, pour lesquelles il est actuellement le traitement de première intention chez l’adulte. Chez les enfants, l’utilisation du voriconazole n’a cessé d’augmenter depuis. Le voriconazole a presque complètement remplacé l’utilisation d’une formulation d’amphotéricine B pour le traitement de l’aspergillose. À notre connaissance, il n’existe que des publications évaluées par des pairs qui documentent la pharmacocinétique du voriconazole essais cliniques prospectifs chez les enfants & lt; Bien qu’une seule cible par concentration de voriconazole pour maximiser l’efficacité n’ait pas été définie, plusieurs études indépendantes ont démontré une relation entre des concentrations sériques plus élevées de voriconazole chez l’adulte et une amélioration de l’efficacité chez les enfants. les résultats , tels qu’une fourchette cible est apparue, et que les concentrations sériques de voriconazole sont recommandées comme étant – ng / mL et & lt; Étant donné le manque d’information sur la pharmacocinétique du voriconazole chez les enfants, la variabilité interindividuelle et intra-individuelle connue et les associations entre les concentrations sériques et les résultats chez les adultes, les concentrations de voriconazole sont fréquemment mesurées dans notre hôpital dans le cadre des soins cliniques de Notre objectif était d’affiner nos lignes directrices sur le dosage du voriconazole en atteignant les objectifs suivants: analyser les associations entre les concentrations de voriconazole et les différents résultats pour les patients, y compris les effets toxiques et la survie ; créer un modèle de population de la pharmacocinétique du voriconazole dans tous les âges de l’enfance et de l’adolescence; et pour sélectionner les doses optimales basées sur les profils de concentration simulés à partir du modèle

Patients et méthodes

Collecte de données

Nous avons examiné les dossiers de laboratoire et de pharmacie du Childrens Hospital Los Angeles CHLA, un hôpital pédiatrique de référence en soins tertiaires avec un système de dossier médical électronique. Les patients éligibles étaient ceux qui avaient des concentrations sériques de voriconazole mesurées pendant l’hospitalisation pendant une période de De mai à juin Ce projet a été approuvé par le comité d’examen institutionnel avec une renonciation au consentement éclairé pour la collecte et l’analyse de données anonymes. Les données extraites comprenaient des données démographiques; les concentrations sériques de voriconazole; le moment, la quantité, la voie et la formulation des doses de voriconazole; les diagnostics sous-jacents et infectieux; l’utilisation concomitante de médicaments connus ou fortement suspectés d’influencer les concentrations sériques de voriconazole; ALAT transferase ALT et concentrations de phosphatase alcaline ALKP; et mortalité Conformément aux définitions utilisées dans les études antérieures sur les adultes et les enfants , nous avons défini l’hépatotoxicité comme une multiplication par une augmentation du taux d’ALAT ou d’ALKP par rapport aux valeurs initiales, selon le degré d’élévation selon l’âge au départ.

Dosage du voriconazole

Le Voriconazole a été extrait du sérum et les concentrations ont été déterminées à l’aide d’une colonne C, d’un échantillonneur automatique, d’un four à colonne, d’un dégazeur, d’un détecteur à barrette de diodes UV-VIS et d’un logiciel Chemstation. La courbe d’étalon sérique pour le voriconazole était linéaire pour une gamme de concentrations de ~-, ng / mL. La récupération moyenne à partir du sérum était de%. Le coefficient de variation inter-essai de validation était & lt; % Aucune interférence n’a été détectée avec d’autres agents antimicrobiens, y compris d’autres agents antifongiques.

L’analyse des données

Des statistiques descriptives et analytiques et des graphiques ont été générés en utilisant le logiciel open source R, version R Foundation; http: // cranr-projectorg Pour les analyses de survie et d’hépatotoxicité, des modèles de risques proportionnels de Cox ont été construits pour examiner les associations avec les mesures d’exposition au voriconazole, toutes ajustées pour le temps de traitement transitoire. En raison du caractère rétrospectif de l’étude, paramètres pharmacocinétiques du voriconazole, p. ex. clairance et volume de distribution et variabilité de ces paramètres L’analyse de la population était essentielle étant donné la diversité du nombre et du moment des prélèvements de chaque patient, ainsi que les doses, voies et autres caractéristiques cliniques des patients Pour l’analyse de population, nous avons utilisé le composant de modélisation de grille adaptative non paramétrique du logiciel MM-USCPACK disponible par licence auprès de l’Université de Californie du Sud; http: // wwwlapkorg pour tester l’ajustement des données observées à divers modèles candidats, y compris celui utilisé par Karlsson et al Tous les modèles incluaient le poids comme covariable sur les termes de volume et de clairance. âge, sexe, clairance de la créatinine, niveau ALT et niveau ALKP Nous n’avons pas inclus le génotype CYPC dans le modèle, connu pour être associé aux phénotypes rapides, intermédiaires et lents dans la clairance du voriconazole , car cette information n’était pas disponible Cependant, la modélisation non paramétrique excelle à capturer des sous-populations telles que les métaboliseurs rapides et lents car aucune distribution de paramètres, par exemple, n’est supposée normale; par conséquent, l’absence de données CYPC ne devrait pas affecter l’ajustement du modèle, sauf pour augmenter la variabilité des estimations des paramètres. Les modèles ont été évalués sur la base de la log-vraisemblance calculée et de l’inspection des parcelles observées par rapport aux parcelles prédites. Des ensembles de valeurs de paramètres ont été choisis au hasard, avec remplacement, de la distribution pondérée et multivariée des valeurs de paramètres dans le modèle final, y compris la matrice de covariance complète, et les concentrations prévues ont été calculé pour chaque jeu de paramètres

Résultats

Population étudiée et caractéristiques de l’échantillon

De mai à juin, un total de concentrations de voriconazole a été mesuré chez les patients CHLA. Comme indiqué dans le tableau, les doses et les concentrations sériques de voriconazole étaient très variées, tant entre les patients qu’à l’intérieur de chaque patient Globalement,% des doses étaient administrées par voie intraveineuse ou intraveineuse

des sécrétions possibles No – mg par voie orale – M CGD, pneumonie d’Aspergillus versicolor et ostéomyélite Proven No – mg par voie orale BLQ- c M CF, ABPA Possible Oui mg par voie orale F LMA, BMT, Candida glabrata oesophagite prouvée mg par voie orale M tumeur des cellules germinales du SNC, Aspergillus fumigatus abcès cérébral Proven No – mg par voie orale -, c M Transplantation hépatique, Scedosporium apiospermum ostéomyélite Proven No mg oralement BLQ c M Aucun, Coccidioidomyces imitis meningitis Prouvée Non NR – M CGD, aspergillose pulmonaire Possible No mg par voie orale F ALL, rechute, aspergillose pulmonaire Possible No mg par voie orale ALL, rechute, candidose disséminée Possible No mg par voie orale F Anémie aplasique, BMT, aspergillose pulmonaire Possible Oui – mg par voie intraveineuse – F SLE, pneumonie à Aspergillus niger Probable Non mg par voie orale F C GD, aspergillose pulmonaire Prouvée Oui – mg par voie orale BLQ-, M CGD, pneumonie Possible Pas mg par voie orale F LAM, rechute, disséminé Candida glabrata Possible Oui – mg par voie orale BLQ- M CF, pneumonie à Aspergillus fumigatus No – mg par voie orale BLQ-, M Sarcome pulmonaire, aspergillose pulmonaire Proven No – mg nasogastrique -, F ALL, rechute, candidose disséminée Possible Oui – mg par voie orale BLQ- M CF, transplantation pulmonaire, Aspergillus fumigatus sinusite No – mg par voie orale BLQ-, F ALL, aspergillose pulmonaire Possible No mg par voie orale – M CF, Aspergillus versicolor et terreus pneumonia Probable No – mg par voie orale BLQ-M ALL, candidose disséminée Possible No mg par voie orale – M ALL, rechute, aspergillose pulmonaire Probable Oui – mg par voie orale – F ALL, candidose disséminée Proven Oui – mg int voracement ou oralement BLQ- M CF, ABPA Possible No – mg par voie orale – M ALL, candidose disséminée Possible No mg par voie orale – M ALL risque élevé, réfractaire, disséminé Scedosporium apiospermum Prouvé Oui – mg par voie orale – M SCID, BMT, aspergillose disséminée Probable Oui – mg par voie intraveineuse – F CF, ABPA Possible Pas de mg par voie intraveineuse BLQ-M ALL, rechute, abcès cérébral Possible Oui mg par voie intraveineuse BLQ-M CF, transplantation hépatique, aspergillose pulmonaire, pneumonie Scedosporium apiospermum Probable No – mg par voie orale BLQ-, F CF, aspergillose pulmonaire Possible Pas de mg par voie orale – M SLE, aspergillose Possible Pas de mg par voie orale M Lymphome, candidose disséminée Possible Pas de mg par voie intraveineuse c M Nécrose épidermique toxique, cutanée Aspergillus niger Proven No mg par voie intraveineuse BLQ c M CF, Transplantation pulmonaire, pneumonie à Aspergillus versicolor Probable No – mg par voie orale – M CGD, pneumonie Possible No mg par voie orale BLQ-, c M CGD, pneumonie Possible Non NR – F ALL, BMT, pneumonie Possible No – mg par voie orale – Médiane ou pourcentage M:% ; F:% … Prouvé:%; probable:%; possible:% décès:% intraveineuse: mg, mg / kg; par voie orale ou nasogastrique: mg, kg / kg ng / mL … Intervalle – … – … … … par voie intraveineuse: – mg, – mg / kg; par voie orale ou nasogastrique: – mg, – mg / kg – BLQ n = à, ng / mL … NOTE ABPA, aspergillose bronchopulmonaire allergique; ALL, leucémie lymphoblastique aiguë; AML, leucémie myéloïde aiguë; BLQ, en dessous de la limite de quantification; BMT, greffe de moelle osseuse; CF, la fibrose kystique; CGD, maladie granulomateuse chronique; SNC, système nerveux central; EORTC, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer; NR, non enregistré; SCID, immunodéficience combinée sévère; SLE, lupus érythémateux disséminé De bNombre total d’échantillons obtenus au moins h après la dose précédente et sous-ensemble de ceux-ci avec concentration de voriconazole & lt; Ces patients ont été exclus du modèle de population parce que toutes les concentrations mesurées étaient BLQ, pas après une dose avec un temps vérifié, c.-à-d. ambulatoire ou après une dose non vérifiée. Les patients restants peuvent avoir eu des mesures exclues pour les mêmes raisons. Échantillon le moins valide disponible pour la modélisationVue Large des échantillons,% ont été obtenus après un traitement ambulatoire sans temps de dosage préalable vérifié; Vingt-six pour cent des échantillons ont été déclarés comme étant inférieurs à la limite de quantification de ng / ml, tous obtenus après un traitement ambulatoire. Le taux d’échantillonnage médian n’était pas significativement différent de la dose entérale moyenne en mg / kg Pp, il est possible que l’adhérence sous-optimale ait contribué à ces faibles concentrations.Pour les autres échantillons de patients hospitalisés, le temps médian d’échantillonnage était h, – h après la dose précédente. la pratique clinique du suivi du sérum voriconazole Ces échantillons, provenant de patients, ont été utilisés pour modéliser les médicaments listés dans l’insert voriconazole connu pour modifier les concentrations sériques de voriconazole, seuls les patients recevaient également de la phénytoïne, ce qui diminue les taux sériques de voriconazole; aucun n’a reçu d’autres médicaments connus pour modifier les taux sériques de voriconazole

Effets toxiques

Dans l’ensemble,% des patients avec des mesures ALT ou ALKP en début de traitement et en thérapie répondaient à la définition d’effets hépatotoxiques significatifs chez les patients ALT, les patients ALKP ou les deux patients L’augmentation médiane du taux d’ALT par rapport à la base était – range, – fold Le taux d’ALT a atteint un sommet de jours, – jours après le début du traitement par voriconazole et s’est résorbé en jours de base, – jours après en%, dont au moins les deux tiers recevaient encore du voriconazole. , le nombre de jours après le début du traitement par le voriconazole n’a pas été documenté pour se stabiliser chez tous les patients avant la fin de la période d’extraction des données. Par l’analyse des risques proportionnels de Cox, le risque d’hépatotoxicité n’était pas significativement associé à la dose de voriconazole, à l’aire sous la courbe, à la concentration moyenne ou à la concentration maximale ou minimale

Survie

Parmi les patients,% avaient une maladie fongique invasive prouvée , avec une culture fongique positive provenant d’un site normalement stérile et des signes radiographiques et / ou cliniques de maladie à ce site. Un autre patient% avait une maladie probable , avec au moins un champignon fongique positif. culture des sécrétions respiratoires p.ex., succion endotrachéale profonde ou lavage broncho-alvéolaire et / ou galactomannane, et évidence clinique ou radiographique d’une maladie localisée Organismes récupérés: espèces d’Aspergillus Aspergillus fumigatus et Aspergillus versicolor, espèces d’Alternaria, Scedosporium apiospermum et Candida espèces Candida albicans et Candida Comme indiqué dans le tableau, le taux brut de mortalité dans cette population était de 75% des personnes décédées avaient au moins un faible taux de voriconazole contre seulement 50% de celles qui avaient survécu. limite supérieure spécifique de la normale, chaque concentration résiduelle de voriconazole & lt; ng / mL a augmenté le risque relatif de décès par un intervalle de confiance en%, –fold; P p, by Cox risques proportionnels

Modélisation: analyse de population non paramétrique

Le modèle de population final était un modèle à compartiments avec absorption après un délai et une élimination de Michaelis-Menten, ce qui implique une quantité constante de médicament éliminée par unité de temps Comme le montre la figure, le modèle explique globalement le% de la variabilité observée dans le voriconazole individuel concentrations, sans différence de précision selon la voie d’administration, malgré le petit nombre d’échantillons obtenus après administration intraveineuse. Le modèle sous-estimé a observé des concentrations d’une moyenne de% à la limite inférieure du dosage ng / mL et seulement% aux concentrations les plus élevées. La plupart des concentrations sous-prédites sont survenues chez les enfants. enfants d’un an avec des concentrations minimales inattendues

Figure Vue grandDownload slideObserved versus concentrations individuelles prédites par le modèle Ligne solide, régression linéaire à travers les points; ligne pointillée, ligne d’unité; triangles, patients âgés de ≥ ans; carrés, patients âgés de & lt; années; symboles pleins, concentrations obtenues après dosage entéral; symboles ouverts, concentrations obtenues après dosage intraveineuxFigure View largeTélécharger diapositives Concentrations observées versus modèles individuels modélisés Ligne continue, régression linéaire à travers les points; ligne pointillée, ligne d’unité; triangles, patients âgés de ≥ ans; carrés, patients âgés de & lt; années; symboles pleins, concentrations obtenues après dosage entéral; Les analyses pour les variables du modèle de population sont détaillées dans le tableau Etant donné que l’analyse non paramétrique ne suppose aucune distribution dans les valeurs des variables du modèle telles qu’une distribution normale ou gaussienne, les moyennes et les écarts-types peuvent masquer l’information. les distributions des valeurs chez les patients pour chaque variable du modèle Les volumes et autorisations ont été indexés en kilogrammes, et il y avait un effet additionnel modérément significatif de l’âge Tableau et sexe Figure, race, ethnicité, et ALT et ALKP concentrations n’étaient pas significativement associés à des valeurs moyennes de l’une des variables du modèle L’inclusion de toutes ces covariables représentait seulement% -% de la variabilité, suggérant que les covariables non mesurées, telles que le génotype CYPC, l’état pathologique, la motilité intestinale ou autres, étaient importantes

Tableau Moyenne géométrique GM et erreur-type relative géométrique GRSE% des estimations des paramètres pharmacocinétiques du voriconazole chez les patients stratifiés par âge Patients âgés de ⩾ ans n = Patients âgés de & lt; ans n = Valeurs publiées pour les enfants âgés de – ans GM GRSE% GM GRSE% Moyenne GRSE% Ka, h- CL, L / kg par heure a Vc, L / kg a Q, L / kg par heure Vp, L / kg a Km , mg / L F,% Tlag, h … … Patients âgés de ⩾ ans n = Patients âgés de & lt; ans n = Valeurs publiées pour les enfants âgés de – ans GM GRSE% GM GRSE% Moyenne GRSE% Ka, h- CL, L / kg par heure a Vc, L / kg a Q, L / kg par heure Vp, L / kg a Km , mg / L F,% Tlag, h … … NOTE Les valeurs publiées chez les enfants – années d’âge sont fournies pour comparaison CL, autorisation; F, biodisponibilité; Ka, Rate constante d’absorption; Km, constante de Michaelis-Menten; Q, autorisation intercompartimentaire; Tlag, retard de retard avant absorption; Vc, volume du compartiment central; Vp, volume du compartiment périphérique ⩽ pour la comparaison entre les patients & lt; ans et ⩾ ans, par Student t testView Large

Figure Vue largeDownload slideDistribution des valeurs individuelles pour les variables de modèle non paramétriques dans la population étudiée Ligne pointillée verticale, moyenne géométrique pour les patients âgés de ⩾ ans; pointillé en pointillé, moyenne géométrique pour les patients âgés de & lt; les valeurs des années P correspondent à la différence entre les moyennes géométriques selon l’âge CL, la clairance; F, biodisponibilité; Ka, vitesse constante d’absorption; Km, constante de Michaelis-Menten; Q, autorisation intercompartimentaire; Tlag, retard de retard avant absorption; Vc, volume du compartiment central; Vp, volume du compartiment périphériqueFigure Vue largeDownload slideDistribution des valeurs individuelles pour les variables de modèles non paramétriques dans la population étudiée Ligne pointillée verticale, moyenne géométrique pour les patients âgés de ⩾ ans; pointillé en pointillé, moyenne géométrique pour les patients âgés de & lt; les valeurs des années P correspondent à la différence entre les moyennes géométriques selon l’âge CL, la clairance; F, biodisponibilité; Ka, vitesse constante d’absorption; Km, constante de Michaelis-Menten; Q, autorisation intercompartimentaire; Tlag, retard de retard avant absorption; Vc, volume du compartiment central; Vp, volume du compartiment périphérique

Scénarios de simulation

La figure montre la distribution des courbes de concentration-temps à l’état d’équilibre simulées par le modèle après l’administration de mg / kg toutes les h, avec le% administré par voie intraveineuse, la dose médiane et le pourcentage de doses intraveineuses dans la population CHLA. Les concentrations observées de voriconazole chez les patients de l’ABSC, stratifiées symboliquement selon l’âge et la voie d’administration. Ces concentrations observées ont été normalisées à la dose médiane de mg / kg. et condensé à un seul intervalle de dosage de h pour permettre la comparaison avec les concentrations simulées Sur la base des concentrations de voriconazole observées par rapport aux prévisions sur la figure et la figure, le modèle a été jugé une bonne représentation des données et approprié pour d’autres simulations

Figure View largeTélécharger la diapositive Simulation du temps de concentration du voriconazole simulé Les bandes ombrées sont les percentiles indiqués des profils concentration-temps simulés à partir du modèle non paramétrique final Triangles, les concentrations mesurées obtenues chez les patients âgés de ⩾ ans; carrés, les concentrations de patients âgés de & lt; années; symboles pleins, concentrations obtenues après dosage entéral; symboles ouverts, concentrations obtenues après administration intraveineuse; ligne pointillée horizontale, concentration minimale cible de ng / mL Les concentrations ont été normalisées à la dose médiane de la population, qui était la même que celle utilisée pour les simulations; Les concentrations indiquées sont les percentiles indiqués des profils concentration-temps simulés à partir des modèles triangulaires non paramétriques finaux, les concentrations mesurées obtenues à partir du modèle non-paramétrique final. les patients âgés de ⩾ ans; carrés, les concentrations de patients âgés de & lt; années; symboles pleins, concentrations obtenues après dosage entéral; symboles ouverts, concentrations obtenues après administration intraveineuse; ligne pointillée horizontale, concentration minimale cible de ng / mL Les concentrations ont été normalisées à la dose médiane de la population, qui était la même que celle utilisée pour les simulations; Par conséquent, les concentrations mesurées semblent être égales ou inférieures à la limite de quantification ng / mL. Avec un régime de mg / kg par voie intraveineuse toutes les h, tel qu’approuvé en Europe , la concentration minimale médiane à l’équilibre simulée était de ng / mL, avec les percentiles th et th de et ng / mL; La figure montre l’éventail simulé des concentrations résiduelles de voriconazole à l’état d’équilibre après la dose entérale européenne recommandée de mg deux fois par jour, tous âges confondus, d’une année à l’autre. La médiane simulée la concentration minimale varie de ng / mL à l’âge de quelques années à ng / mL à l’âge de quelques années, bien qu’il y ait une variabilité significative autour de ces valeurs médianes. Comme dose fixe, mg peut entraîner des doses supérieures à mg / kg chez les plus jeunes. Enfants La dose entérale la plus élevée de notre population était de mg / kg, de sorte que le modèle pourrait ne pas être généralisable à des doses plus élevées

Figure View largeTélécharger la diapositive Concentrations résiduelles de voriconazole basées sur des patients simulés à chaque âge à la dose homologuée européenne de mg par voie entérale toutes les h Les lignes sont les plus proches du th, du médian et du th centile des concentrations simulées. ng / mLFigure View largeTélécharger slideProportion de concentrations minimales de voriconazole basées sur des patients simulés à chaque âge à la dose homologuée européenne de mg par voie entérale h Les lignes sont de haut en bas les percentiles th, médian et th des concentrations simulées. La relation entre la concentration minimale médiane de voriconazole simulée et la dose entérale est présentée à la figure. Il y a une augmentation constante de ~ ng / mL pour chaque augmentation de la dose de mg / kg, ce qui est compatible avec Michaelis-Menten. cinétique de la drogue Par exemple, une augmentation de% de la dose de mg / kg ne augmenter le creux médian de% mais de ng / mL, une augmentation de%

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveMedian simulé creux concentration de voriconazole pour une dose entérale donnée, montrant la ligne de régression avec valeur P associéeFigure View largeTélécharger diapositiveMédiane concentration minimale de voriconazole simulée pour une dose entérale donnée, montrant la ligne de régression avec P valeur associée

Discussion

retard dans l’absorption du voriconazole après une dose orale et la biodisponibilité plus élevée Ces différences peuvent être dues à notre manque relatif d’échantillons au début de l’intervalle posologique et à la variabilité interindividuelle, interoccasionnelle. Notre biodisponibilité orale était de ~%, comparativement au% % Bien que le pH ne dépende pas du pH, l’absorption du voriconazole est réduite par les aliments , ce qui peut expliquer certaines des différences. Le calcul de la biodisponibilité dépend des ratios de concentrations réalisables après administration entérale et intraveineuse. Cependant, notre estimation était plus proche de celle de la notice, et nous ne connaissons aucun médicament dont la biodisponibilité diffère autant que celle signalée dans la notice. par Karlsson et al qui pourrait être attribuée à l’âge seulSur la base de nos simulations, une dose intraveineuse de mg / kg tous les h chez les enfants jusqu’à l’âge de ans, comme approuvé en Europe, est susceptible d’atteindre une concentration minimale de voriconazole de & gt; La dose entérale européenne recommandée de mg toutes les h, quel que soit l’âge ou le poids, a été choisie pour correspondre au mieux à la zone d’exposition du voriconazole sous la courbe chez les enfants. L’équivalence de dose quelque peu surprenante, qui peut entraîner des doses supérieures à mg / kg chez les enfants les plus jeunes, est due au rapport unique de la biodisponibilité nettement réduite du voriconazole et de l’augmentation de la clairance chez les enfants par rapport aux adultes [ Malgré la biodisponibilité plus élevée de nos données, la simulation prédit qu’une dose fixe de mg entraînera des concentrations résiduelles raisonnables proches de ng / mL chez de nombreux enfants. Cependant, les médecins doivent savoir que les concentrations peuvent être nettement au-dessus ou en dessous de cette cible variabilité de l’absorption En outre, nous ne connaissons aucune expérience réelle rapportée d’enfants recevant une dose entérale aussi grande que mg / kg. Chez les patients de l’ABSC, la dose était de mg / kg deux fois par jour avec des concentrations résiduelles associées de ng / mL et ng / mL à différentes occasions, et on a signalé un enfant de un an qui tolérait mg / kg deux fois par jour. concentrations La tolérabilité et l’absorption de doses plus élevées ne sont pas rapportées dans la littérature évaluée par les pairs, bien qu’un essai prospectif soit en cours pour cette dose. Étant donné l’incertitude associée à la pharmacocinétique du voriconazole entérique chez les enfants, il peut être approprié de prolonger la voie intraveineuse. Les doses doivent être considérées comme initiales, la mesure des concentrations minimales sériques étant minimale, suivie d’un ajustement rationnel de la dose si nécessaire. Nos données suggèrent que pour chaque augmentation de la dose de mg / kg, les concentrations sériques augmentera de ~ ng / mL Cependant, les concentrations mesurées en dehors de la plage désirée devraient conduire à un examen attentif d’autres facteurs, tels que fas Nous n’avons trouvé aucune association significative entre les concentrations de voriconazole et les taux d’ALT ou d’ALKP La moitié des enfants de l’ABSC ont commencé un traitement par le voriconazole avec des taux élevés d’ALT et d’ALKP, et de nouvelles élévations après le début du traitement par voriconazole étaient courantes. La limitation évidente de cette étude est la conception rétrospective Nous n’avons pas contrôlé pour quels enfants les concentrations avaient été mesurées ou tout autre facteur a été pris en compte. La modélisation de la population est la technique analytique de choix dans ces circonstances car les doses individuelles, les temps d’échantillonnage, les nombres d’échantillons, les concentrations sériques et les caractéristiques des patients sont tous inclus dans le processus de modélisation. Il est rassurant que nos résultats ne diffèrent pas. de la perspective publiée ive étude en termes de recommandations pour la posologie initiale En conclusion, nous souhaitons souligner les principaux points pour le médecin qui utilise le voriconazole chez les enfants d’abord, nous avons trouvé un bénéfice significatif de survie lorsque les concentrations minimales de voriconazole étaient & gt; ng / mL A notre connaissance, il s’agit de la première démonstration chez l’enfant et cohérente avec les données chez l’adulte. Deuxièmement, cette étude confirme que la pharmacocinétique du voriconazole chez l’enfant est très variable, en particulier avec les formulations entérales. entérale chaque h peut être des doses initiales raisonnables, nous suggérons, comme cela a été fait pour les adultes, de mesurer les concentrations de voriconazole et d’ajuster la dose pour maintenir un creux d’au moins ng / mL Cette stratégie est particulièrement importante avant la validation prospective de ces doses actuellement en cours

Remerciements

Nous remercions sincèrement Rosa Cruz pour l’abstraction des données. Soutien financier L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses K AI- à MN et l’Institut national d’imagerie biomédicale et bioingénierie R EB-A à MN et RJPotential conflits d’intérêts MN est sur le bureau du conférencier pour Virco et Merck et a assisté à une réunion consultative pour Virco Tous les autres auteurs: aucun conflit