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Effets de l’oméprazole sur les concentrations plasmatiques du raltégravir

Le raltégravir, un inhibiteur de l’intégrase du VIH de type virus de l’immunodéficience humaine, présente une solubilité liée au pH. La concentration plasmatique du raltégravir augmente avec l’administration concomitante d’oméprazole chez des sujets en bonne santé; ceci est probablement dû à une augmentation de la biodisponibilité attribuable à l’augmentation du pH gastrique. Des augmentations du pH gastrique ont été signalées chez les personnes infectées par le VIH, et les effets de l’oméprazole dans cette population cible peuvent être diminués.

traité avec un cocktail de médicaments antirétroviraux, souvent avec des médicaments de soutien; en tant que telles, les interactions médicamenteuses sont des considérations particulièrement importantes Selon le degré de l’effet, les interactions médicamenteuses peuvent être problématiques et entraîner une diminution de l’efficacité ou une toxicité accrue. Ainsi, l’investigation des interactions médicamenteuses potentielles est importante. ou MK-; Merck & amp; Le raltégravir est un inhibiteur du transfert du brin VIH-intégrase ayant une puissante activité in vitro et clinique Le profil d’interaction médicamenteuse du raltégravir est globalement favorable, avec peu d’indication de signification clinique zona. interactions à ce jour Les études ont principalement porté sur les interactions causées par les effets sur les enzymes métabolisant les médicaments; cependant, d’autres effets, comme la modification du pH gastrique, peuvent également entraîner des changements pharmacocinétiques cliniquement significatifs. La population visée par le raltégravir comprend une proportion de patients traités par des agents altérant le pH gastrique, comme l’oméprazole pour les troubles gastriques. Les propriétés in vitro et in vivo de l’oméprazole et du raltégravir, il est peu probable que l’oméprazole affecte le métabolisme du raltégravir et vice versa Le raltégravir est éliminé principalement par le métabolisme avec l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase A Le raltégravir n’a pas été démontré soit un inducteur ou un inhibiteur des enzymes métabolisant les médicaments L’oméprazole est également éliminé principalement par le métabolisme mais avec l’utilisation des isozymes C et A du cytochrome P L’oméprazole est un inhibiteur connu des cytochromes PC, C, A et D , mais aucun rapport n’indique que l’oméprazole est un inhibiteur de la glucuronidation. L’augmentation du pH gastrique secondaire à l’oméprazole L’azole peut cependant avoir un effet sur l’absorption et la biodisponibilité du raltégravir, car le raltégravir est peu soluble dans les milieux à pH faible, mais la solubilité augmente à pH élevé. Une étude de phase I sur des sujets sains a donc été réalisée. et pharmacocinétique de doses uniques de raltégravir seul et co-administré avec de l’oméprazoleMatériaux et méthodesUne étude croisée randomisée, de période, à simple insu, impliquant des hommes et des femmes en bonne santé a été réalisée. l’apparence correspondait à celle de doses -mg de raltégravir suivies d’une dose unique de mg de raltégravir administré à jeun le jour où le traitement B consistait en des doses de placebo pendant des jours correspondant à des doses -mg de raltégravir et des mg d’oméprazole administrés une fois par jour pendant plusieurs jours, suivi de mg de raltégravir administré h après une dose de -mg d’oméprazole l’état à jeun le jour Des hommes et des femmes en bonne santé, âgés de un an avec un indice de masse corporelle ⩽ kg / m, étaient admissibles à l’inclusion. Les sujets étaient exclus de l’étude s’ils étaient fumeurs, infectés par le VIH. antécédents de préoccupation clinique, ayant donné ou subi une perte de sang importante récente ou anticipé recevoir des médicaments délivrés sur ordonnance ou en vente libre au cours de l’étude. Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé pour participer à l’étude. a été réalisée conformément aux directives sur les bonnes pratiques cliniques et aux normes éthiques pour l’expérimentation humaine établies par la Déclaration d’Helsinki. Des échantillons de Plasma ont été prélevés pour déterminer les concentrations de raltégravir avant traitement et jusqu’à h après la réception de la dose de raltégravir. chromatographie en phase liquide à haute pression en phase inverse validée tandem mass spectr méthode d’ométrie, comme décrit ailleurs Des détails supplémentaires concernant l’évaluation pharmacocinétique peuvent être trouvés dans l’annexe en ligne seulement [Annexe Concentration à h C & gt; h, concentration maximale C & gt; max, et surface sous la courbe concentration-temps AUC & gt; -∞ étaient naturels -log transformé avant analyse Quatre-vingt-dix pour cent CI ont été calculés pour les différences moyennes entre les groupes de traitement raltégravir avec omeprazole vs raltégravir seul dans C & ht; C & gt; max et AUC> -∞ et étaient basés sur un modèle d’analyse de variance avec traitement comme Effet fixe et sujet comme effet aléatoireRésultats Nombre total de sujets, hommes et femmes, inclus Tous les sujets répondaient aux critères d’inclusion et étaient en bonne santé générale Les sujets avaient un poids corporel moyen de kg, – kg et kg, – kg pour les hommes et les femmes , respectivement, et un âge moyen de plusieurs années, – années Parmi les sujets inscrits, étaient blancs, étaient afro-américains, étaient hispano-américains, et était natif américainRaltegravir pl Les profils de concentration-temps de l’asma, avec et sans coadministration de l’oméprazole, sont présentés sur la figure. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont présentées dans le tableau

Figure Vue largeTarifs arithmétiques de concentration plasmatique de raltégravir-temps chez les hommes et les femmes en bonne santé après l’administration d’une dose unique de raltégravir avec ou sans administration d’oméprazole une fois par jour Insertion: échelle semilogFigure Voir grandTélécharger DiapositiveArithmétique Concentration plasmatique du raltégravir- profils temporels chez les hommes et les femmes en bonne santé après l’administration d’une dose unique de raltégravir -mg avec ou sans l’administration de -mg oméprazole une fois par jour Inset: échelle de semilog

lié à la drogue; DiscussionLe but de l’étude était d’étudier l’effet d’un agent altérant le pH gastrique sur la pharmacocinétique du raltégravir. Le raltégravir est peu soluble dans les milieux à pH faible, avec une solubilité croissante à la suite d’une diminution de la numération plaquettaire. plus un pH basique Parce que les patients susceptibles d’utiliser le raltégravir pourraient également prendre des agents altérant le pH gastrique, une évaluation de l’interaction potentielle de ces agents sur la pharmacocinétique du raltégravir était justifiée. Cette étude démontre que l’administration concomitante d’oméprazole et de raltégravir chez des sujets sains concentrations plasmatiques de raltégravir, avec une augmentation de l’ASC et du C max. Le Cg du raltégravir a également augmenté, mais dans une moindre mesure. Le mécanisme potentiel de cette augmentation implique probablement une augmentation du pH gastrique entraînant une augmentation de la solubilité du raltégravir. raltégravir et absorption accrue et biodisponibilité Préclinique et les données cliniques pour l’oméprazole et le raltégravir suggèrent qu’il existe une faible probabilité d’une interaction qui implique une clairance métabolique L’effet de l’oméprazole est plus marqué au cours de la phase initiale du profil pharmacocinétique, avec un effet important sur C & gt; L’effet bénéfique sur l’ASC L’oméprazole a eu un effet relativement mineur sur C et des valeurs de demi-vie semblables ont été observées dans les deux groupes de traitement, ce qui laisse croire que l’oméprazole n’a aucun effet significatif sur le métabolisme ou l’élimination du raltégravir. transporteurs liés à la membrane L’oméprazole s’est révélé être un inhibiteur de la P-glycoprotéine du transporteur d’efflux Le raltégravir est un substrat de la glycoprotéine P; par conséquent, l’inhibition de la P-glycoprotéine pourrait avoir contribué à l’augmentation de la biodisponibilité du raltégravir. Cependant, l’effet de l’oméprazole sur la digoxine du substrat de la glycoprotéine P est relativement modeste; par conséquent, l’effet multiplicateur observé sur le raltégravir par l’oméprazole est secondaire à une influence plus importante sur l’absorption, comme l’effet probable du pH gastrique. L’effet de l’altération du pH gastrique sur la biodisponibilité du raltégravir doit être placé dans la population cible. On sait que les patients infectés par le VIH, en particulier ceux atteints du SIDA, ont un pH gastrique et une achlorhydrie de base accrus Une analyse exploratoire en sous-groupe des données pharmacocinétiques éparses disponibles chez des patients recevant simultanément des agents altérant le pH gastrique. agents, suggère un effet plus faible par rapport à celui observé dans cette étude chez des sujets sains Le rapport moyen géométrique de la moyenne géométrique observée Cg avec vs sans agent altérant le pH gastrique était% CI, – et pour la moyenne géométrique de tous les concentration C & gt; tout était – Annexe; [Une explication de la constatation dichotomique, en comparant des volontaires séropositifs non infectés par le VIH avec des patients infectés par le VIH, pourrait être une différence de pH gastrique initial Une étude plus approfondie est nécessaire pour caractériser plus complètement la pharmacocinétique du raltégravir administré en association avec le pH gastrique. L’analyse de sécurité des études de phase II et III a montré que le raltégravir était généralement bien toléré Une analyse exploratoire de sous-groupe a été réalisée pour évaluer le profil de tolérance du raltégravir chez les patients recevant un inhibiteur de la pompe à protons. ou H bloquant Le raltégravir était généralement bien toléré avec un profil de sécurité global similaire à celui observé chez les patients qui ne recevaient pas d’agents altérant le pH gastrique. Dans la cohorte des patients recevant un inhibiteur de la pompe à protons et / ou H bloquant, y compris ceux qui étaient considérés comme liés à la drogue, étaient plus fréquents dans le groupe Le raltégravir n’a pas révélé de tendance spécifique suggérant une association spécifique au raltégravir. Ces données suggèrent que les effets modestement dépendants du pH sur les concentrations de raltégravir ne sont pas une explication probable de la différence de fréquence des effets indésirables graves dans le traitement. sous-groupe de patients recevant un inhibiteur de la pompe à protons ou un bloqueur H Des détails supplémentaires concernant l’analyse de sécurité peuvent être trouvés dans l’annexe uniquement en ligne [Annexe] En résumé, l’oméprazole augmente la concentration plasmatique du raltégravir chez les sujets sains; Cependant, les données pharmacocinétiques exploratoires chez les personnes infectées par le VIH démontrent un effet réduit. L ‘évaluation du profil de tolérance chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH recevant des traitements gastriques altérant le pH n’a pas identifié de sujets préoccupants. raltégravir chez les patients recevant des agents altérant le pH gastrique sans ajustement posologique Une étude plus approfondie est nécessaire pour caractériser plus complètement la pharmacocinétique du raltégravir administré en association avec des agents altérant le pH gastrique chez les patients infectés par le VIH.

Remerciements

Nous remercions le personnel de recherche clinique, les investigateurs, les contributeurs et les participants volontaires impliqués dans toutes les études cliniques Phase I, Étude d’Interaction Omeprazole, Protocoles, et nous remercions Cognigen pour son aide dans l’analyse des données pharmacocinétiques de Phase III. a été réalisée pour le compte de Merck & amp; CoPotential conflits d’intérêtMI, LAW, BYN, HT ARM, RRR, WDH, BJ, CMH, SAB, NA, RDI, JAC, JAS, JAW peuvent posséder des actions et / ou stock options dans le Merck & amp; Co HFF: pas de conflits