Home >> Infection VIH concordante et leishmaniose viscérale en Ethiopie: l’influence du traitement antirétroviral et d’autres facteurs sur les résultats

Infection VIH concordante et leishmaniose viscérale en Ethiopie: l’influence du traitement antirétroviral et d’autres facteurs sur les résultats

Contexte La co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et Leishmania donovani leishmaniose viscérale VL en Afrique est une maladie émergente et mal comprise Nous avons évalué 356 patients consécutifs co-infectés par le VIH et la LV traités à Humera, au nord-ouest de l’Ethiopie Récidives de VL et décès et effets du traitement antirétroviral ARTResultats Au cours de 2928 patients-mois de suivi, 256 épisodes VL et 39 décès sont survenus Parmi 195 patients recevant un TAR, 313% ont eu un épisode ⩾1 LV et 144% sont décédés Parmi 161 patients 261% ont eu des épisodes de V1 VL et 68% sont décédés Un total de 54 patients ayant reçu un traitement antirétroviral et 58 patients n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral ont présenté une rechute de la VL rechute chez les patients recevant un traitement antirétroviral. nombre de cellules & lt; 100 cellules / μL rapport de risque [HR], 250; Intervalle de confiance à 95% [CI], 121-515 et ⩾2 épisodes précédents de VL HR, 374; IC à 95%, 140-1002 L’échec de l’élimination des parasites après le traitement de la LV était habituellement suivi d’une rechute symptomatique de la LV. Les patients ayant rechuté présentaient une faible récupération du compte de CD4 pendant l’ART ART était partiellement protecteur contre la rechute de la LH. IC à 95%, 026-082 Cependant, 28% des premières rechutes de VL pendant la thérapie antirétrovirale sont survenues malgré un compte de cellules CD4> 200 cellules / μL; dans 5% des rechutes de VL, le nombre de cellules CD4 avait été> 200 cellules / ul pendant> 6 mois. Les facteurs associés à la mortalité toutes causes confondues parmi les patients recevant un traitement antirétroviral étaient les numérations cellulaires de CD4 initiales <100 cellules / μL HR, 320; IC à 95%, 130 à 787 et des épisodes de LV au cours du suivi HR pour 1 épisode, 497 [IC 95%, 209-1186]; HR pour 2 épisodes, 322 [IC à 95%, 101-1023] Conclusions L'infection concordante par le VIH et la LV sont une maladie majeure, définie par le syndrome d'immunodéficience acquise, avec des taux élevés de rechute et de mortalité; L'ART réduit les rechutes; et la prophylaxie antileishmanienne secondaire peut bénéficier aux patients à risque de rechute

Leishmaniose viscérale VL; aussi connu comme « kala-azar » est une maladie parasitaire systémique causée par le complexe Leishmania donovani On estime à 500 000 le nombre de nouveaux cas de LV par an [1] En Afrique de l’Est et en Asie du Sud, le parasite est L donovani. la transmission par les phlébotomes est anthroponotique. Les humains atteints de LV ou de leishmaniose dermique post-kala-azar constituent le principal réservoir de transmission; Ainsi, dans la région méditerranéenne et en Amérique latine, un parasite zoonotique moins pathogène Leishmania infantum, connu sous le nom de Leishmania chagasi en Amérique latine, provoque des infections chez les chiens et des cas sporadiques de LV en Amérique latine. Chez les personnes immunocompétentes, un traitement médicamenteux efficace réduit les amastigotes de Leishmania à un niveau indétectable dans les aspirations Une réponse immunitaire cellulaire efficace se développe normalement et les parasites résiduels sont supprimés sauf si l’immunodéficience est présente [3] VIH l’infection peut conduire à la réactivation de l’infection latente de Leishmania ou à une VL symptomatique lors de l’infection initiale; en Europe, le risque de développer la LV est 100-1000 fois plus élevé chez les individus infectés par le VIH que chez les sujets non infectés par le VIH [4, 5]. La LV accélère la réplication du VIH et la progression de la maladie [6] La co-infection VIH-VL en Europe a fortement chuté depuis 1996, date à laquelle le traitement antirétroviral est devenu un standard En Inde et particulièrement en Afrique, la co-infection VIH-VL est en train d’émerger La LV est endémique, avec des cas de co-infection VIH-VL signalés dans 35 pays [7, 8], parmi lesquels l’Éthiopie porte la plus grande charge. La plupart des études de co-infection VIH-VL proviennent du sud de l’Europe et ne sont probablement pas représentatives Afrique, où le parasite L donovani est plus pathogène et ses comorbidités sont différentes [9-17] L’expérience brésilienne de co-infection VIH-VL ressemble à celle de l’Europe: charge parasitaire élevée, par diffusion asymptomatique à des sites inhabituels, taux de guérison initial et final plus faibles, susceptibilité accrue à la toxicité médicamenteuse, risque accru de pharmacorésistance et taux de mortalité et de rechute plus élevés [18] Les informations sur la co-infection VIH-VL en Afrique sont rares; les problèmes connus sont similaires à ceux mentionnés ci-dessus et incluent un taux plus élevé de leishmaniose cutanée post-kala-azar [19-23] En Europe, ART a réduit l’incidence de LV [15], a prolongé les intervalles entre les rechutes et réduit les taux de rechute [11, 14, 24], et a amélioré la survie [3] Médecins Sans Frontières MSF traite des patients atteints de LV dans la région de Humera, dans l’ouest du Tigré, principale région d’Ethiopie où la LV est endémique depuis 1997. La population de patients touchés est composée principalement de 90% d’ouvriers agricoles migrants qui vivent et travaillent sans protection contre le vecteur VL pendant plusieurs mois dans les champs de coton, de sésame et de sorgho Après avoir introduit le TAR en janvier 2004, nous avons voulu évaluer son impact. identifier les déterminants de la rechute et de la survie des VL, pour optimiser les soins aux patients

Méthodes

-stavudine-névirapine, avec des schémas alternatifs de lamivudine-zidovudine-névirapine pour la toxicité de la stavudine et de lamivudine-stavudine-éfavirenz avec coadministration de la rifampicine pour la tuberculose Des schémas de deuxième intention n’ont pas été nécessaires pendant la période d’étudeFollow-up for HIV / AIDS CD4 cell les comptages ont été déterminés par le cytomètre de flux FacsCount; Becton Dickinson à la première visite ou, si le patient recevait un traitement VL, après l’achèvement du traitement VL Le nombre de cellules CD4 de suivi a été déterminé à intervalles de 3-6 mois En raison de notre localisation éloignée, nous ne pouvions pas évaluer systématiquement l’ARN du VIH-1 Nous avons utilisé la définition de cas de VL [26] de l’Organisation Mondiale de la Santé: antécédents de fièvre pour> 2 semaines paludisme exclu en association avec une atrophie et une splénomégalie ou une lymphadénopathie. patients ont rencontré cette définition de cas, VL a été confirmée par un titre élevé ⩾1: 6400 sur le test d’agglutination directe Leishmania DAT Royal Tropical Institute [27] ou par la découverte de Leishmania amastigotes dans la rate ou les ganglions lymphatiques chez les patients. : 800-1:3200, aspiration réalisée Les patients ayant un titre de DAT négatif ⩽1: 400 ont été évalués pour d’autres maladies et ont été réévalués par DAT et par aspiration splénique si les symptômes persistent. Comme indiqué précédemment dans cette population [21], il n’y avait pas de différence dans le titre moyen de DAT entre les patients infectés et non infectés par le VIH. Les patients gravement malades ont été aspirés sans délai, de sorte qu’un diagnostic pourrait être posé aussi rapidement que possible. traitement antileishmanial précédent, VL a été confirmé par un résultat d’aspiration positif Un test de guérison par rate ou ganglion lymphatique a été réalisé à la fin du traitement chez tous les patients ayant une récidive VL et chez les patients atteints de LV primaire si la réponse au traitement était incertaine. schémas thérapeutiques La VL primaire a été traitée par du stibogluconate de sodium SSG Albert David, Calcutta et International Dispensary Association à raison de 20 mg / kg / jour par injection intramusculaire pendant 30 jours Entre novembre 2003 et septembre 2004, 33 hommes atteints de LV ont participé à un essai randomisé. [21]; La miltéfosine n’était pas disponible en dehors de cette période d’essai clinique Les premières rechutes de VL ont été traitées avec de la SSG pendant 40-60 jours, selon les résultats du test de guérison. Les deuxièmes rechutes de LV ont été traitées avec SSG pendant 40-60 jours ou avec amphotéricine B désoxycholate à raison de 1 mg / kg par voie intraveineuse tous les deux jours pendant 15 à 20 doses. Des rechutes supplémentaires ont été traitées soit avec du SSG, soit avec de l’amphotéricine B; occasionnellement, les 2 médicaments étaient combinés La prophylaxie secondaire ne faisait pas partie de la prise en charge clinique pendant la période d’étudeDonnées et analyses statistiques Les données démographiques et cliniques ont été collectées pour chaque patient à partir des dossiers médicaux VIH / SIDA et VL du patient. Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Stata StataCorp. Les facteurs de risque pour nos résultats d’intérêt ont été estimés en utilisant la régression des hasards proportionnels de Cox Facteurs pour lesquels une association a ensuite été incluse dans les modèles de régression multivariée Cox pour estimer l’impact de la TAR sur les résultats. les patients selon qu’ils recevaient un traitement antirétroviral ont débuté au début du traitement antirétroviral ou, pour les patients non antirétroviraux, lorsque le patient s’est inscrit au centre de traitement, les données sur les patients défaillants ou transférés hors du programme ont été censurées. 1 VL rechute et 2 décès toutes causes confondues pendant le suivi Nous avons basé l’analyse de survie de la rechute de VL sur l’intervalle entre le début du suivi et la première rechute de VL au cours du suivi, indépendamment des rechutes précédentes L’analyse de survie de survie était basée sur l’intervalle entre le début du suivi et le décès. les résultats étaient 1 rechutes multiples de LV et 2 premiers épisodes de LV pendant le suivi. Le délai de rechutes multiples de LV a été pris comme intervalle entre le début du suivi et la première rechute du patient pendant le suivi. de VL était l’intervalle entre le début du suivi et le premier épisode de LV du patient pendant le suivi. En dernier lieu, nous souhaitions établir si un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS pouvait survenir. Nous avons défini IRIS comme l’apparition du premier l’épisode de LV après le début du traitement antirétroviral, avec un résultat négatif d’un test sérologique et / ou parasitologique juste avant l’initiation de l’ART et un résultat positif d’un test sérologique et / ou parasitologique après l’instauration de l’ART. Nous avons également noté la survenue de la tuberculose en relation avec le début du suivi. Approbation thématique Les données ont été collectées dans le cadre des soins de routine aux patients; aucune autre enquête n’a été effectuée en dehors de celles indiquées pour la prise en charge médicale optique. L’approbation éthique a été obtenue auprès du comité d’éthique de MSF. Les autorités régionales de santé du Tigray ont donné leur approbation pour la publication des données.

Résultats

Au cours de la période d’étude, 2782 patients atteints de LV ont reçu un traitement de conseil et de dépistage chez les patients atteints de LV était de 70%, dont 31% étaient infectés par le VIH de ces patients infectés par le VIH, 195 ont commencé ART pendant la période d’étude. Les patients infectés par le VIH qui n’ont pas reçu de TAR, 161 avaient suffisamment de données pour l’inclusion. Le tableau 1 montre les caractéristiques démographiques et cliniques des patients avec co-infection VIH-LV.

Caractéristiques des patients ayant reçu un traitement antirétroviral et des patients n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral. ARTFacteurs associés à la rechute de la VL. Nombre de cellules CD4 initiales: <100 cellules / μL; tuberculose co-infectée. et les antécédents de LV étaient tous des facteurs de risque de récidive de la VL Tableau 2 Parmi les patients ayant reçu un TAR, la reconstitution du compte de CD4 était émoussée chez ceux ayant des rechutes multiples de LV comparativement aux patients sans récidive de VL.

Tableau 2View largeTélécharger la diapositive Facteurs de risque de leishmaniose viscérale VL rechute pendant le suivi des patients qui ont reçu et des patients qui n’ont pas reçu de traitement antirétroviral ARTTable 2View large slideTéléchargement des facteurs de risque de leishmaniose viscérale VL rechute pendant le suivi des patients et des patients non réceptionnés traitement antirétroviral ART

Figure 1View grandDownloadTendances des numérations des CD4 chez les patients recevant un traitement antirétroviral ART, y compris les patients ayant plusieurs rechutes de leishmaniose viscérale VL et les patients sans épisode VL ou un seul épisode VL primaire ou rechute Les barres représentent 95% CIsFigure 1View largeDownload pour les patients recevant un traitement antirétroviral ART, y compris les patients avec des rechutes multiples de leishmaniose viscérale VL et les patients sans épisode VL ou un seul épisode VL primaire ou rechute Les barres représentent 95% ICS Dans 18 rechutes de LV chez 12 patients le test de guérison a montré échec parasites; Parmi les 18 rechutes, 15 ont été suivies d’une nouvelle récidive symptomatique de VL. Un patient présentait une guérison parasitologique « spontanée » après un test légèrement négatif de grade 1, accompagné d’un bon gain de CD4. Nous avons cherché à déterminer si un seuil de CD4 pouvait protéger contre la rechute de la LV Parmi 43 patients co-infectés par le VIH-VL recevant un TAR qui ont eu une première rechute de VL au cours du suivi, 39 avaient un compte de CD4 enregistré 2 à 7 mois avant la rechute; Parmi ces 39 patients, 11 28% avaient un nombre de cellules CD4> 200 cellules / μL, et 4 comptaient des cellules CD4> 350 cellules / μL. Chez 2 5% des 39 patients, le nombre de cellules CD4 avait été maintenu à & gt; 200 cellules / μL pendant> 6 mois précédant la rechute Les patients étaient insuffisants pour permettre une analyse significative des intervalles entre les événements, par exemple, du premier épisode de LV à la première rechute, entre rechutes successives ou de rechute à la mort ou de facteurs associés ces intervalles associés à la mort toutes causes de numération des cellules CD4 baseline ou nadir & lt; 100 cellules / μL et & gt; 2 épisodes VL étaient associés à une mortalité plus élevée chez les patients ayant reçu un traitement antirétroviral et chez les patients non ART; Parmi les patients qui ont reçu un TAR, la LV primaire était également associée à une mortalité plus élevée.

Tableau 3View largeTélécharger les facteurs de risque de décès toutes causes confondues pendant le suivi des patients ayant reçu et des patients n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral ARTTable 3Voir grand slideTéléchargement des facteurs de risque de décès toutes causes au cours du suivi des patients et des patients non traités antirétroviraux ARTEffet de l’ART sur les résultats pendant le suivi Le tableau 4 montre les ratios de risque ajustés pour les effets du TARV, le nombre de cellules CD4 initiales & lt; 100 cellules / μL et les précédents épisodes de LV sur les résultats primaires et secondaires. rechutes simples ou multiples de la LV, mais il n’y avait aucune preuve d’un effet de la TAR sur la survie

Tableau 4View largeTélécharger l’effet du traitement antirétroviral ART et d’autres facteurs sur les résultats pendant le suivi Tableau 4Voir grandTélécharger la lame Effets du traitement antirétroviral ART et autres facteurs sur les résultats pendant le suiviIRIS ou l’acquisition primaire de VL Treize patients développent leur premier épisode de LV après le traitement antirétroviral Tous avaient été évalués pour la LV avant l’initiation du TAR, et 11 avaient un titre de résultats de DAT négatif documenté, <1:400 et / ou des résultats de test d'aspiration splénique négatifs; 2 résultats de test sérologique intermédiaires ont été obtenus: DAT titrage, ⩾1: 400 mais <1:1600 et résultats d'aspiration négatifs Tous avaient des titres de DAT élevés et / ou des résultats de tests parasitologiques positifs après le début du traitement. 3 mois après le début de la thérapie antirétrovirale, 12 jours à 9 mois Leur nombre moyen de cellules CD4 à l'initiation du traitement était de 130 cellules / μL, 16-210 cellules / μL. Leur tableau clinique était de VL classique et le traitement VL standard était initié dans tous les cas. Cas Une reconstitution significative du compte de CD4 après l'épisode primaire de LV a été documentée chez 8 patients: numération des cellules CD4> 50 cellules / μL à 6 mois chez 7 patients et un nombre de cellules CD4 de 37 cellules / μL à 6 mois et 148 cellules / μL à 12 mois chez un patient, les résultats du traitement de la LV étaient bons chez ce groupe de patients; Aucun patient n’est décédé pendant le traitement, 8 des 8 patients ont eu un test négatif de guérison et les 5 autres patients ont montré une bonne réponse clinique. Le traitement n’a pas été effectué Deux patients sont décédés après 3 mois et 8 mois en raison de non-LV. chez seulement 1 des 12 patients ayant un temps de suivi suffisant ⩾8 mois après l’épisode primaire de LV L’herpès zoster chevauchant IRIS est survenu chez 2 patients, et l’IRIS sur la tuberculose chez 2 autres patients

Discussion

À ce jour, la cohorte monocentrique de patients co-infectés par le VIH-VL, plus importante que toutes les séries de cas de co-infection par le VIH-L donovani, a été comparée à celle des patients éthiopiens atteints de co-infection VIH-VL. un mauvais pronostic; de nombreux patients ont une récidive chronique et des décès prématurés Les facteurs associés à un risque accru de récidive étaient les suivants: nombre de cellules CD4 initiales: 100 cellules / μL et antécédents de LV et de tuberculose Facteurs associés à un risque accru de décès: nombre de cellules CD4 initiales cellules / μL et VL pendant le suivi Le traitement antirétroviral a réduit le risque de rechute de ~ 50% Nos données n’ont pas donné d’informations significatives sur l’effet de la TAR sur les intervalles entre poussées VL, rapportés par certains investigateurs en Europe [28] En raison de la grande taille de notre étude, nous n’avons pas démontré l’impact du traitement antirétroviral sur la survie, probablement parce que notre étude était biaisée en raison du nombre important et disproportionné de patients perdus de vue dans le groupe n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral. pourrait raisonnablement spéculer que la plupart de ces patients seraient décédés à moins d’avoir obtenu un traitement à l’endroit où ils sont retournés, sans doute leur lieu d’origine, et l’ART pourrait alors t Bien que le traitement antirétroviral réduise le risque de rechute de la LV, 22% de nos patients ayant reçu un traitement antirétroviral ont présenté une rechute de la VL1; Les études européennes de patients co-infectés par le VIH-VL ont rapporté une reconstitution du nombre de cellules CD4 également faible, mais ont attribué cela à une mauvaise observance du traitement antirétroviral [24]. Seuils pour l’arrêt sûr de la prophylaxie secondaire Pour les patients infectés par le VIH et L, la numération lymphocytaire CD4 est de 200 cellules / μL [29] et de 350 cellules / μL [30]. Dans notre étude, des rechutes de VL ont parfois été observées malgré un nombre élevé de CD4 – dans 28% des cas. les premières rechutes pendant le suivi, le nombre de cellules CD4 précédentes était> 200 cellules / ul, et, dans 10% des premières rechutes, il était de> 350 cellules / ul. Nos données suggèrent qu’un nombre élevé de cellules CD4 est nécessaire pour prévenir rechute de l’infection à L donovani Ceci est cohérent avec l’observation que L donovani est une espèce anthroponotique virulente, alors que L infantum a peu de virulence pour les humains immunocompétents au-delà de la petite enfance. Nous considérons que le manque de clairance de Leishmania parasites chez nos patients maintient le patient dans un état de suppression immunitaire; par conséquent, ils sont incapables de retrouver l’immunité cellulaire malgré une bonne efficacité antivirale des TAR. Ceci a conduit à une recrudescence des parasites et des rechutes. Nous avons signalé 18 cas d’échec de l’élimination des parasites malgré un traitement prolongé par SSG et amphotéricine B donovani peut survenir relativement facilement L’échec du traitement VL a presque toujours été suivi par d’autres épisodes symptomatiques de LV, démontrant l’importance d’obtenir un traitement parasitologique initial. Chez les patients co-infectés par le VIH-VL, le moyen le plus probable consiste à Au-delà de la portée de cette étude, nous avons constaté que les patients recevant des antirétroviraux ayant des antécédents de LV présentent un taux de mortalité deux fois plus élevé que les patients sous TARV du même centre de traitement qui n’ont pas de VL n = 2111. nombre de cellules CD4 initiales HR, 202; 95% CI, 121-337Nous considérons qu’il y a un besoin de traitement antileishmanial de maintenance à long terme pour les individus à haut risque de rechute de la LV une fois qu’un test négatif de guérison est atteint. Ces patients peuvent être identifiés par les facteurs que nous avons trouvés. un patient avec un nombre de cellules CD4 de départ <100 cellules / μL et ⩾3 épisodes précédents de LV aurait 56% de chances de rechute dans l'année 1 figure 2 Ces patients pourraient alors être admissibles à une prophylaxie secondaire, par exemple, à la pentamidine. après quoi l'intervalle VL-free ou à quel niveau de CD4 les patients sont exempts de risque significatif de rechute VL, mais nous espérons répondre à ces questions dans le futur Des preuves limitées sont disponibles pour la prophylaxie secondaire pour les patients infectés par le VIH et L infantum VL In un essai randomisé de 17 patients, 50% du groupe ayant reçu une prophylaxie secondaire 3 mg de complexe lipidique d'amphotéricine B par kg tous les 21 jours est resté sans rechute à 1 an, comparé à 22% du groupe sans t prophylaxie [31] Une étude rétrospective de 46 patients a rapporté des probabilités de patients sans récidive à 1 an de 9% sans prophylaxie secondaire, 21% d'allopurinol et 93% d'antimoine pentavalent [32] Six patients en Espagne ont reçu de la pentamidine à 4 mg / kg toutes les 2 ou 4 semaines 3 patients dans chaque groupe comme prophylaxie secondaire Aucune rechute n'a été observée pendant un suivi moyen de 8 mois, 3-12 mois [33] La pentamidine pourrait être un médicament utile pour la prophylaxie secondaire de la LV ; il a été utilisé en toute sécurité comme prophylaxie secondaire contre la pneumonie à Pneumocystis carinii [34]

Figure 2View largeTélécharger les courbes de probabilité pour les patients recevant un traitement antirétroviral ART, qui montrent l’influence du nombre de cellules CD4 nadir et d’épisodes antérieurs de leishmaniose viscérale VL sur la probabilité de rechute VL en 1 anFigure 2View large slideTélécharger les courbes de probabilité des patients sous traitement antirétroviral ART , qui montrent l’influence du nombre de cellules CD4 nadir et des épisodes antérieurs de leishmaniose viscérale VL sur la probabilité de rechute de VL dans 1 an. Nous rapportons un résultat important de 13 patients ayant eu un premier épisode de LV après le début du traitement antirétroviral; ces patients pourraient se manifester VL IRIS Avant cette étude, 6 cas possibles de VL IRIS ont été rapportés, tous de la région méditerranéenne [35] Nos résultats nous conduisent à faire 5 recommandations pour le soin des patients co-infectés par le VIH-VL en Afrique Deuxièmement, en Éthiopie, mais pas dans d’autres pays, la LV a été classée comme une infection opportuniste qui définit le SIDA dans les directives nationales éthiopiennes sur le VIH. Nous considérons que la VL est considérée comme une infection opportuniste. Cela devrait contribuer à réduire les taux de rechute de la LV Troisièmement, la prophylaxie secondaire de la LV est nécessaire chez les personnes à haut risque de rechute malgré l’ART. Quatrièmement, clairance parasitologique semble être un point final crucial pour le traitement de la LV Enfin, des taux élevés d’échec du traitement, pouvant mener au développement de parasites résistants, indiquent que la thérapie combinée Dans la sélection d’un schéma de combinaison, il faut garder à l’esprit que la monothérapie SSG a un taux de mortalité inacceptable chez les patients co-infectés par le VIH-VL [21] et, en théorie, peut induire une augmentation dans la réplication du virus VIH-1 [36] Nous attendons avec impatience l’homologation en Ethiopie et dans d’autres pays de médicaments plus sûrs pour les patients co-infectés par le VIH-VL, par exemple la miltéfosine, la paromomycine et l’amphotéricine B liposomale.

Remerciements

Nous remercions et remercions le Bureau Régional de Santé de Tigray et l’Hôpital Kahsay Abera HumeraAide financière Médecins Sans Frontières-Holland Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits