Home >> Persistance de l’anticorps anti-H1N1 1 an après l’immunisation avec un vaccin pandémique avec adjuvant ou virion entier et immunogénicité et réactogénicité du vaccin antigrippal saisonnier subséquent: une étude de suivi multicentrique

Persistance de l’anticorps anti-H1N1 1 an après l’immunisation avec un vaccin pandémique avec adjuvant ou virion entier et immunogénicité et réactogénicité du vaccin antigrippal saisonnier subséquent: une étude de suivi multicentrique

Contexte Nous avons étudié la persistance des anticorps chez les enfants 1 an après 2 doses d’un vaccin monovalent à virion fragmenté avec adjuvant AS03B ou non-adjuvant et mesuré l’immunogénicité et la réactogénicité d’une dose subséquente de vaccin trivalent contre la grippe TIVMethods Enfants préalablement immunisés à l’âge Après l’obtention d’un échantillon sanguin pour évaluer la persistance des anticorps dirigés contre la grippe porcine A / H1N12009, les enfants ont reçu une dose du VTI de 2010/2011, les données de réactogénicité ont été recueillies pendant 7 jours. Résultats: Sur 323 enfants recrutés, 302 ont reçu une persistance en anticorps anti-TIV définie par un titre de microneutralisation [MN] ≥1: 40 1 an après la vaccination initiale était significativement plus élevée dans l’adjuvant AS03B que dans l’ensemble – groupe de vaccin virion, intervalle de confiance à 100% 95% [IC], 941% -100% vs 324 % IC 95%, 215% -448% chez les enfants immunisés <3 ans et 969% IC 95%, 913% -994% vs 659% IC 95%, 553% -755% chez les enfants de 3 à 12 ans à immunisation, respectivement P & lt; 001 pour les deux groupes Tous les enfants recevant le VTI présentaient des titres MN post-vaccination ≥ 1:40 Bien que le VTI ait été bien toléré dans tous les groupes, la réactogénicité chez les enfants de moins de 5 ans était légèrement supérieure chez ceux qui avaient initialement reçu le vaccin adjuvant AS03B. preuve sérologique que 2 doses de vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant AS03B peuvent être suffisantes pour maintenir la protection pendant 2 saisons grippales. L'administration de VTI à des enfants ayant déjà reçu 2 doses de vaccin contre la grippe pandémique est sécuritaire et immunogène pour la souche H1N1.

Au cours des première et deuxième vagues d’infection de la pandémie de grippe A / H1N12009 2009-2010, il y a eu au moins 18337 décès dans le monde [1, 2] Le ministère de la Santé du Royaume-Uni a acheté deux vaccins pandémiques monovalents pandémiques. -virion vaccin et un vaccin dérivé de l’ovoproduit dérivé de la culture des œufs adjuvant AS03B qui ont été utilisés dans le cadre du programme national de vaccination contre la grippe pandémique En 2009, nous avons comparé l’innocuité et l’immunogénicité d’un régime de vaccination à 2 doses chez 943 enfants âgés de 6 mois à 12 ans Nous avons trouvé le vaccin adjuvant AS03B plus immunogène, en particulier chez les jeunes enfants microneutralisation [MN] titre ≥1: 40 chez les enfants de moins de 3 ans était de 982% vs 801% [3] Dans la phase initiale de 2009 En cas de pandémie, au moins 25 000 enfants présentant un risque clinique accru d’infection grippale ont reçu un traitement monovalent contre la grippe H1N1 en deux doses. R Pebody, communication personnelle [4, 5] Par la suite, le Royaume-Uni Immunisation à dose unique pour tous les enfants âgés de 6 mois à 5 ans après examen des données de réactogénicité précoce [3, 6] Des analyses ont démontré que le vaccin adjuvé AS03B est efficace contre la souche pandémique H1N1 [7-10], même après une dose unique chez les jeunes enfants [11] Cependant, aucune donnée publiée n’évalue la persistance des anticorps chez les enfants immunisés contre le nouveau virus H1N1 pour guider la future politique de vaccination pandémique [12] Des préoccupations ont été soulevées à la fois sur la réactogénicité et l’immunogénicité des le vaccin trivalent contre la grippe saisonnière TIV chez ceux qui ont déjà reçu un vaccin pandémique monovalent, mais à ce jour, cela n’a pas été étudié dans un essai clinique [13-15] Des analyses récentes ont montré une immunogénicité significativement plus faible des vaccins monovalents contre la grippe pandémique. précédent TIV, mais on ne sait pas si l’inverse est vrai [13-15] Cette étude de suivi a étudié à la fois la persistance de l’anticorps anti-H1N1 1 année après la vaccination avec les vaccins pandémiques et l’immunogénicité de la composante H1N1 et réactogénicité d’une dose subséquente de VTI chez ces enfants

Méthodes

Étudier le design

Il s’agissait d’une étude de phase IV multicentrique, ouverte, à la suite d’un essai randomisé. Au premier essai, un échantillon sanguin évaluait la persistance des anticorps anti-H1N1. Une dose intramusculaire unique de 05 mL de VTI était administrée dans le deltoïde. 21 jours plus tard 7 jours à 14 jours plus tard Pour les personnes ne souhaitant pas recevoir le vaccin à l’étude, les parents pouvaient consentir à la première prise de sang pendant 7 jours après l’administration du VTI. réactions au site d’injection, symptômes systémiques et utilisation de médicaments antipyrétiques Tableau complémentaire 1 Toutes les consultations médicales entre l’étude et la deuxième visite d’étude ont été enregistrées L’analyse du sérum a été centralisée, en utilisant des méthodes standard [3, 16, 17] NCT01239537, réalisé conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques, et approuvé par le Regulato britannique des médicaments et des produits de santé Agence EudraCT n ° 2010-022817-24, le Comité d’éthique de la recherche d’Oxfordshire A 10 / H0604 / 81, et les organisations locales du NHS du National Health Service

Participants

Entre le 11 novembre et le 2 décembre 2010, 323 enfants ayant achevé l’étude initiale [3] et âgés de 17 mois à 13 ans ont été recrutés dans 5 sites britanniques. Les critères d’inclusion, d’exclusion et d’exclusion temporaire sont indiqués dans le tableau supplémentaire 2A. l’étude originale dans le tableau supplémentaire 2B L’étude originale a recruté des enfants en bonne santé; cependant, les enfants à haut risque, tels que les asthmatiques, n’étaient pas exclus à moins d’être immunodéprimés. L’allocation était au même groupe que dans l’étude initiale, dans laquelle ils avaient été stratifiés pour l’âge de 3 ou 3 ans et randomisés pour recevoir soit diagramme du consort du vaccin pandémique, figure 1 [3] Tous les enfants vaccinés ont reçu une dose unique de TIV Fluarix MC; GlaxoSmithKline Les parents ou tuteurs ont donné leur consentement éclairé, et les enfants âgés de 7 ans et plus ont donné leur consentement verbal.

Figure 1View largeTélécharger la diapositiveInscription et suivi des participants à l’étude Les groupes ont été répartis comme dans l’étude originale, d’abord répartis en ceux recevant soit le virion entier soit le vaccin avec adjuvant AS03B, puis divisés en <3 et ≥ 12 ans d'âge au moment de l'étude originale [3] Les annotations a, b et c mettent en évidence les participants sur lesquels l'analyse a été effectuée: a indique la persistance des taux d'anticorps; b) L'immunogénicité et la réactogénicité après l'administration du vaccin antigrippal trivalent TIV, respectivement 1 Dans l'étude originale, ce participant a accidentellement reçu le vaccin incorrect [3] au lieu du vaccin adjuvé AS03B, selon la randomisation, et a donc été transféré à l'ensemble Le participant a été inclus par erreur dans le groupe d'âge plus avancé dans l'étude initiale, mais il était âgé de moins de 3 ans à 1 jour, aurait dû être dans le groupe d'âge plus jeune, et a été transféré là-bas pour analyse. Dans cette étude de suivi [3] 3Six participants qui n'ont pas terminé toutes les procédures d'étude dans l'étude originale et qui auraient donc dû être exclus de cette étude de suivi ont été abordés par erreur [3] Figure 1View largeTélécharger slideEnrollment and follow- on des participants à l'étude Les groupes ont été répartis comme dans l'étude originale, d'abord répartis en ceux recevant soit le virion entier soit le vaccin avec adjuvant AS03B, puis divisés en ceux-ci. et ≥3-12 ans au moment de l'étude originale [3] Les annotations a, b et c mettent en évidence les participants sur lesquels l'analyse a été effectuée: a indique la persistance des taux d'anticorps; b) L'immunogénicité et la réactogénicité après l'administration du vaccin antigrippal trivalent TIV, respectivement 1 Dans l'étude originale, ce participant a accidentellement reçu le vaccin incorrect [3] au lieu du vaccin adjuvé AS03B, selon la randomisation, et a donc été transféré à l'ensemble Le participant a été inclus par erreur dans le groupe d'âge plus avancé dans l'étude initiale, mais il était âgé de moins de 3 ans à 1 jour, aurait dû être dans le groupe d'âge plus jeune, et a été transféré là-bas pour analyse. Dans cette étude de suivi [3] 3Six participants qui n'ont pas terminé toutes les procédures d'étude dans l'étude originale et qui auraient donc dû être exclus de cette étude de suivi ont été abordés par erreur [3]

Vaccin

Le TIV Fluarix ™ GlaxoSmithKline Biologicals contenait un virus grippal à virion fragmenté inactivé, multiplié par 15 μg d’antigène de l’hémagglutinine dans des œufs de poule fécondés pour une dose de 05 mL [18] Les trois souches recommandées par l’Organisation mondiale de la Santé 7/2009 Souche dérivée du H1N1, souche analogue à H3N2 A / Perth / 16/2009 et B / Brisbane / 60/2008 [18, 19]

Points finaux de l’étude

Les principaux critères étaient les suivants: 1 persistance de titres d’anticorps microneutralisants contre le virus pandémique, mesurée par le pourcentage d’enfants ayant des titres MN ≥ 1: 40 à 1 an contre 3 semaines après 2 doses de vaccin pandémique monovalent [3]; 2 immunogénicité du VTI contre le virus pandémique 3 semaines après la vaccination, mesurée par le pourcentage d’enfants qui ont séroconverti et qui présentaient un titre MN postvaccination ≥ 1:40 ou un taux d’inhibition de l’hémagglutination ≥ 1: 32 contre la souche H1N1 ou qui étaient séropositifs avant la vaccination. une augmentation de 4 fois du titre; et 3 réactogénicité après VTI, mesurée par le pourcentage d’enfants présentant de la fièvre, des réactions locales et des symptômes systémiques non fébriles dans les 7 jours suivant la vaccination Différents symptômes systémiques ont été sollicités chez les enfants de moins de 5 ans pour refléter les symptômes articulaires. ; points secondaires, tableau supplémentaire 3

Analyses statistiques

Les données ont été analysées en groupes sur la base de la répartition vaccinale et de l’âge initial de l’étude [3] Pour l’analyse de la réactogénicité, l’âge était divisé en <5 et ≥ 5 ans au moment des VPI avec des titres supérieurs aux seuils MN et HI. Les différences entre les groupes ont été évaluées à l'aide du test exact de Fisher. Pour évaluer les variations quadruples du VTI avant et après le VTI, les échantillons ont été titrés davantage si nécessaire. Moyenne géométrique Les échantillons post-TIV avec des titres MN élevés n'ont pas été dilués davantage pour obtenir des titres précis inutiles aux fins de l'étude, et par conséquent, les données GMT ne sont pas présentées lorsque les résultats sont supérieurs ou inférieurs aux limites de dosage. ils ont été fixés au double ou à la moitié de la limite, respectivement. Une régression d'erreur normale sur les titres enregistrés a été utilisée pour comparer les groupes. Les courbes de distribution cumulative inverse ont été construites pour décrire les distributions de titre dans chaque groupe Des comparaisons ont été faites entre les groupes de vaccins pandémiques dans lesquels les âges pouvaient être combinés ainsi qu'entre les groupes de vaccins pandémiques dans les groupes d'âge. L'importance a été fixée à 5%; l'analyse a été modifiée en intention de traiter et a été réalisée à l'aide du logiciel Stata, version 100 StataCorp

Taille de l’échantillon

Un taux de recrutement cible de 40% donnerait environ 90 participants pour chaque groupe de vaccin âgés de 3 et 100 pour chaque groupe d’âge ≥ 3 Cela donnerait une précision de 95% CI autour d’une proportion de 80% de 70% -88% et une proportion de 80% qui serait détecté comme différent de 95% 80% puissance, 5% de signification Dans l’étude originale, les enfants qui n’ont pas séroconverti après 2 doses ont reçu une dose de vaccin supplémentaire Ceux qui l’ont reçu ont été exclus de cette étude [3] compenser le biais résultant possible, les titres d’anticorps mesurés après 2 doses d’un nombre approprié de ces sujets sélectionnés au hasard ont été inclus dans l’analyse

RÉSULTATS

Parmi les 943 enfants inscrits à l’étude initiale, 894 étaient éligibles, dont 323 ont été recrutés 36%. Figure 1 [3] Trois cent quatre ont fourni un échantillon de persistance des anticorps, dont 302 ont été retirés avant l’administration du VTI. 19 ont pris part à l’étude de persistance seule

Persistance d’un anticorps contre le virus A / H1N12009

L’intervalle moyen entre la deuxième dose du vaccin pandémique et le test sanguin de persistance était de 387 jours, 365-429 jours. Trois cent dix-huit échantillons étaient disponibles pour analyse. Figure 1 et Tableau supplémentaire 4A La persistance des taux d’anticorps 1 an après la vaccination ≥ 1: 40, était significativement plus élevé dans le groupe vacciné avec adjuvant AS03B que dans le groupe vacciné avec le virion entier, en particulier dans le groupe d’âge plus jeune P & lt; 001 dans les deux groupes d’âge Tableau 1 Dans l’étude originale, 100% des enfants des deux groupes d’âge recevant le vaccin AS03B-adjuvant avaient un titre MN ≥1: 40 3 semaines après la vaccination IC 95%, 941% -100% et 963% – 100% dans les groupes plus jeunes et plus âgés, respectivement. Un an après la vaccination, ces chiffres étaient de 100% IC à 95%, 941% à 100% et 969% à 95% CI, 913% à 994%. 824% IC 95%, 712% -905% et 945% IC95%, 876% -982% avaient un titre MN ≥1: 40 3 semaines après la vaccination initiale, mais d’un an, ils étaient tombés à 324% 95% IC, 215% -448% et 659% IC 95%, 553% -755% dans les groupes plus jeunes et plus âgés, respectivement. Tableau 1 Ces résultats sont illustrés par les courbes de distribution cumulative inverse Figure 2

Tableau 1 Persistance des anticorps par microneutralisation [MN] et hémagglutination Inhibition [HI] Titres 3 semaines et 1 an après 2 doses d’un Virion entier non adjuvant ou d’un vaccin monovalent grippal fragmenté avec adjuvant AS03B, par groupe d’âge MN ≥ 40 MN Changement Entre les points de temps HI ≥32 HI Changement entre les périodes Points Groupe d’âge, y Total 3 semaines après la 2e dose pandémique 1 et postérieurement De ≥40 à & lt; 40 De <40 à ≥40 MN 1 an plus tard, Moyenne géométrique 95% CIb 3 semaines après la 2e dose pandémique 1 an plus tard Entre 32 et 32 ​​et 32 ​​et 32 ​​et 32 ​​et 32 ​​et 32 ​​328 824 22 324 35 1 336 238-475 40 588 43 632 8 11 3-12 91 86 945 60 659 26 0 669 531-842 82 901 72 791 14 4 Tous 159 142 893 82 516 61 1 498 407-610 122 767 115 723 22 15 AS03B-Vaccin avec adjuvant & lt; 3 61 61 100 61 100 0 0 4119 3325-5102 61 100 60 984 1 0 3-12 98 98 100 95 969 3 0 2876 2305 -3589 98 100 95 969 3 0 Tous 159 159 100 156 981 3 0 3301 2813-3874 159 100 155 975 4 0 MN ≥40 MN Changement entre les points de temps HI ≥32 HI Changement entre les points Points Groupe d'âge, y Total No 3 wk Après la 2ème dose pandémique 1 y plus tard Entre 40 et 40 40 et 40 40 plus tard, Moyenne géométrique 95% CIb 3 semaines après la 2ème dose pandémique 1 y plus tard Entre 32 et 32 ​​Depuis & lt; 32 à 32 Vaccin à virion entier & lt; 3 68 56 824 22 324 35 1 336 238-475 40 588 43 632 8 11 3-12 91 86 945 60 659 26 0 669 531-842 82 901 72 791 14 4 Tous 159 142 893 82 516 61 1 498 407-610 122 767 115 723 22 15 AS03B-Vaccin avec adjuvant & lt; 3 61 61 100 61 100 0 0 4119 3325-5102 61 100 60 984 1 0 3-12 98 98 100 95 969 3 0 2876 2305-3589 98 100 95 969 3 0 Tous 159 159 100 156 981 3 0 3301 2813-3874 159 100 155 975 4 0 Sauf indication contraire, les données Nbre% d'enfants Abréviation: IC, intervalle de confiance Groupes d'âge basés sur l'âge à l'étude originale [3] bP & lt; 001 pour toutes les comparaisons entre les valeurs sur 1 an pour les vaccins à virion entier et à adjuvant AS03B

Figure 2View largeTélécharger diapositiveInhibition de l’hémagglutination HI et microneutralisation MN titre cumulé inverse distribution cumulative Courbes RCD 3 semaines et 1 an après la vaccination pandémique selon l’âge et le vaccin Remarque: Les titres MN ne sont indiqués qu’à> 320, le point final de l’analyse pour les échantillons sériques dans les sur l’étudeFigure 2Voir grandTélécharger la diapositiveInhibition de l’hémagglutination HI et microneutralisation MN titre cumulé inverse distribution cumulative Courbes RCD 3 semaines et 1 an après la vaccination pandémique selon l’âge et le vaccin Note: Les titres MN ne sont indiqués qu’à> 320, le point final d’analyse pour les échantillons sériques – à l’étudeLa proportion d’enfants ayant des titres supérieurs au seuil protecteur putatif était comparable par les titres HI et MN HI ≥ 1: 32 et MN ≥ 1:40, sauf dans les échantillons sériques de ceux du groupe d’âge plus jeune qui avaient reçu -virion vaccin, dans lequel le pourcentage d’enfants avec un HI ≥ 1: 32 a augmenté de 588% IC 95%, 462% -706% 3 semaines après la vaccination initiale sur 632% IC 95%, 507% -746% à 1 an Tableau 1 et Figure 2 Les titres HI de 11 des 68 enfants plus jeunes et 4 des 91 enfants plus âgés dans le groupe virion entier étaient faibles <1: 32 3 semaines après la deuxième dose de vaccin contre la grippe pandémique, mais plus élevé ≥ 1: 32 1 an plus tard Tableau 1; Cependant, les titres de MN n'ont pas augmenté chez ces enfants. Tableau 1 En considérant uniquement les enfants qui ont bien répondu au titre HI de vaccination virale totale ≥ 1: 32 à 3 semaines, les pourcentages à 1 an avec des titres HI ≥ 1: 32 ont régulièrement baissé. de 100% dans les deux groupes d'âge à 80% IC à 95%, 644% à 909% et 829% IC à 95%, 73% à 903% dans les groupes plus jeunes et plus âgés, respectivement Tableau supplémentaire 5

Immunogénicité du vaccin antigrippal trivalent

Trois cent deux enfants ont reçu le VTI de 2010-2011 Figure 1 et Tableau supplémentaire 4B Dans tous les groupes, le TMH moyen IH a augmenté de 107 à 167 fois le taux d’IHM GMT 2 Tous les enfants avaient un MN ≥1: 40 post-vaccinal et un HI titre ≥1: 32 Tableau 2 Cependant, les TMMHH étaient significativement plus élevées que les valeurs P & lt; 001 chez ceux qui ont initialement reçu le vaccin avec adjuvant AS03B par rapport à ceux qui ont reçu le vaccin à virion complet, et ces données sont illustrées par les courbes de distribution cumulative inverse Tableau 2 et Figure 3

Tableau 2 Immunogénicité de la composante H1N1 du vaccin antigrippal trivalent TIV après une dose unique par microneutralisation [MN] et hémagglutination Inhibition [HI] Titres 1 an après 2 doses de vaccin monovalent contre la grippe pandémique monovalent adjuvanté avec adjuvant ou sans adjuvant AS03B, par Groupe d’âge MN ≥40 IH ≥32 IH GMT 95% CI Groupe d’âge, y Avant TIV 2010-2011 3 semaines après TIV 2010-2011 ≥ 4 fois l’augmentation dans MN Titre avant TIV 2010-2011 3 semaines après TIV 2010-2011 ≥ Augmentation de 4 fois dans le titre HI Pré-TIV 2010-2011 3 semaines après TIV 2010-2011b Vaccin à virion entier à changement de pli & lt; 3 21/60 350 54/54 100 51/53 962 42/60 700 54/54 100 43 / 53 811 502 340-742 6619 5249-8346 126 83-191 3-12 52/81 642 82/82 100 77/78 987 64/81 790 82/82 100 73/78 936 497 386-641 8466 7330-9779 167 128-217 Tous 73/141 518 136/136 100 128/131 977 106/141 752 136/136 100 116/131 885 499 401-621 7678 6766-8713 14 · 9 118-18 7 AS03B-Vaccin avec adjuvant & lt; 3 60/60 100 57/57 100 56/56 100 59/60 983 57/57 100 52/56 929 1594 1275-1993 26119 22381-30480 162 122-214 3-12 91/93 978 89/89 100 82/88 932 90/93 968 89/89 100 76/88 864 1314 1059-1630 14258 12449-16329 107 85-137 Tous 151/153 987 146/146 100 138/144 958 149/153 974 146/146 100 128/144 889 1417 1212-1658 18059 16143-20203 126 105-151 MN ≥40 HI ≥32 IH GMT 95% CI Groupe d’âge, y Avant le VTI 2010-2011 3 semaines après le VTI 2010-2011 ≥4- Augmentation du pli dans MN Titer avant TIV 2010-2011 3 semaines après TIV 2010-2011 Augmentation de 4 plis dans le titre HI Pré-TIV 2010-2011 3 semaines après le TIV 2010-2011b Vaccin de changement complet de Virion & lt; 3 21/60 350 54/54 100 51/53 962 42/60 700 54/54 100 43/53 811 502 340-742 6619 5249-8346 126 83-191 3-12 52/81 642 82/82 100 77/78 987 64 / 81 790 82/82 100 73/78 936 497 386-641 8466 7330-9779 167 128-217 Tous 73/141 518 136/136 100 128/131 977 106/141 752 136/136 100 116/131 885 499 401-621 7678 6766-8713 14 · 9 118-187 AS03B-Vaccin avec adjuvant & lt; 3 60/60 100 57/57 100 56/56 100 59/60 983 57/57 100 52/56 929 1594 1275-1993 26119 22381-30480 162 122-214 3-12 91/93 978 89/89 100 82/88 932 90/93 968 89/89 100 76/88 864 1314 1059-1630 14258 12449-16329 107 85-137 Tous 151/153 987 146/146 100 138/144 958 149/153 974 146/146 100 128/144 889 1417 1212-1658 18059 16143-20203 126 105-151 Sauf indication contraire, les données représentent Non avec les valeurs MN ou HI au-dessus du seuil / total Non% Abréviations: CI, intervalle de confiance; GMT, groupes géométriques moyens de titeraAge basés sur l’âge à l’étude originale [3] bP & lt; 001 pour toutes les comparaisons des TMG de l’IH 3 semaines après 2010/11 VTI entre les groupes de vaccins

Réactogénicité du vaccin antigrippal trivalent

Diapositives ont été retournées pour 295 enfants Figure 1 Aucune réaction indésirable grave Les rougeurs et les symptômes locaux sévères étaient plus fréquents chez les enfants de moins de 5 ans qui avaient déjà reçu le vaccin à adjuvant AS03B que le vaccin à virion entier P & lt; 05 Tableau supplémentaire 6 Pour tous les autres symptômes locaux et systémiques sollicités, il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes vaccinaux. Il y avait 2 différences significatives P & lt; 05 entre les groupes d’âge: la douleur était plus fréquemment signalée chez les enfants de moins de 5 ans, et la fièvre ≥ 38 ° C était plus fréquemment signalée chez les enfants de moins de 5 ans, indépendamment du vaccin pandémique précédent.

Surveillance de la sécurité à long terme

Aucun événement indésirable n’a été signalé, p. Ex. Une maladie grippale, des événements indésirables d’intérêt particulier se seraient produits dans l’année suivant la réception d’un vaccin contre la grippe pandémique. Tableau supplémentaire 8

DISCUSSION

Persistance de l’anticorps

Presque tous les enfants qui ont reçu le vaccin avec adjuvant AS03B ont conservé des titres MN ≥ 1: 40 1 an plus tard, contre 52% de ceux précédemment vaccinés avec le vaccin à virion entier. Tableau 1 D’autres études ont montré la persistance du titre anti-H1N1 Vaccin avec adjuvant AS03A [15, 20] Cependant, l’étude pédiatrique a utilisé la dose complète pour adultes de 05 mL [15], et non la demi-dose recommandée depuis septembre 2009 [21], et les données ne s’étendent pas à une deuxième saison grippale AS03A et AS03B ne diffère que par le fait que «B» désigne la dose d’adjuvant pédiatrique Une analyse récente de l’efficacité vaccinale de la vaccination monovalente contre la grippe pandémique en 2009/2010, VTI en 2010/2011, ou les deux pour protéger contre le virus A / H1N1 2009 durant l’hiver. Selon les données de 2010-2011, la protection contre le vaccin pandémique à dose unique pourrait ne pas durer toutes les saisons, bien que seulement 20% des personnes étudiées étaient des enfants [22]. Ces données sont corroborées par une étude canadienne récente. taux d’anticorps concomitants 1 an après l’administration d’une dose unique de vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant AS03B [23] Nos données suggèrent qu’un régime à 2 doses de vaccin pandémique avec adjuvant AS03B aurait pu être plus efficace pendant les saisons grippales Aux premiers stades d’une pandémie , il existe une forte probabilité d’un approvisionnement limité en antigène pandémique et des difficultés logistiques pour administrer un régime d’immunisation à 2 doses. Cependant, les réponses d’anticorps inférieures avec une dose unique signalée par certains [23] peuvent limiter la protection contre une deuxième vague. Dans une pandémie subséquente, les décideurs pourraient donc envisager de donner initialement une dose unique d’un vaccin antigrippal avec adjuvant à tous les groupes d’âge pour la première vague, ce qui est prouvé efficacité [7-11], suivi d’un rappel dose du vaccin au moment de la deuxième vague pandémique, fournissant ainsi la capacité pendant la première vague et le temps pour la production de vaccin pour la dose de rappel ultérieure Bien que t les titres MN sont probablement plus corrélés à la grippe que les titres HI [24]. Dans le groupe vacciné plus jeune qui a reçu le vaccin à virion complet en 2009, la proportion de titres MN ≥ 1: 40 est tombée. De 824% 3 semaines après la vaccination à 324% à 1 an De manière inattendue, la proportion avec des titres HI ≥ 1: 32 est restée comparable 588% -632% pendant la même période. Figure 2 et Tableau 1 Cette disparité entre les titres MN et HI vu dans d’autres groupes ou dans des études antérieures [3, 16, 25, 26] Bien que les titres HI les plus élevés aient été les plus susceptibles d’avoir été causés par l’infection H1N1 de type sauvage chez ceux qui avaient précédemment 1, il est difficile de proposer une explication biologiquement plausible quant à la diminution de leurs titres MN Bien qu’aucune maladie de type grippal n’ait été rapportée, il est possible que ces infections soient légères ou subcliniques H1N1, une possibilité compatible avec la séroépidémiologie nationale. Vidence qui a montré que 26% des enfants de 5 ans et 53% des 5-14 ans étaient infectés dans la deuxième vague [26] Des différences entre les tendances MN et HI pourraient également se produire parce que MN mesure une plus large gamme d’anticorps neutralisant le virus, alors que HI mesure un ensemble limité d’épitopes impliqués dans l’hémagglutination. Une explication possible est que chez certains enfants vaccinés, les réponses à l’hémagglutinine prédominent après exposition à l’infection. Des travaux complémentaires seront nécessaires pour évaluer la corrélation entre MN et grippe

Immunogénicité du vaccin trivalent contre la grippe saisonnière

Les résultats d’autres études suggèrent que l’administration antérieure du VTI pourrait réduire l’immunogénicité des vaccins pandémiques monovalents contre la grippe [14, 15]. Aucun groupe de contrôle ne semble indiquer que l’inverse est vrai Dans tous les groupes, les TMG étaient plus élevés que observé 3 semaines après l’administration initiale du vaccin. Un titre plus élevé d’anticorps anti-H1N1 avant le VTI était associé à un titre plus élevé après les données de vaccination. Chez les plus jeunes, l’administration précédente d’un vaccin adjuvé AS03B semble augmenter la réponse sérologique. d’un vaccin non adjuvé 1 an plus tard, même en tenant compte des titres de prédaccination P = 03 données non montrées Ce résultat pourrait être expliqué par un mécanisme d’amorçage amélioré dans le groupe vacciné avec adjuvant Figure 3 Par conséquent, il sera instructif de déterminer s’il y a eu du groupe vaccinal sur les réponses aux souches grippales non pandémiques incluses dans le VTI

Figure 3View largeTélécharger la diapositiveInhibition de l’hémagglutination HI et microneutralisation MN Titer inverser les courbes de distribution cumulative avant et après le vaccin antigrippal trivalent TIV par âge et vaccin Remarque: Les titres MN sont indiqués à> 5120, le point final d’analyse des échantillons sériques dans l’étude suivanteFigure 3View largeTélécharger la diapositiveInhibition de l’hémagglutination HI et microneutralisation Courbes de distribution cumulative inversée du titre MN avant et après le vaccin antigrippal trivalent VTI selon l’âge et le vaccin Remarque: Les titres MN sont indiqués à> 5120, le point final d’analyse des échantillons sériques dans l’étude subséquente

Réactogénicité du vaccin trivalent contre la grippe saisonnière

Une réactogénicité légère a été observée dans tous les groupes après le VTI Quatre enfants âgés de moins de 5 ans avaient une température ≥39 ° C, 1 dans le groupe AS03B-adjuvant et 3 dans le groupe vacciné avec le virion entier Aucune convulsion fébrile n’a été signalée

Surveillance de la sécurité à long terme

Aucun événement indésirable d’intérêt particulier n’est survenu l’année suivant la vaccination pandémique, bien que l’étude n’ait pas permis de détecter des événements rares adjuvant. Malgré les rapports européens récents de narcolepsie chez les enfants et les jeunes adultes ayant reçu un vaccin adjuvant AS03B [27, 28], aucun signal britannique détecté par la surveillance passive [29]

Limites et applicabilité

Premièrement, la principale limite était un recrutement inférieur à celui anticipé, peut-être en raison de la faible anxiété du public concernant la grippe pendant la période de recrutement. Malgré cela, les données démographiques étaient similaires entre les études subséquentes et originales. -les enfants sont recrutés dans l’étude de suivi et un site recrute moins bien que dans l’étude originale Bien que cette perte de pouvoir soit pertinente pour interpréter les différences entre les groupes, la réduction résultante de la différence détectable n’est pas marquée ~3%, et réelle Les différences observées entre les groupes vaccinaux étaient généralement importantes. Deuxièmement, nous avons évalué uniquement l’immunogénicité de la composante H1N1 du VTI. L’évaluation des 2 autres souches du VTI est prévue lorsque le financement est disponible. La pertinence de nos résultats pour les vaccins polyvalents adjuvés demeure incertaine. En raison des limites de financement, cette étude s’est limitée aux enfants de notre étude initiale, qui 2 doses de vaccin contre la grippe pandémique plutôt que le régime à 1 dose recommandé par la suite pour le vaccin à adjuvant AS03B dans le programme national pour les enfants en bonne santé au Royaume-Uni [3, 6] La majorité des enfants vaccinés le vaccin antipandémique avec adjuvant n’a reçu qu’une seule dose et la persistance des anticorps est probablement plus faible [30]. Quatre-vingt-un pour cent des enfants décédés durant la saison hivernale britannique 2009/2010 de l’infection pandémique H1N1 étaient dans des groupes à risque clinique [31] ] Plus de 25 000 enfants à risque ont reçu un schéma de vaccination à 2 doses similaire à celui reçu par notre cohorte R Pebody, communication personnelle [4] Alors que notre étude initiale ne recrutait pas spécifiquement les enfants à risque bien que certains soient inclus, comme les asthmatiques , nos données sont directement applicables aux enfants à risque qui sont le plus susceptibles de mourir d’une infection pandémique H1N1

CONCLUSION

Les enfants qui ont reçu 2 doses de vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant AS03B ont montré une persistance des anticorps supérieure aux seuils de protection putatifs 1 an après la vaccination contre seulement environ la moitié de ceux ayant reçu le vaccin virion entier. ont reçu un schéma de deux doses des vaccins contre la grippe pandémique utilisés au Royaume-Uni en 2009, ce qui a augmenté les taux d’anticorps des enfants contre la composante H1N1 du vaccin. Cette étude fournit des preuves sérologiques qu’un schéma de vaccination à deux doses avec adjuvant AS03B Les planificateurs des pandémies peuvent envisager d’administrer initialement une dose unique de vaccin antipandémique avec adjuvant pour permettre une plus grande couverture de la population à partir d’une dose limitée, suivie d’une dose de rappel la saison suivante si la même souche est circulé

Remarques

Contributions des auteurs

AJP, MDS, EM, SNF, AF, PTH, RT, NA, KH, PD et WTW ont conçu l’étude avec la participation critique de tous les auteurs AJP était investigateur en chef MDS, SNF, AF, PTH et RT étaient local principal les enquêteurs NA étaient responsables de l’analyse statistique, KH était responsable de l’analyse en laboratoire, PK était responsable de la gestion des données, supervisée et guidée par BT, TMJ et CJ, responsable de la surveillance des données, et JC était responsable de la base de données informatique WTW, PdW, CO, MC, LM, CH, PM, CJ, TMJ, RT, PTH, SNF, patients inscrits MDS, AF et AJP et / ou contribué à la collecte de données AJP, MDS, EM , SNF, AF, PTH, RT, NA, KH, PdW et WTW ont été impliqués dans l’interprétation des données WTW et SNF ont rédigé ce rapport, qui a ensuite été examiné par tous les auteurs Tous les auteurs ont vu le rapport final soumis et sont d’accord avec son contents Tous les auteurs avaient un accès complet à tous les des données, y compris des rapports statistiques et des tableaux dans l’étude et prendre la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données

Remerciements

Nous sommes reconnaissants à tous les enfants et parents et qui ont participé à l’étude; et tous les médecins, les infirmières et le personnel de soutien administratif qui ont participé aux visites d’étude; E Plested Oxford, les hôpitaux universitaires de Southampton NHS Trust Bureau R & D et les départements d’informatique de santé infantile des Primary Care Trusts à Oxford, Southampton, Bristol, Exeter et Londres Wandsworth

Aide financière

Ce projet a été financé par le projet de programme d’évaluation des technologies de la santé de l’Institut national de recherche en santé (INRS) numéro 10/111/01 et sera publié intégralement dans Évaluation des technologies de la santé. Les opinions et opinions exprimées sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement Cette étude a également été financée par le Centre de Recherche Biomédical Complet du NIHR Oxford, l’Unité de Recherche biomédicale respiratoire du NIHR Southampton et le NIHR Thames Valley, le Hampshire et l’Ile de Wight, au sud de Londres et de l’Ouest. Réseaux de recherche locaux complets, et South West et London & amp; Réseau local de recherche sur les médicaments pour les enfants du Sud-Est du NIHR

Conflits d’intérêts potentiels

Les vaccins utilisés dans l’étude originale ont été fabriqués par GlaxoSmithKline et Baxter, qui ont tous deux donné le vaccin mais n’avaient aucun rôle dans la planification ou la conduite de l’étude. Le vaccin utilisé dans cette étude de suivi a été fabriqué par GlaxoSmithKline, chez qui il a été acheté. , MDS, PTH et SNF agissent en tant que chercheurs principaux ou principaux pour les essais cliniques menés au nom de leurs trusts et / ou universités NHS respectifs, sponsorisés par les fabricants de vaccins, mais ne reçoivent aucun paiement personnel de leur part. AJP, AF, MDS, PTH et SNF ont participé à des comités consultatifs pour les fabricants de vaccins mais ne reçoivent aucun paiement personnel pour ce travail. MDS, SNF, PTH, KH et AF ont reçu une aide financière des fabricants de vaccins pour assister à des conférences Toutes les subventions et honoraires sont versés dans des comptes au sein des trusts ou des universités du NHS ou à des organismes de bienfaisance indépendants Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits de conflits d’intérêts potentiels que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués