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Besoins non satisfaits et perspectives pour l’oritavancine dans la prise en charge des infections à entérocoques résistantes à la vancomycine

Le traitement des infections causées par les entérocoques résistants à la vancomycine VRE est devenu un défi clinique important et compromet les soins aux patients gravement malades. Une augmentation frappante de la fréquence de l’isolement nosocomial de l’Enterococcus faecium multirésistant a considérablement réduit les alternatives thérapeutiques car la majorité des Les isolats d’E faecium sont résistants à l’ampicilline et à la vancomycine Seuls les agents ont l’approbation du Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des infections à ERV E, à savoir le linézolide et la quinupristine / dalfopristine Q / D Cependant, l’utilisation de ces composés par l’absence d’activité bactéricide in vivo, des rapports d’échecs thérapeutiques avec la monothérapie, une exigence d’accès veineux central pour l’administration Q / D et un profil d’effets indésirables La lipopeptide antimicrobienne daptomycine a une activité bactéricide in vitro contre les ERV; cependant, l’utilisation clinique de ce composé pour l’ERV n’a pas été bien étudiée et les rapports de résistance apparaissant pendant le traitement aux doses approuvées sont inquiétants. La tigécycline a une activité bactériostatique in vitro contre les ERV, mais son utilisation clinique pour les infections entérococciques graves est incertaine. faible taux sérique et effet statique Ainsi, les traitements fiables actuels pour l’ERV semblent être limités, et les données cliniques qui utilisent les composés ci-dessus sont rares Oritavancin est un glycopeptide semisynthétique expérimental avec une activité in vitro puissante contre les ERV à la fois VanA et VanB phénotypes les données précliniques disponibles indiquent que ce composé utilisé comme agent unique est susceptible d’avoir des limites importantes pour le traitement d’une infection sévère à ERV, par exemple l’endocardite, l’association d’oritavancine avec d’autres agents tels que les aminosides peut être prometteuse et mérite un examen plus approfondi. l’utilisation de l’oritavancine pour les infections moins graves en monothérapie entérocoques sensibles à la vancomycine et multirésistants

En septembre, un homme allemand âgé de 11 ans ayant des antécédents de rhumatisme rhumatismal avant sa visite à l’hôpital a été admis à l’hôpital universitaire Johns Hopkins, se plaignant de fièvre pendant des mois accompagnés de maux de tête frontaux sévères, de faiblesse et d’une perte de poids involontaire. L’examen physique a révélé un souffle diastolique, et un organisme Gram positif a été retrouvé à partir de ses hémocultures, qui a été désigné Micrococcus zymogenes connu aujourd’hui sous le nom d’Enterococcus faecalis; Plus de quelques années plus tard, un Américain de neuf ans à San Francisco, en Californie, a été diagnostiqué avec une endocardite infectieuse de la valve aortique Enterococcus faecium résistante à la vancomycine; le patient est resté à l’hôpital pendant plusieurs jours et est décédé de l’infection malgré l’administration de divers agents antimicrobiens contre les entérocoques résistants à la vancomycine, notamment le linézolide, la daptomycine, la daptomycine et la gentamicine / dycycline, et la quinupristine / dalfopristine. Les cas cités ci-dessus illustrent le fait dramatique que le développement de la multirésistance aux entérocoques pose d’énormes défis aux cliniciens qui traitent les patients au XXIe siècle et «ramène l’horloge» à l’époque où les agents antimicrobiens n’étaient pas disponibles pour traiter ces infections Bien que plusieurs agents aient été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis au cours des dernières années pour le traitement des infections causées par des organismes Gram positifs, par exemple linézolide, quinupristine / dalfopristine [Q / D], tigécycline, daptomycine, la télavancine et la ceftaroline, la plupart ont été mises au point pour le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; seuls le linézolide et le Q / D sont approuvés par la FDA pour les infections à ERV avec des limitations importantes; voir ci-dessous Ainsi, il existe un vide important dans l’arsenal thérapeutique contre les infections aux ERV, et de nouveaux agents sont nécessaires pour combler cette lacune dans la pratique clinique des maladies infectieuses. Nous allons discuter de ce besoin et savoir si l’oritavancine, un nouveau glycopeptide, pourrait combler cette lacune dans le traitement

TRAITEMENT D’ENTEROCOCCI RÉSISTANT AUX MULTIDRUGES: DÉFAUT DES OPTIONS

Les entérocoques sont mieux connus aujourd’hui comme causes d’infections opportunistes multirésistantes, associées aux soins de santé et classés comme la deuxième bactérie la plus souvent retrouvée après les staphylocoques aux États-Unis . Le programme de surveillance antimicrobienne SENTRY a surveillé les profils de susceptibilité des infections nosocomiales. Au cours des dernières années, la prévalence de la résistance à la vancomycine parmi les isolats cliniques d’entérocoques sanguins était de%. Cependant, le taux de résistance à la vancomycine chez E. faecium a augmenté de% en% de tous les isolats cliniques. La fréquence sanguine des infections à E faecium, une tendance qui ressemble à celle de la résistance à la méthicilline dans S aureus Tableau Les données sont en corrélation avec l’augmentation frappante de la fréquence d’isolement de E faecium dans les hôpitaux américains ; en fait, E faecium est maintenant isolé à un taux proche de celui de E faecalis E faecium pour chaque E faecalis; Table

Tableau Tendances des taux de bactériémies entérococciques résistantes à la vancomycine dans le programme de surveillance antimicrobienne SENTRY Hôpitaux États-Unis, – Taux de résistance à la vancomycine vancomycine Taux non détectable% VanAa Année de surveillance E faecium E faecalis Non testé Toutes les années Vancomycine Taux non détectable% VanAa Année de surveillance E faecium E faecalis Non testé Toutes les années Abréviations: CLSI, Clinical Laboratory and Standards Institute; E faecalis, Enterococcus faecalis; E faecium, Enterococcus faecium; CMI, valeurs minimales de concentration inhibitriceMIC interprétées par CLSI Critères de cassure de la MS Le phénotype VanA était caractérisé par une non-sensibilité à la vancomycine MIC, ≥ μg / mL et à la teicoplanine MIC, ≥ μg / mL, selon les critères CLSI Les taux de résistance à la vancomycine sont bien inférieurs à la moyenne de E faecalis en% sur la période, bien que la prévalence de la résistance au phénotype VanA de la vancomycine et de la teicoplanine chez E faecalis ait augmenté de% à% entre et Tableau Tableau montre l’activité antimicrobienne comparative de la vancomycine et d’autres agents testés contre une collection récente d’isolats sanguins E faecium et E faecalis récupérés dans les hôpitaux américains sous-ensemble d’isolats du tableau Les données indiquent que l’ampicilline et la vancomycine sont compromises pour le traitement des Infections à E faecium aux États-Unis avec des taux de résistance de% et%, À l’inverse, tous les isolats d’E faecalis testés étaient sensibles à l’ampicilline, et seul un petit pourcentage présentait une résistance à la vancomycine ~%

Composé oside du régime La synergie entre un agent actif pariétal, par exemple la pénicilline, l’ampicilline ou la vancomycine et un aminoglycoside, par exemple la gentamicine et la streptomycine, a été clairement démontrée in vitro, et ce schéma thérapeutique est devenu la norme pour les infections sévères à entérocoques. Cependant, l’émergence d’une résistance de haut niveau à tous les aminosides a été reconnue au début des années [s] et, au milieu, a commencé à augmenter dans le monde, empêchant la capacité de ces composés à obtenir une synergie bactéricide contre certains isolats. d’ampicilline et de ceftriaxone semble également être synergique et a été utilisé dans le traitement d’isolats présentant une résistance élevée à la gentamicine et à la streptomycine Parmi les inhibiteurs de la synthèse des parois cellulaires, les aminopénicillines, l’amoxicilline sont les composés anti-endococciques les plus actifs. les taux de résistance à l’ampicilline sont devenus un problème majeur dans le traitement des infections à entérocoques La résistance à l’ampicilline chez les entérocoques a des profils distincts chez E faecalis versus E faecium, l’espèce la plus commune isolée des infections entérococciques. Les tableaux et la résistance à l’ampicilline chez E faecalis sont rares; le mécanisme est largement inconnu, bien que la production de β-lactamase ait été décrite en de rares occasions. D’autre part, la majorité des isolats contemporains d’E faecium sont hautement résistants à la concentration minimale inhibitrice de l’ampicilline [MIC], & gt; μg / mL, reflétant la faible affinité pour le β-lactame de la PBP, une enzyme de synthèse de la paroi cellulaire de E faecium dont la séquence d’acides aminés diffère de celle de la PBP E faecium sensible à l’ampicilline peut également être surexprimée dans les isolats résistants et peut supposer la synthèse de la paroi cellulaire en présence de pénicillines, qui inhibent les autres enzymes de synthèse des parois cellulaires Le fait que l’ampicilline ne soit plus utile pour le traitement des infections à E faecium apparaît comme un phénomène relativement récent. Il y a quelques décennies, les infections à E faecium étaient rares et dues aux souches sensibles à l’ampicilline observées dans les isolats fécaux communautaires. En fait, les préparations E faecium sont toujours vendues «en vente libre» comme probiotiques pour les humains et les animaux et pour le traitement de la diarrhée. appauvri « E faecium Cependant, au cours des dernières décennies, E faecium a réussi à augmenter en tant que pathogène nosocomial important Les études de génétique des populations de ce micro-organisme ont démon a souligné que le «déstabilisation» d’E faecium est probablement dû à la présence dans certaines lignées génétiques d’une plus grande virulence, de résistances et / ou de déterminants de colonisation; En effet, c’est dans ces lignées d’E. faecium résistant à l’ampicilline dans les hôpitaux américains que les gènes responsables de la résistance à la vancomycine se sont disséminés. Parmi les nouveaux agents ayant une activité contre l’ampicilline, ces lignées ont une plus grande propension à la maladie. Le linézolide est bactériostatique et son utilisation dans les infections sévères causées par les ERV, telles que l’endocardite infectieuse et d’autres infections endovasculaires, est limitée par la survenue fréquente de défaillances cliniques et d’infections graves. récidives De plus, le profil de toxicité du linézolide limite son utilisation pour les infections nécessitant un traitement prolongé, p. ex. endocardite infectieuse, infections osseuses. Q / D a été le premier composé approuvé par la FDA pour le traitement des infections à E. est maintenant rarement utilisé dans la pratique clinique en raison de ses interactions métaboliques, profil d’effets indésirables, En dehors du linézolide et du Q / D, d’autres agents sont disponibles avec une activité in vitro contre la tigécycline et la daptomycine ERV, mais aucun d’entre eux n’a atteint le niveau réglementaire. La tigécycline est bactériostatique contre les entérocoques et l’utilisation hors indication de la tigécycline en monothérapie dans les infections graves du système sanguin a été découragée en raison de l’absence d’activité bactéricide contre les entérocoques et de faibles taux sanguins à des doses standard , l’utilisation de la daptomycine contre les ERV a été problématique en raison de l’émergence de la résistance au cours du traitement [,,] En outre, le point de rupture des entérocoques est plus élevé que pour S aureus ≤ vs ≤ μg / mL, respectivement, ce qui a conduit certains à suggérer l’utilisation de doses plus élevées de daptomycine – mg / kg pour le traitement des infections à ERV, au lieu de la Cependant, bien que les nouvelles céphalosporines, telles que la ceftaroline et le ceftobiprole, aient une activité contre E faecalis, elles manquent d’activité utile contre la plupart des E fecium. , les cliniciens sont souvent laissés sans options fiables pour le traitement des infections à ERV

JUSTIFICATION DE L’UTILISATION POTENTIELLE D’ORITAVANCINE CONTRE LES ERV

Mécanisme d’action

L’oritavancine est un dérivé semisynthétique de la vancomycine caractérisé par des substituants épi-vancosamine et p-chlorophénylbenzyle Des études utilisant la résonance magnétique nucléaire à l’état solide pour détecter des altérations des précurseurs peptidoglycanes et de la structure des parois cellulaires suggèrent que la vancomycine et l’oritavancine ont des modes d’action différents. peut expliquer l’activité in vitro accrue de ce dernier contre VRE Oritavancin semble adopter une conformation unique lorsqu’il est lié à des précurseurs peptidoglycanes avec un site de liaison primaire similaire à celui de la vancomycine D-alanine-D-alanine [D-Ala] et un site secondaire formé par la triangulation d’un pont D-aspartate ou asparagine, un résidu L-lysine et un pénultième D-Ala de précurseurs de peptidoglycane Ainsi, contrairement à la vancomycine, qui présente une affinité réduite pour les précurseurs de peptidoglycanes D-lactate, l’oritavancine inhibe principalement la réaction de transpeptidase de E faecium résistant à la vancomycine en interférant stériquement avec la capacité du D- aspartate de peptidoglycane tige pour former une réticulation avec l’pénultième D-Ala d’une tige adjacente De même, l’oritavancine est fortement dimérisée et peut ancrer à la membrane cytoplasmique par sa chaîne latérale alkyle Interactions dérivées de la dimérisation et l’ancrage membranaire peuvent contribuer à la liaison supérieure aux précurseurs D-Ala ou D-lactate-terminaison En outre, il a été montré que, contrairement à la vancomycine, oritavancin est capable de perturber la membrane cellulaire de VRE provoquant une dépolarisation membranaire accrue, ce qui conduit à la mort cellulaire. l’effet membranaire semble provenir de la chaîne latérale ‘-chlorobiphénylméthyle

Études in vitro

Plusieurs études ont montré que l’oritavancine a une bonne activité in vitro contre les entérocoques qui présentent à la fois des phénotypes VanA et VanB de haute résistance aux glycopeptides, bien que les résultats MIC pour VRE soient plus élevés que pour les entérocoques sensibles à la vancomycine VSE. la méthode MIC peut varier d’une étude à l’autre, car il a été identifié au cours des dernières années que l’ajout de l’émulsifiant non-ionique polysorbate était nécessaire pour déterminer avec précision les valeurs de la CMI de l’oritavancine. Le programme SENTRY a trouvé parmi les isolats cliniques E faecium récupéré des infections de la circulation sanguine, la gamme de l’oritavancin MIC était entre & lt; et μg / mL, CMI μg / mL Le Tableau Oritavancin a été montré pour présenter une activité bactéricide in vitro à la fois pour VRE et VSE dans des expériences de time-kill; Cependant, une concentration accrue d’oritavancine par rapport à la CMI était nécessaire pour l’activité bactéricide dans les ERV. Dans une étude subséquente, l’oritavancine était bactéricide à une concentration de et μg / mL contre E faecalis présentant le phénotype VanB et VanA, respectivement. L’activité contre le type E de VanA a été notablement réduite en présence de% de sérum, avec une réduction de la mortalité de plusieurs heures par rapport au bouillon Oritavancin a montré une destruction dépendante de la concentration de plusieurs heures contre ERV E faecalis et E faecium les groupes de gènes vanA et vanB à la concentration maximale prédite fCmax dérivée de l’administration d’une dose humaine de mg μg / mL De note, le composé était bactéricide à une concentration inférieure μg / mL qui représente le fCmax d’une dose humaine -mg contre VSE La combinaison de l’oritavancine et de la gentamicine μg / mL s’est révélée avoir une activité bactéricide synergique in vitro contre les phénotypes VanA et VanB , bien qu’une concentration d’oritavancine supérieure à celle utilisée pour les VSE était nécessaire pour obtenir l’effet synergique vs μg / mL, respectivement. La liaison protéique de l’oritavancine dans le sérum de rat s’est révélée élevée, ce qui suggère une réduction de l’activité bactéricide en présence de Protéine sérique De même, l’oritavancine est liée à environ% de protéines dans le sérum humain Lorsque l’effet de la sérumalbumine humaine sur l’activité in vitro des entérocoques a été évalué par MIC et des méthodes de destruction du temps , les CMI oritavancine ont augmenté en présence de sérum albumine humaine%, ce qui suggère que la présence de concentrations physiologiques d’albumine est susceptible d’affecter l’activité antimicrobienne in vivo

Etudes in vivo

L’activité in vivo de l’oritavancine a été testée sur un modèle d’endocardite de lapin avec une dose initiale de mg / kg suivie de mg / kg deux fois par jour par voie intramusculaire pendant plusieurs jours avec E faecalis JH- et ses transconjugants hébergeant les clusters vanA ou vanB Oritavancin Uniquement glycopeptide qui a montré une diminution significative de CFU unité de formation de colonies à partir de végétations réduction de – log UFC / g de végétation lorsqu’il est utilisé contre JH- présentant les phénotypes VanA ou VanB par rapport aux témoins, bien qu’il n’ait pas stérilisé les végétations. , il a été trouvé que le médicament était distribué sans gradient de concentration entre le noyau et la périphérie des végétations du lapin , bien que la diffusion du médicament était quelque peu hétérogène a: rapport entre les concentrations les plus élevées et les plus faibles modèle expérimental de l’endocardite chez le lapin mais un schéma posologique différent de l’oritavancine mg / kg par voie intraveineuse via la veine de l’oreille, quotidien, Lefort et al a trouvé que l’oritavancine en monothérapie ne diminuait pas significativement l’UFC / g de végétations par rapport aux contrôles , bien que les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques aient indiqué que le schéma posologique n’était pas optimal pour l’essai thérapeutique. à partir d’une souche de VanA-E faecalis à des fréquences de -; les mutants étaient stables après des sous-cultures sur gélose sans drogue et présentaient des CMI supérieures à la souche parente On ne sait pas si VanA-E faecium, qui tend à avoir des CMI plus faibles que VanA-E faecalis [ ], montrera également le même phénomène En outre, il est important de noter que la sélection des mutants in vivo n’est pas exclusive à oritavancin; par exemple, des mutants ERV ayant une sensibilité réduite à la daptomycine ont également été isolés dans un modèle in vitro de végétations simulées de l’endocardite De façon intéressante, l’addition de gentamicine au schéma posologique d’oritavancine dans l’endocardite du lapin a entraîné une diminution significative du nombre de bactéries. végétatives pour la souche VanA-E faecalis et ont empêché l’émergence de mutants présentant une sensibilité réduite à l’oritavancine . Nous avons donc conclu des données in vivo disponibles qu’une monothérapie par l’oritavancine en endocardite expérimentale chez le lapin, mais capable de réduire la CFU à un moment donné. La combinaison avec un aminoglycoside si l’organisme n’a pas de résistance élevée aux aminoglycosides ou peut-être un autre agent actif in vitro peut offrir un meilleur potentiel dans la traitement des infections graves aux ERV

La résistance

La résistance élevée à la vancomycine des entérocoques et des staphylocoques est due à un double mécanisme impliquant le remplacement des précurseurs de peptidoglycanes D-Ala-D-Ala-terminateurs par des peptides de terminaison D-Ala-D-lactate et la destruction concomitante de l’ancien Précurseurs de la « vancomycine » finissant en D-Ala Contrairement à la vancomycine, l’acquisition des clusters de vanA ou de vanB par des isolats entérococciques de E faecalis ou E faecium ne semble affecter que modérément la sensibilité in vitro à l’oritavancine, bien que plusieurs suggèrent que des résultats accrus de CMI peuvent apparaître pendant le traitement, comme on l’a vu avec des dérivés in vitro, grâce aux mécanismes suivants: élimination complète des précurseurs se terminant en D-alanine par une augmentation de l’expression des gènes de résistance ou inactivation du Ala-D-Ala, ligase hôte, expression du gène vanZ dont la fonction est inconnue, et mutation dans le gène du capteur VanSB du cluster vanB provoquant une résistance croisée au tétioplani n Ainsi, il est possible que les entérocoques, au moins E faecalis, porteurs du groupe de gènes vanA ou vanB, développent une sensibilité réduite à l’oritavancine pendant la monothérapie pour des infections sérieuses graves telles que l’endocardite

CONCLUSIONS

L’efficacité de l’oritavancine contre l’ERV suggère que cet antibiotique pourrait être utile dans les infections causées par ces micro-organismes. de modèles animaux pour les espèces d’entérocoques les plus récalcitrantes E faecium et la possibilité de sélectionner des mutants avec une sensibilité réduite au cours du traitement soulève des questions sur l’utilité de l’oritavancine en monothérapie pour une éradication réussie des microorganismes dans les infections graves. Des études in vivo limitées suggèrent que l’association oritavancine plus aminoglycosides justifie une étude plus approfondie pour le traitement des infections sévères à ERV. Des données in vivo supplémentaires sur E faecium multirésistant, utilisant peut-être d’autres composés dans le cadre d’un traitement associant l’oritavancine, seraient utiles. explorer le potentiel d’utilisation clinique de ce composé contre l’endocardite à ERV Le rôle de cet antibiotique pour les infections des voies urinaires, la bactériémie non endocardite et les infections de la peau et des tissus mous causés par les ERV est également inconnu à l’heure actuelle et devrait être étudié davantage.

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Oritavancin pour le traitement des infections gram-positives graves », parrainé par The Medicines Company

Conflits d’intérêts potentiels

C A A a reçu des honoraires de conférence, du soutien à la recherche et des honoraires de consultation de Pfizer et de Cubist, et a servi de conférencier pour Novartis B E M a reçu une subvention de Johnson & amp; Johnson, Astellas, Palumed, Intercell et Cubist et a servi de consultant pour Astellas Theravance, Cubist, Targanta Therapeutics maintenant détenue par The Medicines Company, Pfizer, The Medicines Company, Rib-X, et Durata Therapeutics RNJ et JMI Laboratories ont reçu des recherches / Bourses d’études de l’API, Anacor, Astellas, AstraZeneca, Bayer, bioMérieux, Cempra, Cerexa, Cubiste, Daiichi, Enanta, Forest, GlaxoSmithKline, Johnson & amp; Johnson Ortho McNeil, Novartis, Optimer, Ordway, Pfizer, Shionogi, The Medicines Company, Theravance et TREK Diagnostics Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Dr Murray a reçu une compensation dans le cadre d’un conseil consultatif et Dr Arias a reçu des honoraires pour la rédaction du manuscript. Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués