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Maladie d’Haemophilus influenzae néonatale invasive en Angleterre et au Pays de Galles: épidémiologie, caractéristiques cliniques et résultats

Contexte Haemophilus influenzae non typé NTHi provoque fréquemment des infections non invasives des voies respiratoires supérieures chez les enfants, mais peut causer des maladies invasives, principalement chez les personnes âgées. Un certain nombre d’études ont décrit un fardeau accru de la maladie invasive NTHi dans la période périnatale. Methods Public Health England mène une surveillance nationale renforcée de la maladie invasive H influenzae en Angleterre et au Pays de Galles Des informations cliniques détaillées ont été obtenues pour tous les cas confirmés en laboratoire chez des nourrissons âgés de ≤ 1 an. jours au cours des -résultats Dans l’ensemble, les nouveau-nés vivants avaient une infection invasive à H influenzae confirmée en laboratoire:% étaient NTHi, étaient de sérotype f, et le sérotype b NTHi était isolé dans les heures suivant la naissance dans% des cas, et de% avec la septicémie Seules les mères% avaient des infections bactériennes soupçonnées Peu d’antibiotiques pendant le travail Peu de / [%] nouveau-nés avaient des comorbidités L’incidence de NTHi précoce a augmenté exponentiellement avec la prématurité, de% IC [%], – en nouveau-nés à% CI, – chez les nouveau-nés nés à & lt; rapport du taux d’incidence de la gestation des semaines, [% IC, -]; P & lt; Le létalité du NTHi précoce était de% /; chaque semaine de gestation additionnelle réduisait les chances de mourir par% de chance, [% IC, -]; P & lt; Un quart des nouveau-nés qui ont survécu ont présenté des complications à long terme. Conclusions: La néonatalogie néonatale précoce est fortement associée à une naissance prématurée et entraîne une morbidité et une mortalité importantes.

Haemophilus influenzae, épidémiologie, néonatal, résultat Haemophilus influenzae colonise généralement les voies respiratoires supérieures humaines et peut être distingué selon sa capsule polysaccharidique dans les sérotypes a-f non encapsulé ou non typable H influenzae NTHi manque d’une capsule polysaccharidique immunisation systématique contre le sérotype b Hib, précédemment majeur En conséquence, NTHi est maintenant responsable de la plupart des infections invasives à H influenzae, principalement chez les personnes âgées . Chez les enfants, NTHi provoque généralement des infections non invasives des voies respiratoires supérieures, comme l’otite moyenne et la sinusite . Parfois, bien que moins reconnu que Hib, NTHi peut également causer des maladies invasives, y compris la pneumonie, la septicémie et la méningite. comorbidités De plus, des études ont identifié un fardeau substantiel maladie périnatale NTHi, causant une morbidité et une mortalité significatives chez les femmes enceintes et les nouveau-nés En Angleterre et au Pays de Galles, nous avons estimé que l’incidence de l’infection invasive NTHi chez les femmes enceintes était & gt; La maladie NTHi invasive chez la femme enceinte est associée à une maladie grave, entraînant souvent un avortement septique, la mort intra-utérine, la mortinatalité et l’accouchement prématuré Chez les nouveau-nés, NTHi est plus fréquent que le Hib, Pour mieux comprendre cette infection néonatale rare mais potentiellement fatale, nous avons recueilli des informations cliniques détaillées sur toutes les infections invasives à H influenzae néonatales confirmées en laboratoire en Angleterre et au Pays de Galles. Cette étude décrit l’épidémiologie des infections néonatales invasives. H influenzae sur une période d’un an -, ainsi que la présentation clinique, les comorbidités, les complications et les résultats pour les cas diagnostiqués pendant –

Méthodes

Public Health England mène une surveillance nationale renforcée de la maladie invasive H influenzae en Angleterre et au Pays de Galles grâce à une combinaison de systèmes de rapports cliniques et de laboratoire et fournit un service national pour le sérotypage de H influenzae par son unité de référence Haemophilus. Les cliniciens, les microbiologistes et les médecins de la santé publique sont également encouragés à signaler tous les cas d’influenza H infiltrés à PHE, si cela n’a pas déjà été fait Les infections localisées telles que l’épiglottite ou la pneumonie ont été incluses si elles étaient accompagnées d’un isolat de site stérile. Les isolats ont été confirmés comme étant H influenzae. par leur exigence de croissance pour X a Facteurs Vd et réaction en chaîne par polymérase spéci fi que ompP Positivité PCR L’état de la capsulation a été déterminé en utilisant une agglutination sur lame standard en conjonction avec la détection par PCR de bexA et des cibles pour chacun des types de gélules. diagnostiqué pendant le premier mois de vie ≤ jours pendant – ont été suivis en envoyant un questionnaire au médecin généraliste du patient et en demandant une copie du résumé de sortie de l’hôpital du patient. Un suivi supplémentaire des non répondeurs et des questionnaires incomplets / incohérents a été effectué Le clinicien a attribué l’appartenance ethnique au médecin de la pratique générale du patient ou de l’hôpital Des rapports post-mortem ont été obtenus pour tous les cas mortels du coroner ou de l’histopathologiste. En juillet, le résultat final de tous les patients a été confirmée et la cause de décès obtenue auprès de l’Office national de la statistique ONS décès registra Les données continues fournies à PHE pour la surveillance de la santé publique ont été analysées en utilisant la version logicielle Stata StatCorp LP, College Station, Texas Les variables continues qui n’ont pas suivi une distribution normale ont été décrites comme médianes et interquartiles et comparées en utilisant le test U de Mann-Whitney. étaient exprimées en proportions et comparées en utilisant le test or ou le test exact de Fisher ONS les estimations annuelles de naissances vivantes ont été utilisées pour déterminer la population du dénominateur Si disponible, les caractéristiques maternelles ont été comparées aux taux nationaux, y compris l’âge, l’origine ethnique et le type d’accouchement L’incidence par gestation a été calculée en appliquant la stratification gestationnelle des naissances en Angleterre à la population totale en Angleterre et au Pays de Galles pendant la période d’étude. wwwlegislationhmsogovuk / si / si / htm

RÉSULTATS

Épidémiologie

En Angleterre et au Pays de Galles, il y a eu des cas de H influenzae invasifs néonataux – Parmi ceux-ci,% n = ont été sérotypés, y compris% NTHi,% Hib et% sérotype f Hif Il n’y avait aucun cas de sérotype a, c, d ou e groupe d’âge En ajustant les changements dans la proportion d’isolats sérotypés, l’incidence annuelle de la maladie NTHi envahissante variait entre% d’intervalle de confiance [IC], – et% CI, – par naissances vivantes

Figure Vue largeDownload slideContribution annuelle ajustée de la maladie invasive non-typée Haemophilus influenzae chez les nouveau-nés en Angleterre et au Pays de Galles, -Figure View largeDownload slideCaladie annuelle ajustée de la maladie invasive non invasive de Haemophilus influenzae chez les nouveau-nés en Angleterre et au Pays de Galles, –

Caractéristiques cliniques

Au cours du suivi clinique annuel, des isolats H influenzae de site stérile ont été soumis à PHE pour confirmation et sérotypage. Des questionnaires de surveillance ont été retournés pour tous les cas. Six isolats prélevés post mortem ont été exclus des analyses ultérieures. Les autres isolats ont été obtenus à partir des mortinaissances et de l’avortement septique d’un fœtus de la gestation des semaines. Dans tous les cas, il y avait des signes post-mortem de chorioamnionite maternelle, avec une septicémie fulminante, y compris pneumonie chez les nourrissons Les isolats restants ont été obtenus à partir de naissances vivantes, y compris NTHi, Hib et Hif

Maladie invasive NTHi

Parmi les cas de NTHi,% étaient des hommes et% n = étaient blancs ou blancs britanniques Tous sauf les nourrissons / [%] avaient NTHi isolé dans les heures de naissance infection précoce, principalement le jour de la naissance / [%]

Facteurs maternels dans les infections à NTHi à début précoce n =

Les caractéristiques maternelles étaient similaires à celles du tableau national des statistiques maternelles, sauf que les mères de nouveau-nés atteints de la maladie NTHi étaient plus susceptibles d’être plus jeunes et primipares; % étaient des années – ans vs% au niveau national z =, P & lt; et% étaient primipares vs% nationalement z =, P = La plupart des femmes / [%] étaient blanches ou blanches Tableau britannique, sans association entre ethnicité et âge maternel χ =, P =, nombre de naissances précédentes χ =, P =, ou présence de comorbidités maternelles χ =, P =

Tableau Facteurs maternels dans les infections invasives non typables à Haemophilus influenzae non classées n = Facteur No% Moyenne nationale,% Groupe d’âge maternel – – – – – – Inconnu Ethnicité Blanc ou blanc Britannique Asiatique ou Asiatique Britannique Noir ou noir Britannique Autre ou groupe ethnique non de naissances antérieures ≥ PROM tout & gt; h – h … – h … & gt; h … Livraison Forceps vaginaux assistés Ventouse assistée Césarienne élective … Césarienne d’urgence a Début du travail Spontané Induit liquide amniotique Clair … Meconium souillé … Offensif … Chorioamnionite … Inconnu … Infant prématurée any & lt; wk – wk – wk Facteurs maternels anya … Douleurs abdominales … Hémorragie ante-partum / PV saignent … Bébé né de façon inattendue à la maison … Hépatite chronique … Prolapsus du cordon … Diabétique … Ne savait pas enceinte … Abus de drogue / alcool … Polyhydraminos … Fumer … Grossesse non-réservée … Infection maternelle toute suspicion de Septicemiab … Pneumonie .. orgelet. Cholécystite … Génito-urinaire … Facteur No% National Moyenne,% Groupe d’âge maternel – – – – – – Inconnu Ethnicité Blanc ou blanc Britannique Asiatique ou Asiatique Britannique Noir ou noir Britannique Autre ou groupe ethnique naissances ≥ PROM tout & gt; h – h … – h … & gt; h … Livraison Forceps vaginaux assistés Ventouse assistée Césarienne élective … Césarienne d’urgence a Début du travail Spontané Induit liquide amniotique Clair … Meconium souillé … Offensif … Chorioamnionite … Inconnu … Infant prématurée any & lt; wk – wk – wk Facteurs maternels anya … Douleurs abdominales … Hémorragie ante-partum / PV saignent … Bébé né de façon inattendue à la maison … Hépatite chronique … Prolapsus du cordon … Diabétique … Ne savait pas enceinte … Abus de drogue / alcool … Polyhydraminos … Fumer … Grossesse non-réservée … Infection maternelle Tout septicémi suspecté … Pneumonie … Cholécystite … Génito-urinaire … Abréviations: PROM, rupture prématurée des membranes; PV, par vaginama Raison de l’accouchement par césarienne de segment inférieur d’urgence était la détresse fœtale dans, présentation de la culasse / pied après le travail spontané dans, et chorioamnionite dans les cas Fièvre ± nombre élevé de globules blancs ± protéine C-réactive élevéeViewSeventeen femmes ont eu suspicion d’infection bactérienne antibiotiques intraveineux pendant le travail, y compris la pneumonie, l’infection génito-urinaire et la cholécystite rupture prématurée des membranes PROM est survenue en% des cas Tableau Il n’y avait aucune association entre PROM et parité maternelle χ =, P =, facteurs de risque maternels χ =, P =, la présence d’une infection maternelle χ =, P = Travail survenu spontanément dans% des cas, avec% de naissances / accouchement vaginal spontané et% n = par accouchement par césarienne d’urgence, principalement pour la détresse fœtale / [%]

Maladie invasive à NTHi précoce

Soixante et un nourrissons présentant une maladie de NTHi précoce étaient des hommes Seulement%, y compris prématurés, présentaient des comorbidités: hernie diaphragmatique congénitale n =, encéphalopathie hypoxique-ischémique grave n =, polykystose rénale autosomique n =, cardiopathie congénitale n =, hypothyroïdie n =, et syndrome d’aspiration du méconium n = L’incidence globale de la maladie NTHi invasive à début précoce était par% IC, – L’incidence était significativement plus élevé taux d’incidence [IRR], [% CI, -]; P & lt; chez les nourrissons nés prématurément / [% IC, -] par rapport à ceux nés à terme / [% IC, -] et a augmenté de façon exponentielle avec la prématurité croissante Figure Nourrissons nés à & lt; semaines de gestation / [% IC, -] étaient plus susceptibles de développer une maladie invasive NTHi comparativement aux enfants nés à terme IRR, [% IC, -]; P & lt;

Figure View largeTélécharger la lameIncidence des nouveau-nés présentant une maladie invasive non invasive à Haemophilus influenzae, par semaine de gestation au moment de la naissanceFigure Vue étendueDownload slideIncidence des nouveau-nés présentant une maladie invasive non invasive à Haemophilus influenzae, par semaine de gestation au moment de la naissanceSepticémie / [%]; % / avaient une pneumonie et% / avaient une méningite La plupart des nourrissons / [%] ont été admis dans une unité de soins intensifs néonatals pour une prise en charge ultérieure; les nourrissons restants ont été pris en charge dans le service postnatal. Au dernier suivi en juillet, le taux de létalité est descendu chez les nourrissons [%] et le nombre de cas a augmenté avec la prématurité. d’autres sont morts en quelques jours et sont nés prématurément à & lt; La FCR était plus élevée chez les nouveau-nés atteints de septicémie / [%] que chez les nouveau-nés atteints de pneumonie / [%], et seul le nouveau-né atteint de méningite est mort / [%] infection à NTHi à début précoce décédée a diminué de% par rapport de chance supplémentaire de semaine de gestation, [% CI, -]; P & lt; ; la présentation clinique n’était pas un facteur significatif χ =, P = Table

Tableau Facteurs Infantiles Infections à Haemophilus influenzae non invasives à début précoce non invasif n = Facteur Non% Sexe Féminin Masculin Masculin Présentation clinique Septicémie Pneumonie Méningite Résultat mort & lt; wk – wk – wk Terme Septicémie Pneumonie Méningite Facteur% Sexe Femme Masculin Présentation clinique Septicémie Pneumonie Méningite Résultat mort & lt; À la sortie, un quart des nouveau-nés qui ont survécu à leur infection ont eu des complications à long terme résultant d’une combinaison de naissance prématurée et de développement précoce de la maladie NTHi. Onze des nouveau-nés présentant des complications septicémiques, y compris syndrome de détresse respiratoire chronique n =, hémorragie intraventriculaire n =, paralysie cérébrale n =, hydrocéphalie n =, convulsions n =, abcès hépatiques multiples n =, insuffisance rénale aiguë n =, et rétinopathie du prématuré n = Six des nouveau-nés% qui ont survécu la pneumonie avait un syndrome de détresse respiratoire chronique; l’hydrocéphalie a également développé et un autre a souffert de pneumothorax multiples Cinq des nouveau-nés% qui ont survécu à la méningite ont eu des complications importantes à long terme, y compris hémorragie intraventriculaire, accident vasculaire cérébral, convulsions, hydrocéphalie nécessitant une insertion ventriculo-péritonéale et hémiparésie

Maladie invasive à H infiltration tardive

Cinq nouveau-nés ont développé une maladie invasive NTHi & gt; heures après la naissance Un nouveau-né né à terme développait une pneumonie NTHi secondaire à l’infection grippale AHN au cours de la quatrième semaine de vie et nécessitait des soins intensifs, mais a survécu sans complications Un autre nouveau-né né à la gestation présentait une pneumonie et plusieurs épisodes de pneumothorax avant de se rétablir Les nouveau-nés restants étaient tous nés prématurément et développaient une septicémie les jours de la vie; Les cas d’apparition tardive d’infections à H influenzae encapsulées sont survenus chez des nouveau-nés en bonne santé. Une des mères a eu une septicémie invasive à Hif et son bébé est mort d’une méningite à Hif au cours de la première semaine de vie. au cours de la période péripartum Un nouveau-né a présenté une méningite à Hib au cours de la deuxième semaine de vie et s’est rétabli sans complications; l’autre a développé une pneumonie à Hif secondaire à une infection par le virus respiratoire syncytial au cours de la quatrième semaine de vie et a nécessité une ventilation invasive, mais s’est rétablie sans séquelles

DISCUSSION

, a également été observé avec la maladie néonatale GBS La découverte que presque toutes les infections néonatales NTHi se sont produites au moment de la naissance est compatible avec une étude américaine et une étude antérieure britannique où% et%, respectivement, des cas néonataux ont été diagnostiqués dans les jours de naissance Ceci, avec nos observations précédentes que presque toutes les infections NTHi dans la grossesse étaient associées au travail , suggère que le rôle de l’infection induisant le travail peut contribuer à la détresse fœtale, ce qui entraîne une césarienne d’urgence pour certains cas, que ce soit spécifique à NTHi ou est une conséquence de toute infection grave pendant la grossesse est difficile à spéculer Il est intéressant de noter que, contrairement aux femmes enceintes la maladie NTHi envahissante qui étaient tous symptomatiques au moment de l’accouchement , seulement% des mères de la cohorte actuelle présentaient des symptômes d’infection, alt plus du quart ont subi un accouchement par césarienne d’urgence, principalement pour la détresse fœtale, et près de% ont rapporté une chorioamnionite, avec une boisson offensive ou méconiale à la naissance. Il est possible que l’infection ascendante du tractus génital inférieur joue un rôle plus important que transplacentaire. propagation à la suite d’une bactériémie chez la mère Contrairement au SGB, qui colonise généralement le tractus génital féminin, les taux de portage NTHi sont faibles / femmes enceintes , bien que des taux plus élevés aient été rapportés chez les femmes avec PROM / [%] . été associée à une maladie inflammatoire pelvienne chez les femmes non enceintes Une affection émergente appelée vaginite aérobie ou vaginite inflammatoire desquamative a été associée à une infection vaginale avec des pathogènes respiratoires ou entériques; de futures études devraient déterminer si l’infection vaginale NTHi est associée à une vaginite inflammatoire, car cela pourrait aider les cliniciens à reconnaître les femmes potentielles à risque Il a été proposé que les souches génitales NTHi sont différentes de celles identifiées dans le nasopharynx. La caractérisation de ces souches du génotype IV du tractus génital chez les mères et les nouveau-nés suggère qu’elles peuvent comprendre une génospécie cryptique plus adaptée au tractus génital et capable de provoquer des infections localisées du tractus génital qui, chez la femme enceinte Le biotypage n’est pas systématiquement effectué sur les souches NTHi, mais les preuves accumulées pour le NTHi en tant que cause significative des infections maternelles et néonatales justifient une caractérisation plus détaillée de la maladie. isolats cliniques responsables Bien que ce soit de loin le plus complet Chez les nouveau-nés atteints de la maladie invasive NTHi, notre estimation de la charge de morbidité pendant cette période vulnérable risque d’être considérablement sous-estimée pour des raisons déjà discutées. De plus, il y aura une sous-déclaration commune à tous les programmes nationaux de surveillance. et un service national de laboratoire de référence pour le sérotypage qui demande activement la soumission d’isoler pour tous les cas signalés et des directives nationales de santé publique recommandant la chimioprophylaxie antibiotique pour les contacts étroits des cas confirmés. Les cas d’Hib qui nécessitent le sérotypage d’isolats invasifs, garantissent un dépistage élevé dans tous les groupes d’âge Notre surveillance n’inclut toutefois pas les isolats non invasifs, tels que ceux du tractus génital, ou les infections sans isolat, comme la pneumonie non bactériémique , ce qui peut également causer un fardeau important Le manque de paires mère-enfant présentant des isolats soumis souligne l’importance de considérer les deux groupes lors de l’évaluation de la charge de morbidité durant cette période critique. Ceci pourrait être facilité par un ensemble unique de mères et de nouveau-nés combinés. Notre étude prouve que le fardeau de la maladie NTHi invasive dans la période périnatale est beaucoup plus élevé que ce qui était perçu auparavant, ce qui affecte la femme enceinte, le fœtus et le nouveau-né. l’infection en début de grossesse, ainsi que le risque exponentiel de maladie avec prématurité croissante et l’identification de NTHi dans les cas post-mortels d’avortements septiques et de mortinaissances, soulignent la nécessité d’une stratégie préventive efficace, comme la vaccination, avant ou en début de grossesse. une meilleure compréhension des souches responsables de NTHi à travers moléculaire la caractérisation, par exemple, est nécessaire L’identification d’un groupe distinct associé à des infections périnatales pourrait conduire à de meilleurs diagnostics et d’éventuels antigènes cibles vaccinaux à l’avenir

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Julie Brough, Tracey Leech et Kim Taylor pour leur aide dans le suivi clinique des cas et la saisie des données. Les auteurs remercient les omnipraticiens et les cliniciens qui ont pris le temps de remplir les questionnaires de surveillance et fourni des informations supplémentaires. Les contributions SC, MER, MPES, DJL, SF et SNL sont toutes impliquées dans la surveillance accrue de la maladie invasive H influenzae en Angleterre et au Pays de Galles. SC était responsable de la collecte de données et du maintien de la base de données de surveillance. SNL a évalué la littérature, a eu un accès complet à toutes les données de l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données, a rédigé le premier brouillon et coordonné la production du manuscrit. ont participé à l’interprétation des données et à la rédaction du rapport; tous les auteurs ont approuvé la version finale. Les conflits d’intérêts potentiels S C, M E R et S N L ont fourni aux fabricants de vaccins des rapports de surveillance post-commercialisation que les entreprises sont tenues de soumettre à l’autorité de certification britannique conformément à leur stratégie de gestion des risques; Conformément à la politique de Santé Publique Angleterre, des frais de recouvrement des coûts sont facturés au service de vaccination. L’Unité de Référence Bactérienne Prévention des Vaccins Respiratoires et Vaccins a reçu un financement de recherche de GlaxoSmithKline GSK pour l’étude clinique et bactériologique de la maladie Hib invasive chez les enfants. a travaillé sur des essais cliniques pour le compte de l’Université St George de Londres pour les fabricants de vaccins, dont GSK et Pfizer, mais n’a reçu aucune rémunération personnelle. MPES a reçu le soutien de Pfizer, GSK et MSD pour assister à des conférences scientifiques et a participé à Symposiums Pfizer et GSK lors des réunions internationales Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués