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Activité in vivo de l’oritavancine dans les modèles d’infection animale et justification d’un nouveau régime posologique chez les humains

L’oritavancine est un antibiotique glycopeptidique novateur dont la concentration de cocci Gram positif dépendante de la concentration et la pharmacocinétique sont caractérisées par une distribution tissulaire étendue et une longue demi-vie terminale. Son développement a été entravé par une sous-estimation de l’activité contre les staphylocoques et les entérocoques à cause de l’oritavancine. L’administration intraveineuse d’oritavancine une fois par jour s’est avérée efficace contre l’endocardite à SARM de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, la méningite à pneumocoques sensible à la pénicilline et résistante à la céphalosporine chez les patients traités par staphylococcus aureus. des lapines, des staphylocoques et des infections à cathéter veineux central entérococcique chez le rat, et de la postprophylaxie de l’anthrax inhalé chez la souris Oritavancine administrée par voie orale était plus efficace que la vancomycine dans l’infection à Clostridium difficile chez les hamsters Pharmacodynamics a suggéré qu’une dose unique d’oritava La concentration de ncin à mg serait efficace chez l’homme. La simulation de cette dose chez des souris neutropéniques a été très efficace pour les infections à S aureus sensibles à la méthicilline et à SARM et les bactériémies et infections pneumococciques pulmonaires.

En, Eli Lilly a désigné oritavancin LY un candidat pour le développement clinique Il était actif contre la plupart des pathogènes à Gram positif incluant les souches résistantes Les concentrations minimales inhibitrices des CMI pour l’oritavancine contre Staphylococcus aureus MSSA sensible à la méthicilline, S aureus méthicillinorésistant MRSA, et les entérocoques être similaire ou légèrement inférieur à la vancomycine; En fait, certaines études ont démontré que l’oritavancine différait de la vancomycine en présentant une destruction concentration-dépendante avec les staphylocoques et Enterococcus faecium résistant à la vancomycine et résistant à la vancomycine Oritavancin avait également des CMI La pharmacocinétique de l’oritavancine chez les animaux et les humains était également différente de celle de la vancomycine. Oritavancin a une très longue demi-vie terminale d’environ jours en raison de la libération lente de la drogue à partir de la vancomycine. Une demi-vie terminale longue est également observée chez les animaux . Chez la plupart des doses initialement évaluées chez l’animal et chez l’homme, la demi-vie terminale a commencé à des concentrations plasmatiques de ≤ μg / mL. les concentrations étaient trop faibles pour exercer une grande activité antimicrobienne lorsque les CMI pour les staphylocoques et les entérocoques variaient de μg / mL Cependant, des doses d’oritavancine supérieures à et et initialement étudiées chez les patients pourraient augmenter ces concentrations finales de médicaments et contribuer davantage à l’effet antimicrobien total. CMI inférieurs pour l’oritavancine contre les staphylocoques et les entérocoques aurait eu le même effet bénéfique Mais il n’a pas été pleinement apprécié que l’oritavancine avait une propension à coller aux tubes et puits en plastique utilisés pour les tests de microdilution Il a été montré que l’inclusion de% polysorbate interfère avec oritavancin coller Le polysorbate n’a pas altéré les CMI vis-à-vis des pneumocoques, qui étaient déjà plus petits que la vancomycine, car le milieu standard nécessite une supplémentation en sang de cheval lysé Par conséquent, des doses plus élevées et des CMI plus faibles peuvent expliquer pourquoi Nous examinerons également la pharmacodynamie de base de l’oritavancine et son efficacité dans divers modèles d’infection animale, tels que l’endocardite, la bactériémie, le cathéter intraveineux et l’administration d’oritavancine. infections, pneumonie, méningite, prophylaxie de l’anthrax et colite à Clostridium difficile Malheureusement, la plupart des études ont été réalisées avant que les CMI de l’oritavancine pour les staphylocoques et les entérocoques soient sous-estimés dans un milieu de culture sans polysorbate. pour un nouveau schéma posologique d’oritavancine actuellement en essais cliniques

PHARMACOKINETIQUE

Le profil plasmatique de l’oritavancine est le plus souvent caractérisé par un modèle à compartiment avec une demi-vie terminale très prolongée Les concentrations plasmatiques dans le temps après administration intraveineuse d’oritavancine chez la souris et le lapin à mg / kg et une Après une phase de distribution initiale rapide, l’oritavancine présente une seconde phase d’élimination légèrement plus lente et plus longue, suivie d’une très longue demi-vie terminale. La demi-vie d’élimination terminale commence à des concentrations d’environ ≤ μg / mL chez les animaux. Cependant, avec la grande dose intraveineuse d’oritavancine en mg, le la demi-vie devrait commencer à des concentrations de – μg / mL. Une liaison protéique significative peut réduire les concentrations actives de médicaments libres, et des études précoces sur la liaison protéique ou l’oritavancine Ce problème a été résolu en comparant les CMI arithmétiques en utilisant de petits changements dans la concentration du médicament dans le plasma et l’ultrafiltrat plasmatique Le CMI pour une souche de Staphylococcus aureus variait de – plus élevé dans le sérum du chien à – Pli plus élevé dans le sérum humain que dans l’ultrafiltrat sérique de la même espèce Ceci suggère que la liaison protéique de l’oritavancine est de% avec peu de variation entre les diverses espèces animales

Figure View largeTélécharger Les concentrations plasmatiques d’oritavancine chez les souris restantes et les lapins sont centrées après une dose intraveineuse de mg / kg, et les valeurs prédites par le modèle chez l’homme juste après une dose intraveineuse de mg administrée en heures. Données obtenues à partir de [,,] de l’oritavancine chez la souris à gauche et le centre des lapins après une dose intraveineuse de mg / kg, et des valeurs prédites par le modèle chez l’homme juste après une dose intraveineuse de mg administrée sur plusieurs heures. Le médicament a une distribution tissulaire étendue et s’accumule dans les lysosomes de nombreuses cellules eucaryotes Le médicament n’est apparemment pas métabolisé et est éliminé des sites tissulaires excessivement lentement avec <%> récupéré dans les urines et>% dans les fèces dans les jours suivant l’administration La pénétration de l’oritavancine dans le liquide fournit des concentrations très stables qui fournissent une aire sous la courbe ASC qui est d’environ% de l’ASC dans le sérum Cependant, de à quelques heures après l’administration d’une dose unique d’oritavancine, la concentration plasmatique était d’environ un tiers de la concentration plasmatique simultanée. À quelques jours de cette même dose unique, la concentration plasmatique était toujours d’environ μg / mL. être d’environ μg / mL Bien que ces fluides interstitiels aient des concentrations d’albumine plus faibles que dans le plasma, le degré de liaison de la protéine oritavancine dans ces fluides est inconnu mais probablement moindre que dans le plasma même si on suppose que la liaison est la même la concentration serait d’environ μg / mL. Avec la dose plus élevée de mg, les concentrations de médicament libre estimées au jour seraient d’environ μg / mL, ce qui est plus élevé que le MIC MIC pour% des souches testées pour l’oritavancine contre S aureus , on peut s’attendre à une excellente activité de cette dose contre divers agents pathogènes dans les infections de la peau et des tissus mous Dans le modèle d’infection neutropénique souris-cuisse, simulation du bourdonnement un équivalent d’une dose unique de mg chez la souris a entraîné – des diagraphies de destruction pour plusieurs souches de SASM et de SARM quelques heures après l’administration

INDICE PHARMACOCINÉTIQUE / PHARMACODYNAMIQUE DÉTERMINANT L’EFFICACITÉ IN VIVO

La méthodologie habituelle utilisée pour déterminer quel indice pharmacocinétique / pharmacodynamique prédit le mieux l’efficacité in vivo est d’appliquer le fractionnement de dose à différents intervalles de dosage sur plusieurs doses totales et corréler l’efficacité résultante pour chaque régime avec sa Cmax concentration sérique maximale / MIC, AUC / MIC, Comme la liaison protéique réduit l’activité antimicrobienne, les concentrations plasmatiques utilisées pour ces calculs sont celles du médicament libre non lié. Boylan et al ont fait une telle étude pour l’oritavancine contre une souche de S aureus dans la neutropénie. modèle de la souris et de la cuisse en utilisant des doses totales de,,, et mg / kg administrées en une seule dose, des doses fractionnées toutes les heures, des doses fractionnées toutes les heures ou des doses fractionnées toutes les heures. oritavancine à des doses de,,, et mg / kg Les relations entre l’efficacité et la Cmax, l’ASC et le temps au-dessus du MIC sont indiquées en utilisant une échelle logarithmique qui n’a pas été utilisée dans l’article initial L’indice pharmacocinétique prédisant le mieux l’activité de l’oritavancine était Cmax r =% Ceci a été suivi par le temps au-dessus de la CMI et AUC r =% et% respectivement. pour cette souche de S aureus a été réalisée dans un bouillon sans polysorbate, donc on s’attendrait à des CMI beaucoup plus faibles résultant en des temps supérieurs à la CMI avec la plupart des régimes de%

Figure Vue largeDownload slideRelationships entre les unités formant des colonies efficaces (CFUs) par cuisse et divers indices pharmacokinetic pour oritavancin contre Staphylococcus aureus dans les cuisses des souris neutropenic Redrawn utilisant l’échelle logarithmic des données dedans Abréviations: AUC, secteur sous la courbe; Cmax, concentration sérique maximale; CMI, concentration minimale inhibitriceFigure View largeTélécharger la lameRelations entre les unités formant une colonie (CFU) par cuisse et divers indices pharmacocinétiques de l’oritavancine contre Staphylococcus aureus dans les cuisses des souris neutropéniques Redessiné à l’aide de l’échelle logarithmique des Abréviations: ASC, aire sous la courbe; Cmax, concentration sérique maximale; CMI, concentration inhibitrice minimale Plusieurs autres études montrent une amélioration de l’activité lorsque l’oritavancine est administrée en petites doses plutôt qu’en petites doses multiples. Dans un modèle de péritonite chez des souris infectées par S pneumoniae, la dose efficace d’oritavancine L’ED pour les schémas posologiques entre ces extrêmes a donné des valeurs intermédiaires. Dans une autre étude, des rats avec des cathéters sous-cutanés ont été insérés dans les veines jugulaires et inoculés avec des colonies. unités de formation de S aureus ont reçu des jours de traitement par l’oritavancine intraveineuse à mg / kg toutes les heures, mg / kg toutes les heures, mg / kg toutes les heures, ou mg / kg toutes les heures Le taux global d’infection et le nombre d’UFC dans le les cathéters ont démontré que les doses élevées administrées moins fréquemment étaient supérieures aux doses plus faibles administrées plus fréquemment

ENDOCARDITE

L’efficacité de l’oritavancine dans l’endocardite expérimentale a été comparée à celle de la vancomycine en utilisant le modèle lapin de l’endocardite à SARM gauche . L’infection a été établie en plaçant un cathéter à travers l’aorte. Après 16 heures d’utilisation du cathéter, les animaux ont été traités pendant des jours avec de l’oritavancine à raison de mg / kg toutes les heures ou avec de la vancomycine à la dose de mg / kg toutes les heures. les CFU dans les végétations par les bûches et les CFU dans le rein et la rate par plus que les bûches Oritavancin était également efficace contre la MSSA dans l’endocardite gauche chez le rat Un cathéter a été passé à travers la valeur aortique et infecté avec un inoculum quelques jours plus tard Quatorze heures après l’infection, avec le cathéter toujours en place, les rats ont été traités pendant des jours avec de l’oritavancine à raison de mg / kg par jour, de la vancomycine à la dose de mg / kg tous les jours. L’oritavancine avait une efficacité similaire à celle de la daptomycine et de l’oxacilline, ce qui entraînait une réduction du nombre de CFU dans la végétation par rapport aux témoins non traités. Cependant, la vancomycine ne présentait qu’une différence -log L’oritavancine semblait avoir un avantage sur les autres médicaments pour réduire les jours de rechute après l’arrêt du traitement. Des évaluations bioluminescentes ont également été réalisées dans cette étude, mais la bioluminescence a été détectée dans les CFU provenant des témoins Tous les médicaments étaient également efficaces pour réduire les CFU dans les reins et la rate. et augmenté au fil du temps principalement dans les contrôles, qui produisaient des comptages de colonies & gt ;, qui était la limite inférieure de détection avec cette technique Un inconvénient majeur de la plupart des modèles d’endocardite est qu’ils ne mesurent pas la densité bactérienne au début du traitement. le degré de mise à mort et être sûr que certains meurtres apparents ne reflètent pas la croissance ou seulement un effet bactériostatique. Dans la première étude, les contrôles après jours ont été comparés avec divers traitements intramusculaires pour les jours avec l’oritavancine et la téicoplanine à mg / kg. deux fois par jour après une dose de charge de mg / kg, et vancomycine à mg / kg deux fois par jour Seule l’oritavancine a eu des UFC par gramme de végétation significativement plus faible que les témoins pour tous les organismes. La téicoplanine était moins active que les témoins pour la souche sensible. Phénotype VanB Enfin, la vancomycine n’a été efficace que pour la souche sensible d’E faecalis La répartition de l’oritavancine radiomarquée dans la végétation était hétérogène avec une différence maximale de concentration entre les différentes régions de la végétation. Cependant, il n’y avait pas de gradient décroissant de concentration entre la périphérie et le cœur de la végétation Dans la deuxième étude, les mêmes organismes que nous On étudie maintenant le nombre d’organismes présents dans la végétation au début du traitement, ainsi que les UFC chez les témoins non traités et chez ceux recevant diverses thérapies pendant des jours . Le nombre moyen d’organismes au début du traitement était de: inférieur à la fin du traitement Oritavancin a été administré par voie intraveineuse dans cette étude mais seulement à mg / kg par jour pendant des jours avec chaque organisme Gentamicin seul et en combinaison avec oritavancin a été également administré par voie intramusculaire à mg / kg deux fois par jour contre toutes les souches. Cependant, la plus grande efficacité contre tous les organismes a été observée lorsque l’oritavancine était combinée à de la gentamicine deux fois par jour. la réduction des organismes de l’inoculum de départ était modeste pour les grumes de la souche sensible, les grumes pour la souche VanB et Seules les diagraphies pour la souche VanA Il n’existe pas encore de données sur l’oritavancine dans l’endocardite expérimentale à E faecium, alors que les études in vitro démontrent une bien meilleure activité bactéricide avec l’oritavancine qu’avec la vancomycine

INFECTIONS DE BACTÉTÉRIE ET ​​DE CATHÉTER VEINEUX CENTRAL

Un modèle de bactériémie a été établi chez des souris normales par injection intrapéritonéale de CFU de S aureus en% de mucine porcine gastrique. Une heure après l’infection, les souris ont été traitées par voie intraveineuse avec de l’oritavancine simulant des doses quotidiennes de, et mg par jour. Le niveau initial de S aureus dans le sang était approximativement de 500 kg. Le niveau de bactériémie augmentait rapidement chez les souris non traitées, entraînant la mort en quelques heures. La dose quotidienne équivalente humaine réduisait la bactériémie des bûches de plusieurs heures, alors que les autres doses réduisaient le nombre. Le nombre d’organismes dans la rate a également été déterminé en jours et a montré des réductions de CFU par,,, et des logs pour les doses équivalentes humaines de, et mg par jour et une seule dose équivalente humaine de mgIntracellular Les staphylocoques peuvent être une cause de bactériémie persistante malgré une thérapie appropriée. Des souches de S. aureus chez un patient ayant échoué à un traitement par la daptomycine et la vancomycine activité bactéricide intracellulaire avec l’oritavancine entraînant des bûches de tuer en quelques heures Oritavancin a également eu une destruction intracellulaire plus grande et plus rapide d’une variante de S aureus de petite colonie d’un patient fibrose kystique qui était supérieure à la mort observée avec d’autres antimicrobiens Comme indiqué précédemment, de grandes doses peu fréquentes d’oritavancine étaient plus efficaces que de multiples petites doses du médicament contre S aureus dans une infection du cathéter veineux central chez le rat Dans un modèle similaire infecté par une souche de E faecium avec le phénotype VanA, un seul La dose intraveineuse d’oritavancine en mg / kg a été comparée à aucun traitement Le jour,% des témoins non traités avaient encore des cathéters infectés et% avaient des infections métastatiques dans d’autres tissus, tandis que seulement% de ceux recevant la dose intraveineuse unique d’oritavancine avaient des cathéters infectés. et il n’y avait pas d’infections métastatiques

PNEUMONIE

Dans le modèle de souris neutropéniques, l’efficacité de l’oritavancine contre S pneumoniae était très similaire dans les poumons et les cuisses des souris infectées simultanément Figure Dans ce modèle, l’infection pulmonaire résultait de l’inhalation ou de l’aspiration de l’inoculum du nasopharynx. de mg / kg ont été associés à une stase pendant plusieurs jours, alors que des doses de ≥ mg / kg ont entraîné ≥ des logarithmes mortels à des heures Oritavancin se lie au surfactant, mais beaucoup moins que la daptomycine. CMI contre S pneumoniae ATCC en présence de% polysorbate a augmenté de -plié quand exposé à% surfactant Pourtant, la CMI résultante était μg / mL, qui devrait être traitable avec la plupart des doses utilisées chez les humains En revanche, l’oritavancin MIC contre S aureus ATCC dans le polysorbate est passé de à μg / mL -fold et serait beaucoup plus difficile à traiter même avec une seule dose intraveineuse de mg La CMI de la daptomycine pour la même souche de S aur eus a augmenté de μg / mL -fold lorsqu’il est exposé à un surfactant, ce qui rend la daptomycine inefficace pour les infections par inhalation ou staphylocoques

Tableau Effet du% surfactant sur les concentrations minimales inhibitrices d’oritavancine CMI contre Streptococcuspneumoniae ATCC et Oritavancin et Daptomycine MIC contre Staphylococcus aureus ATCC Organisme Médicament MIC μg / mL Sans% tensioactif MIC μg / mL avec% tensioactif Augmenter S pneumoniae ATCC Oritavancine S aureus ATCC Oritavancine Daptomycine Organisme Médicament MIC μg / mL Sans% tensioactif MIC μg / mL Avec% tensioactif Plier Augmentation S pneumoniae ATCC Oritavancine S aureus ATCC Oritavancine Daptomycine Tous les CMI ont été réalisés avec% de polysorbate Abréviation: CMI, concentration minimale inhibitriceVoir Grand

Figure View largeTélécharger la lame Efficacité de l’oritavancine contre Streptococcus pneumoniae dans les cuisses et les poumons des mêmes souris neutropéniques Abréviation: CFU, unité formant une colonieFigure Vue largeTélécharger lameEfficacité de l’oritavancine contre Streptococcus pneumoniae dans les cuisses et les poumons des mêmes souris neutropéniques Abréviation : CFU, unité formant une colonieUn modèle d’infection par pneumonie hématogène avec une souche de SARM a été établi chez des rats dont la liaison au surfactant aurait moins d’effet sur l’activité Les rats ont été traités pendant plusieurs jours par des doses quotidiennes d’oritavancine en mg / kg , sous-cutanée quotidienne de vancomycine à mg / kg, ou daptomycine à mg / kg, et deux doses sous-cutanées de nafcilline à mg / kg Le jour où l’oritavancine a été l’agent le plus efficace, la daptomycine a été Les journaux de mise à mort de vancomycine ne donnaient que des traces de mise à mort, et la nafcilline n’était pas différente de celle des témoins non traités comme on pouvait s’y attendre. r MRSA Le régime posologique quotidien de la vancomycine n’était pas optimal en raison de la clairance relativement rapide de ce médicament chez le rat. Aucune donnée n’a été fournie sur la prise de vancomycine par jour ou par jour.

MÉNINGITE

En raison des très faibles CMI pour l’oritavancine contre S pneumoniae, l’oritavancine a été évaluée dans le modèle standard de la méningite chez le lapin La souche pneumococcique utilisée était un sérotype avec une CMI et une concentration bactéricide minimale MBC pour l’oritavancine de et μg / mL, respectivement. On a administré des doses uniques d’oritavancine à,, et de mg / kg par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. La ceftriaxone a été utilisée comme témoin positif et administrée en bolus de mg, suivie d’une perfusion continue de mg / kg / heure. liquide céphalorachidien CSF à sérum, la pénétration de l’oritavancine dans le LCR était d’environ% -% Les concentrations maximales moyennes du LCR pour les doses de, et mg / kg étaient, et μg / mL, respectivement. Les concentrations n’ont pas beaucoup changé pendant les heures d’étude et étaient ≥ ≥ le MBC pour l’oritavancine contre cette souche, bien que la liaison à l’albumine du CSF ait pu réduire ce rapport. Globalement, une dose de mg / kg d’oritavancine était seulement bactériostatique, alors que Cependant, des mg / kg d’oritavancine étudiés chez des lapins ont entraîné une destruction plus rapide que la ceftriaxone. Dans une autre étude utilisant le modèle de la méningite chez le lapin, l’oritavancine a été comparée à la ceftriaxone contre la ceftriaxone. La souche était un sérotype F avec une CMI de ceftriaxone de μg / mL et une CMI oritavancine de μg / mL. Des lapins ont reçu des doses de mg / kg d’oritavancine et de mg / kg de ceftriaxone. d’efficacité similaire L’utilisation combinée des deux médicaments n’a entraîné aucune synergie in vivo. Aucune étude n’a examiné l’efficacité de l’oritavancine contre S aureus ou les staphylocoques à coagulase négative dans les modèles de méningite animale. Ces derniers organismes sont des causes fréquentes d’infections shunteuses du LCR. On sait que les CMI de l’oritavancine contre les staphylocoques à coagulase négative sont habituellement de – μg / mL, oritavancin pourrait être une alternative efficace r traitement de ces infections

PROPHYLAXIE D’ANTHRAX

L’oritavancine a été étudiée en tant qu’agent alternatif de la ciprofloxacine pour la prophylaxie contre Bacillus anthracis inhalé L’efficacité de l’oritavancine administrée par voie intrapéritonéale pendant des jours ou en dose intraveineuse unique dans un modèle murin d’anthrax inhalé est représentée sur la figure. avec l’oritavancine à des doses aussi faibles que mg / kg par voie intrapéritonéale pendant des jours et à mg / kg en une seule dose intraveineuse. Des doses décroissantes sont associées à une augmentation de la mortalité. Au bout d’heures, une seule dose d’oritavancine à mg / kg L’efficacité de mg / kg par voie intrapéritonéale toutes les heures pendant des jours tombe à seulement% de protection. En outre, le prétraitement des souris avec une dose unique d’oritavancine jusqu’à plusieurs jours avant l’épreuve a entraîné un% de protection contre la mort. prétraitement de souris avec de la ciprofloxacine pendant des heures avant que le test ne provoque un% de mort par jour. la tavancine pour la prophylaxie contre l’anthrax inhalé doit être réalisée dans des modèles de primates non humains

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Efficacité de l’oritavancine administrée après le début du traitement dans un modèle d’anthrax murin par inhalation Redessiné à partir des données de Abréviations: IP, intrapéritonéale; IV, intraveineuseFigure View largeTélécharger la diapositive Efficacité de l’oritavancine administrée heures après le début d’un modèle de l’anthrax murin inhalation Redessiné à partir des données de Abréviations: IP, intrapéritonéale; IV, intraveineuse

COLIS DE CDIFFICILE

Oritavancin a également été évalué comme thérapie orale pour la colite de C difficile avec quelques résultats intéressants. Le médicament est actif contre l’organisme même dans sa forme de spore Dans le modèle de hamster d’infection de C difficile avec la mortalité dans le temps comme résultat, oritavancin à mg / kg et mg / kg a été plus efficace que la vancomycine en mg / kg Bien que le traitement avec le véhicule seul% polyéthylène glycol ait entraîné une mortalité de%, mg / kg de vancomycine pendant plusieurs jours a entraîné mg / kg dans la même formulation et la durée du traitement a entraîné% et% de survie, respectivement. Le médicament a moins de% biodisponibilité après un traitement oral chez le hamster Dans un modèle in vitro pour simuler une infection par C difficile, traitement par vancomycine et oritavancine l’oritavancine a réduit le nombre de spores Après l’arrêt du traitement, il y a eu une recrudescence du nombre de production de cytotoxines avec la vancomycine, mais pas avec l’oritavancine

JUSTIFICATION DU RÉGIME DE DOSAGE DE L’ORITAVANCINE

Deux observations, l’une pharmacodynamique et l’autre pharmacocinétique, forment la base du régime unique à dose unique de l’oritavancine pour le traitement des infections aiguës de la peau et de la peau. Premièrement, l’oritavancine présente une activité bactéricide in vitro dépendant de la concentration Deuxièmement, du point de vue pharmacocinétique, le profil de l’oritavancine se distingue de la plupart des autres agents antimicrobiens par une longue demi-vie d’élimination terminale, ce qui entraîne une accumulation marquée au fil du temps. Une conséquence de cette observation est qu’avec une stratégie à dose fixe, telle que mg une fois par jour, il faudrait de l’oritavancin plusieurs jours pour atteindre l’exposition à l’état stable chez les patients. C’est exactement ce que nous ne voulons pas cliniquement; l’objectif clinique est d’avoir la plus grande exposition au médicament au début de la pharmacothérapie afin de maximiser la probabilité de résultats cliniques positifs. Ainsi, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique unique de l’oritavancine a permis de supposer que l’administration d’expositions frontales entraînerait une amélioration de l’efficacité. stratégies de dosage Pour tester cette hypothèse, le modèle d’infection murin-cuisse neutropénique a été utilisé. Ce modèle est approprié, car les résultats de ce modèle ont été utilisés pour prédire l’efficacité chez les patients présentant des infections bactériennes cutanées et cutanées aiguës. L’oritavancine a été dosée de manière à produire des profils concentration-temps plus proches de ceux attendus chez les humains . Parmi les schémas thérapeutiques à l’oritavancine évalués, un a imité un schéma posologique les humains et l’autre ont imité une dose unique de mg. Dans les deux cas, le défi isole n =, y compris MSSA, SARM, et S aureus résistant à la vancomycine étaient les mêmes avec des valeurs de CMI oritavancin allant de mg / L à mg / LFigure A montre les résultats pour un isolat représentatif MSSA ATCC de l’étude de -mg une fois par jour, tandis que B montre les résultats de l’étude à dose unique de -mg Dans chaque panel, la concentration de médicament oritavancine et la charge bactérienne CFUs dans le temps sont montrées Lorsque l’on compare les différences dans les UFC entre les expériences, il y a des observations notables. le régime unidose -mg par rapport à celui du régime -mg une fois par jour Deuxièmement, le régime -mg a entraîné une réduction des CFU au cours du temps de l’expérience, alors que le régime -mg une fois par jour n’a pas de l’élimination plus rapide de l’oritavancine chez la souris que chez l’humain, des doses supplémentaires plus petites de médicament ont été administrées à des souris différentes pour simuler l’ASC des patients tant pour les doses quotidiennes que pour les doses uniques. Il est important de noter que dans les deux études, une fois par jour et par mois, la même exposition à l’oritavancine, mesurée par l’ASC, a été administrée aux souris et avait des effets nettement différents. Les résultats clés de ces études étaient que la forme de l’ASC de l’oritavancine était importante, ce qui étayait l’hypothèse selon laquelle la dose unique de la dose humaine -mg était inférieure à celle observée lors de la chargement de l’exposition à l’oritavancine conduirait à une plus grande efficacité

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre les UFC et les souris infectées par la souche ATCC de Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline et traitées avec mg une fois par jour pendant des jours A ou un régime unidose -mg B La ligne noire continue dans B Représente une lisseuse médiane à travers les données CFU cercles remplis de noir Abréviation: CFU, unité formant une colonieFigure View largeDownload slideRelationship entre les unités CFU de formation de colonies et temps pour les souris infectées avec la souche ATCC Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline et traitées avec mg une fois par jour pour les jours A ou un régime -mg à dose unique B La ligne noire solide dans B représente un lisseur médian à travers les données CFU cercles remplis de noir Abréviation: CFU, unité formant une colonie Basée sur les observations du modèle animal, une étude de phase chez les patients des infections bactériennes de la peau et de la structure de la peau ont été entreprises pour tester davantage l’hypothèse En bref, un total de patients ont été randomisés int Le premier groupe a reçu mg / j le jour du traitement plus une dose de -mg le jour à la discrétion du médecin traitant, tandis que le troisième groupe a reçu un seul traitement par jour. dose-mg Le tableau montre les résultats de l’étude. Indépendamment de la population de patients évaluée, l’augmentation de l’intensité de l’exposition augmente aussi, ainsi que le taux de réponse clinique. Ces données cliniques corroborent l’hypothèse selon laquelle l’administration d’oritavancine entraîner une efficacité améliorée par rapport à celle des stratégies de dosage fixes standard

Tableau Clinical Response à la visite Test-of-Cure pour les patients traités avec différents régimes de dosage Oritavancin pour les infections bactériennes aiguës de la peau et de la structure cutanée Succès à la visite Test-of-Cure,% Population mg par jour par jour mg par jour mg par jour mg dose unique ITT n = cliniquement évaluable n = microbiologiquement évaluable n = succès à la visite de test de guérison,% population mg par jour par – d mg le jour ± mg le jour mg dose unique ITT n = cliniquement évaluable n = microbiologiquement évaluable n = Abréviation: ITT, intention de traiter View LargeActuellement, de grandes études de phase randomisées sont en cours dans lesquelles la sécurité et l’efficacité d’une dose unique d’oritavancine sont comparées à celles de la vancomycine pour le traitement des infections bactériennes cutanées et cutanées aiguës ClinicalTrialsgov: NCT et NCT D’un point de vue pharmacocinétique / pharmacodynamique, un tel régime offre un certain nombre d’avantages. Dans les modèles d’infection murin-cuisse, l’exposition à l’oritavancine à chargement frontal entraîne une mort bactérienne plus rapide et complète. Deuxièmement, l’exposition maximale à l’oritavancine au moment de la plus grande densité bactérienne entraîne la plus grande mortalité possible, ce qui optimise la probabilité. de résultats cliniques positifs, réduisent la probabilité de mutation spontanée et offrent la meilleure chance d’éradiquer une sous-population préexistante de bactéries résistantes

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Oritavancin pour le traitement des infections gram-positives graves », parrainé par The Medicines Company

Conflits d’intérêts potentiels

W A C et P G A ont servi de consultants à The Medicines Company Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

Fièvre avec éruption cutanée chez un adulte en bonne santé