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Analyse de sécurité de la fidaxomicine en comparaison avec la vancomycine par voie orale pour les infections à Clostridium difficile

Nous avons examiné les données de sécurité des études non cliniques et des phases d’essais cliniques, A, et de la fidaxomicine. Dans des études non cliniques, la fidaxomicine a été administrée à la fidaxomicine, un antibiotique macrocyclique récemment approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis. par voie orale à environ g / kg / j chez les chiens pendant des mois sans toxicité significative pour les organes cibles Au total, des adultes ont reçu de la fidaxomicine par voie orale dans des essais cliniques: volontaires sains et patients atteints d’infection à C. difficile. a été bien toléré, avec un profil d’innocuité comparable à celui de la vancomycine par voie orale. Il n’y avait pas de différences dans l’incidence des décès ou des événements indésirables graves entre les médicaments. Fidaxomicine semble être bien tolérée profil de tolérance de la fidaxomicine

Clostridium difficile a été reconnu comme l’agent causal de la colite associée aux antibiotiques , observé pour la première fois en association avec la clindamycine . Depuis lors, l’infection CDL est devenue une infection nosocomiale de plus en plus sévère avec des conséquences médicales sévères. a montré un certain effet protecteur et bénéfique de la vancomycine par voie orale, qui est rapidement devenue le médicament de choix Cependant, l’utilisation de toutes les formulations de vancomycine et de vancomycine par voie intraveineuse a dû être limitée soit en raison de ses prix élevés ou pour réduire risque potentiel pour l’émergence d’entérocoques résistant à la vancomycine ERV dans, les Centers for Disease Control and Prevention recommandé vancomycine ne pas être utilisé par voie orale pour les CDI en milieu hospitalier comme stratégie pour prévenir l’apparition de l’ERV et la vancomycine intermédiaire Staphylococcus aureusPrior à la l’approbation de la fidaxomicine, la vancomycine orale était le seul agent approuvé la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques produite par C difficile Le métronidazole a ensuite été utilisé hors AMM et est devenu, de facto, un traitement de première intention pour les cas légers ou modérés. CDI D’autres antibiotiques ont été testés dans le passé: acide fusidique, bacitracine, rifaximine et nitazoxanide, mais seules des données cliniques limitées sont disponibles pour le traitement des ICD . Il a donc fallu trouver de nouveaux traitements pour traiter ce problème. En principe, les médicaments contre C difficile doivent être minimalement absorbés, rester dans la lumière intestinale et avoir un spectre d’activité étroit, en préservant le microbiote normal du tractus intestinal. La fidéaxomicine a un profil antibactérien à spectre étroit, avec une activité bactéricide puissante contre le C difficile. activité modérée in vitro contre certaines bactéries Gram-positives S aureus et Enterococcus spp et est inactive contre Gram négatif organismes et levures fidaxomicine est peu absorbé par le tractus gastro-intestinal gastro-intestinal, les concentrations plasmatiques de l’ordre du nanogramme-per-millilitre après les essais de phase dosingIn orale, fidaxomicine a démontré la non-infériorité de la vancomycine pour la réponse clinique dans le traitement du CDI et la supériorité de la vancomycine pour clinique soutenue réponse curative sans récidive pendant la période de suivi de la journée Les résultats d’efficacité sont présentés en détail ailleurs Les résultats d’innocuité d’études non cliniques et cliniques sont résumés dans les sections suivantes

ÉTUDES DE SÉCURITÉ NONCLINIQUES

Une série standard d’études non cliniques a été menée pour évaluer l’innocuité de la fidaxomicine, y compris la toxicité générale aiguë et répétée pendant des mois, la pharmacologie de sécurité, la toxicité pour la reproduction et les études de génotoxicité Pour une seule dose intraveineuse de fidaxomicine chez le rat. la dose était d’environ mg / kg et la dose sans effet nocif observé (NOAEL) a été déterminée comme étant mg ​​/ kg; À cette dose de NOAEL, la concentration plasmatique maximale de fidaxomicine était de – ng / mL, ce qui est au moins plus élevé que la concentration maximale observée chez l’humain. La toxicité de la fidaxomicine a également été évaluée chez des rats et des singes à des doses orales. des doses allant jusqu’à mg / kg / j pendant plusieurs jours; Au cours d’une étude de dix mois chez le chien, la dose orale NOAEL était la dose la plus élevée de g / d équivalant à – mg / kg / j. Des vomissements et des selles molles ont été observés au Les doses les plus élevées dans cette étude ont été attribuées aux très fortes doses administrées% -% de l’apport alimentaire quotidien. Elles n’ont pas été aggravées par l’administration continue et n’ont pas été associées à des changements de consommation alimentaire ou de gain de poids entre les groupes. Des niveaux élevés de fécaxomicine dans les selles jusqu’à des niveaux de milligrammes par gramme ne sont pas associés à la toxicité gastro-intestinale Aucune de ces études n’a révélé de toxicité pour la moelle osseuse / le système hématopoïétique, le foie, les reins ou d’autres organes cibles. , médie le courant repolarisant dans le potentiel d’action cardiaque Lorsque la capacité de ce canal à conduire le courant électrique à travers la membrane cellulaire est inhibée ou compromise, par des médicaments ou rar e mutations dans certaines familles, il peut entraîner un trouble potentiellement mortel appelé syndrome du long QT Un test in vitro a été établi pour cribler les médicaments pour l’inhibition de hERGIn vitro, ni la fidaxomicine ni son principal métabolite OP- ont un effet inhibiteur sur le canal hERG Le potentiel de toxicité pour la reproduction a été évalué dans une étude de fertilité chez le rat et dans des études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin. La fidaxomicine n’a pas affecté la fertilité des rats mâles et femelles chez les rats. des doses intraveineuses de mg / kg, entraînant une exposition systémique environ chez les humains. La fidaxomicine à la dose maximale testée chez le rat mg / kg / j et le lapin mg / kg / j n’a présenté aucune toxicité maternelle, reproductive ou embryofœtale. La fidaxomicine a été évaluée dans des essais de mutations inverses bactériennes et d’aberrations chromosomiques in vitro et dans des études de titrage in vivo sur des micronoyaux chez le rat. Dans l’ensemble, les résultats des tests de génotoxicité ont montré que la fidaxomicine ne devrait pas être génotoxique chez les humains. Des études de cancérogénicité à long terme n’ont pas été menées pour évaluer les effets de la génotoxicité in vitro. potentiel cancérogène de la fidaxomicine

PROFIL DE SÉCURITÉ DANS LES ESSAIS CLINIQUES

Pendant le développement clinique de la fidaxomicine, les sujets ont reçu de la fidaxomicine: volontaires adultes en bonne santé en phase d’étude et adultes atteints de CDI en phase A et études en phase A et A, sujets exposés à des doses de fidaxomicine allant jusqu’à – mg La tolérance et l’efficacité de la fidaxomicine ont été comparées à celles de la vancomycine par voie orale dans des études randomisées en double aveugle en phase pivotale. L’une a été réalisée en Amérique du Nord et l’autre en Amérique du Nord et en Europe. On a administré de la fidaxomicine par voie orale à mg toutes les heures pendant plusieurs jours, et on a administré de la vancomycine par voie orale à mg toutes les heures pendant les jours où la dose recommandée pour les maladies non évolutives était la perfusion de vancomycine. Dans l’ensemble,% de sujets ont terminé un traitement complet des sujets évaluables pour la phase groupée saf Les sujets étaient majoritairement blancs,% féminins et hospitalisés. De nombreux sujets inclus dans le programme de phase étaient gravement malades, ce qui montre que les personnes âgées sont touchées de manière disproportionnée par l’ICD. Dans ces études cliniques, le profil d’innocuité de la fidaxomicine était comparable à celui du comparateur actif vancomycine. Par exemple, le nombre total de décès dans les essais de phase était similaire pour la fidaxomicine; % et vancomycine de; %; P = non significatif Aucun de ces décès n’était attribuable à l’étude de la toxicité des médicaments, mais ils ont été attribués aux morbidités sous-jacentes significatives du sujet. Neuf des décès ont été jugés possiblement liés à la progression de l’ICD sous-jacente chez la fidaxomicine et la vancomycine. femmes; jours moyens sur la thérapie, En termes de graves effets indésirables graves ou EI généraux, les taux globaux étaient également similaires Tableau La grande majorité de tous les événements ont été notés comme non liés à la drogue de l’étude par les enquêteurs

Tableau 4. Effets indésirables observés dans les essais de phase Sujets avec ≥ AE Fidaxomicine, mg n =, Non% vancomycine, mg n =, Non% AE AE selon la gravité Légère Modérée EI graves entraînant l’abandon des EI de l’étude conduisant à une modification posologique ou à l’administration concomitante médicaments AE indésirables graves entraînant la mort Sujets avec ≥ AE Fidaxomicine, mg n =, Non% Vancomycine, mg n =, Non% Tous les effets indésirables AE par gravité Modéré Modéré EI graves entraînant l’abandon des EI de l’étude conduisant à la modification de la dose ou à l’utilisation de médicaments concomitants AEs graves entraînant la mort Abréviation: AE, événement indésirableVue LargeRates pour l’arrêt du traitement en raison d’un AE étaient également comparables pour les deux médicaments dans les essais de phase Il y avait de% et de% sujets dans les groupes fidaxomicine et vancomycine, respectivement, qui a arrêté leur traitement en raison d’un AE P = Vomissements était l’EI le plus fréquent menant à l’étude de l’arrêt du médicament. Ceci est survenu chez% des sujets dans les deux groupes de traitement

GI Sécurité

Puisque la majorité de la fidaxomicine reste dans la lumière intestinale et y exerce son activité, les EI GI dans les études de phase de fidaxomicine ont été évalués étroitement. Dans les études de phase, le nombre d’EI GI et d’EIG était similaire entre les groupes fidaxomicine et vancomycine. Les EI ont conduit à l’abandon de l’étude dans le groupe fidaxomicine par rapport au groupe vancomycine% vs%; P =, mais les décès dus à une EI GI ont eu tendance à se produire moins fréquemment dans le groupe fidaxomicine que dans le groupe vancomycine% vs%; P = Une forme d’hémorragie gastro-intestinale s’est produite chez des patients traités par fidaxomicine; % et patients traités par vancomycine de; %; P = Tous les événements de saignements gastro-intestinaux chez les patients traités par fidaxomicine ont été jugés non liés ou improbables par les investigateurs. De plus, plusieurs de ces sujets présentaient d’autres facteurs de risque de saignements gastro-intestinaux, comme une chirurgie intestinale récente, des coagulopathies ou des anticoagulants concomitants. Chez les patients traités par fidaxomicine, les événements hémorragiques gastro-intestinaux précoces étaient généralement de légers événements spontanément résolus, comme un seul saignement ou une hémorragie intermittente d’hémorroïdes préexistantes ne nécessitant pas d’intervention. Fidaxomicine n’a pas été associée à une augmentation des saignements dans d’autres organes non GI. Trois patients du groupe fidaxomicine ont développé le mégacôlon, une complication malheureuse du CDI. Un sujet n’a reçu que des doses avant que son état ne s’aggrave Pour les autres sujets, le mégacôlon a été diagnostiqué avec un échec thérapeutique en jours et en thérapie. perforation de l’intestin le jour et a été trouvé pour avoir mégacol toxique pendant la colectomie

Sécurité hématologique

Leucopénie, par exemple, des diminutions du nombre de globules blancs ou des neutrophiles ont été observées chez des sujets% fidaxomicine et% sujets vancomycine P = Il n’y avait pas d’explication apparente à cette découverte sauf que plus de patients ont reçu antinéoplasique ou des agents immunomodulateurs dans le groupe fidaxomicine% vs%; P = Presque tous ces événements rapportés de leucopénie sont survenus chez des sujets avec tumeurs malignes hématologiques sous-jacentes, greffe récente de moelle osseuse et / ou chimiothérapie récente. Aucune toxicité spécifique de la moelle osseuse n’a été observée avec la fidaxomicine dans les études non cliniques. est que cela pourrait conduire à une augmentation de l’incidence des infections graves Cependant, il convient également de noter qu’aucune augmentation globale de l’incidence des infections par fidaxomicine vs vancomycine n’a été observée dans les études de phase% vs%, respectivement. chez les sujets traités par fidaxomicine et chez les sujets traités par vancomycine. Aucun effet indésirable sur la numération plaquettaire n’a été observé lors d’études non cliniques ou cliniques.

Sécurité cardiaque

Électrocardiogrammes Les ECG ont été obtenus avant la première dose et à la fin du traitement. Aucune modification significative des ECG n’a été observée pendant la période d’étude. Aucune modification significative de l’intervalle QTc n’a été corrigée. Augmentation du taux de fidaxomicine Un patient recevant de la vancomycine par voie orale a développé des torsades de pointes Des décès dus à des événements cardiaques sont survenus en% de sujets fidaxomicines et% de sujets vancomycine P = En analyse de sous-groupe avec des taux plasmatiques élevés de fidaxomicine plus OP- / mL, il n’y avait pas d’association entre l’allongement de l’intervalle QTc et les taux de

Tableau récapitulatif des résultats de l’intervalle QT corrigé par l’électrocardiogramme de la tête Résultats des corrections de Bazett et de Fridericia: Études de phase Intervalles QTc de Frittetica de Bazett Fidaxomicine n =, Non% Vancomycine n =, Non% Fidaxomicine n =, Non% Vancomycine n =, MS de base & gt; & gt; Intervalle QTc à la fin de l’étude ms & gt; & gt; & gt; Intervalles QTc de Bazett Fridericia Fidaxomicine n =, Non% Vancomycine n =, Non% Fidaxomicine n =, Non% Vancomycine n =, Non% Variations de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales ms & gt; & gt; Intervalle QTc à la fin de l’étude ms & gt; & gt; & gt; Seuls les sujets présentant à la fois des valeurs d’électrocardiogramme de base et de fin d’étude sont inclus dans cette évaluation. Abréviation: QTc, QTView Large corrigé

Sécurité hépatique

Dans les études cliniques de phase, l’incidence des EI impliquant des résultats anormaux de test de la fonction hépatique LFT était similaire entre la fidaxomicine et la vancomycine% vs%; Les nombres de sujets avec des résultats normaux de LFT au départ mais un résultat LFT plus tard au moins fois la limite supérieure de la normale ont été pour la fidaxomicine et pour la vancomycine Aucun sujet dans les deux groupes avait une augmentation du taux d’aspartate ou d’alanine aminotransférase à & gt; fois ULN avec une augmentation du niveau de bilirubine & gt; fois ULN Les effets indésirables ont également été examinés chez les sujets avec et sans résultats anormaux de LFT au départ L’incidence globale des EI était similaire chez les sujets traités par la fidaxomicine et la vancomycine avec et sans ces paramètres de laboratoire anormaux

Tableau Récapitulatif Statistiques des modifications des paramètres de la fonction hépatique entre la ligne de base et la fin du traitement: Études de phase Paramètre Fidaxomicine mg n = Vancomycine mg n = ALT U / L Patients, Non Variation moyenne – écart-type Médiane phosphatase alcaline U / L Patients, Non SD Variation médiane – AST U / L Patients, Non Variation moyenne – SD Variation médiane Bilirubine mmol / L Patients, Non Variation moyenne – – SD Médiane variation Bilirubine directe mmol / L Patients, Non Variation moyenne – – SD Variation médiane Paramètre Fidaxomicine mg n = Vancomycine mg n = ALT U / L Patients, non Changement moyen – SD Changement médian Phosphatase alcaline U / L Patients, Non Changement moyen SD Changement médian – AST U / L Patients, Non Changement moyen – SD Changement médian Bilirubi n mmol / L Patients, Non Changement moyen – – SD Médiane changement Bilirubine directe mmol / L Patients, Non Changement moyen – – SD Changement médian Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; SD, écart-typeView Large

Utilisation dans l’insuffisance rénale

À ce jour, aucune étude d’innocuité spécifique n’a été menée sur la fidaxomicine chez les sujets atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Cependant,% des sujets des études de phase présentaient une insuffisance rénale initiale et l’innocuité de la fidaxomicine a été étudiée chez des sujets présentant divers degrés de insuffisance rénale basée sur la clairance de la créatinine estimée et caractérisée comme légère – mL / min, modérée – mL / min, ou sévère ≤ mL / min Aucune différence cliniquement significative dans l’incidence des EI entre les sujets fidaxomicine et vancomycine n’a été observée dans les sous-populations insuffisance rénale modérée ou sévère

Utilisation pendant la grossesse

À ce jour, il n’existe pas de données significatives sur l’utilisation de la fidaxomicine pendant la grossesse chez l’homme. Une femme ayant un lymphome B dans une étude de phase recevant de la fidaxomicine et recevant de nombreux autres agents dont le méthotrexate et la vincristine a eu une grossesse multiple. à l’inscription et est devenu positif le jour Elle a livré des fœtus vivants et morts; fœtus femelle a été trouvé pour avoir une fente palatine

DISCUSSION

Dans les essais de phase, le profil d’innocuité global de la fidaxomicine était comparable à celui de la vancomycine par voie orale. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence des décès ou des EIG entre les groupes fidaxomicine et vancomycine. Il y avait un déséquilibre numérique entre les hémorragies GI et les leucopénies % vs% entre les groupes fidaxomicine et vancomycine, mais aucune relation causale entre la fidaxomicine et ces événements n’a pu être établie La formulation orale de la vancomycine a été mise sur le marché pour & gt; La vancomycine peut être administrée aux enfants et aux femmes enceintes, et son administration à long terme en traitement de l’ICD récurrente n’a pas été associée à des problèmes de sécurité importants, avec un bilan de sécurité à long terme inégalé par d’autres Cependant, l’absorption peut être facilitée par un tube digestif inflammatoire, avec un risque accru d’effets secondaires systémiques Récemment, une éruption maculopapulaire induite par la vancomycine par voie orale a été Le coût moindre du métronidazole par rapport à la vancomycine, l’efficacité clinique similaire pour les maladies légères à modérées et la menace d’ERV ont favorisé l’utilisation de ce dernier comme traitement de première intention pour ce type de patient. L’absorption orale du métronidazole est très élevé et potentiellement conduire à des effets secondaires plus systémiques. Metronidazole a été lié à plusieurs problèmes de sécurité, y compris neuropathie périphérique et optique , et des effets secondaires fréquents moins graves nausées, troubles du goût, et maux de têteMétronidazole n’est pas approuvé par la FDA pour le traitement des CDI médicaments comme la warfarine et le lithium sont connus pour interagir, et l’alcool doit être évité L’efficacité clinique du métronidazole peut être limitée pour les cas plus sévères et pour les rechutes L’infection à Clostridium difficile est une préoccupation croissante pour les patients âgés fragiles qui sont touchés de façon disproportionnée par la maladie et sa morbidité et mortalité . CDI mais a de nombreuses limitations Une approche groupée en termes de contrôle de l’infection peut avoir un impact substantiel sur les taux de CDI mais n’éliminerait pas le problème Jusqu’à récemment, un nombre limité d’options thérapeutiques étaient disponibles. ajout majeur à l’arsenal thérapeutique de traitement CDI, un nouvel agent dont le profil de tolérance est comparable à celui de la vancomycine Comme pour toutes les introductions de nouveaux médicaments et en particulier avec les nouveaux médicaments, une surveillance attentive et continue dans le cadre de la mise sur le marché augmentera l’expérience actuelle en matière de sécurité avant la commercialisation et contribuera à mieux comprendre la sécurité de la fidaxomicine

Remarques

Parrainage de suppléments Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Fidaxomicine et l’approche évolutive du traitement de l’infection à Clostridium difficile», parrainé par Optimer Pharmaceuticals, IncPotentiel conflits d’intérêts. KW a reçu des subventions de Santé Canada, Valorisation Recherche Québec, Abbott , Bayer, Bristol-Myers-Squibb, Genzyme Corp., GlaxoSmithKline, Optimer, Pharma, Pfizer, Roche et Theravance RLA et SS sont des consultants rémunérés pour Optimer Pharmaceuticals, Inc, en ce qui concerne la pharmacovigilance et la pharmacoépidémiologie, respectivement.Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués