Home >> Pourquoi le rapport AUC / MIC ne devrait-il pas être utilisé pour prédire les effets des β-lactames

Pourquoi le rapport AUC / MIC ne devrait-il pas être utilisé pour prédire les effets des β-lactames

SIR-I a lu avec intérêt la correspondance de Drusano et al et Schentag et al concernant les relations pharmacocinétique et pharmacodynamique PK / PD Dans les deux lettres, référence est faite à l’utilisation des indices PK / PD pour prédire l’effet de la polythérapie Drusano et al notent que, si le rapport de l’aire sous antibiotique sous la courbe AUC MIC AUC / MIC de l’organisme est utilisé pour chaque médicament, le résultat est moins prédictif que si la variable vraiment dynamiquement liée pour chaque médicament est utilisé; cependant, Schentag et al déclarent que l’addition des rapports ASC / CMI pour les fluoroquinolones et les β-lactamines est justifiée. Je crois que cette dernière affirmation est sans fondement mitose. Si les hypothèses de Schentag et al étaient vraies – à savoir, si un médicament pour lequel la durée pendant laquelle la concentration de l’antibiotique dépasse le MIC le temps μ MIC est la variable liée dynamiquement a un effet qui peut également être décrit par le rapport AUC / MIC – alors il peut être déduit qu’un changement dans le temps μ MIC qui aboutit à changement d’effet est également bien décrit par un changement de l’AUC / MIC En d’autres termes, les auteurs supposent que le rapport de l’AUC / MIC à l’instant μ MIC le rapport A / T est constante et indépendante du MIC Deux exemples montrer que ce n’est pas vrai Les rapports AUC / MIC de – h et h ont été mentionnés comme valeurs indicatrices ; il y a une forte probabilité d’une réponse avec des valeurs supérieures à celles-ci et une probabilité plus faible d’une réponse ou une réponse plus lente avec des valeurs inférieures. Dans les exemples suivants, on suppose que la contribution relative de l’instant μ MIC – Dans le premier exemple, les effets de plusieurs régimes de pipéracilline ont été simulés en utilisant une version modifiée du programme MicLab Medimatics. ] et les données de Les rapports A / T pour les schémas posologiques ont été tracés en fonction des ratios AUC / MIC Figure A Pour les ratios ASC / CMI allant de h à, le rapport A / T varie de h à% -h régime g qh et de à h /% pour le régime -h g qh Cela implique que, si la valeur AUC / CMI pour la pipéracilline, plutôt que la valeur μ CMI pour ce médicament, est utilisée pour prédire le résultat, alors l’effet réel peut être sous-estimé ou surestimé

Figure Vue largeDownload slideExemples illustrant les relations entre le rapport entre l’aire sous antibiotique sous la courbe et l’AUC / MIC de l’organisme et le rapport entre l’ASC / CMI et la durée de dépassement du rapport MIC A / T pour A pipéracilline , à des doses, et pour B ceftazidime, à une dose de g qh avec diverses valeurs de demi-vieFigure Vue largeDownload slideExemples illustrant les relations entre le rapport de l’aire antibiotique sous la courbe AUC MIC MIC / MIC de l’organisme et le ratio de la AUC / MIC pour la durée pendant laquelle la concentration en antibiotique dépasse le rapport MIC A / T pour la pipéracilline A, aux doses, et pour la B ceftazidime, à une dose de g qh avec diverses valeurs de demi-vieSchentag et al déduisent cette utilisation du temps μ MIC comme la variable liée dynamiquement est favorisée pour les médicaments avec une demi-vie plus courte, par opposition aux médicaments avec une demi-vie plus longue; par conséquent, le rapport A / T a été déterminé sur la base de simulations de traitement avec un médicament avec une gamme de demi-vies croissantes. La figure B montre les rapports A / T pour la ceftazidime à une dose de g qh pour diverses demi-vies de à h, basé sur les données de et Le rapport A / T varie de h /% à un peu plus de h /% pour l’intervalle AUC / MIC – h et est relativement indépendant de la demi-vie de la drogue. montrer clairement qu’il n’y a aucune justification pour utiliser le rapport AUC / MIC pour prédire l’effet d’un médicament pour lequel μ MIC est la variable liée dynamiquement. Le principal point et explication est qu’un changement de MIC se traduira par un changement à la fois le Rapport AUC / MIC et le temps μ MIC; cependant, le rapport AUC / MIC change linéairement, alors que le temps μ MIC change log-linéairement en raison du caractère exponentiel de l’élimination de la plupart des antibiotiques. Ainsi, doubler le MIC réduira de moitié le rapport AUC / MIC, mais le changement du temps La CMI dépendra de la demi-vie du médicament. En général, s’il n’y a pas trop d’accumulation du médicament, elle diminuera de moitié. Les notes additionnelles suivantes peuvent être faites si les relations dose-effet complètes sont utilisées plutôt que Seules les valeurs des rapports AUC / MIC de – h, puis le décalage entre le rapport AUC / MIC et le temps μ MIC augmente considérablement, avec des rapports A / T allant de & lt; à μ h /% La valeur de la constante C supposée égale au rapport A / T est inconnue. En fonction de la valeur de ce rapport, l’effet « vrai » est soit sous-estimé, soit le rapport A / T est & lt C ou surestimé ie, le rapport A / T est μC En raison des unités utilisées pour AUC / MIC c.-à-d. Heures et temps μ MIC ie, pourcentage de temps la valeur présumée de C est μ dans la plage d’intérêt et l’effet montre une pente plus forte pour les antibiotiques β-lactamines que pour les antimicrobiens avec des effets qui dépendent du rapport ASC / CMI; par conséquent, pour les antibiotiques β-lactamines, la variation du rapport A / T ne reflète pas un changement similaire de la probabilité d’une réponse positive sur la plage de variation du rapport ASC / CMI Ainsi, pour un rapport ASC / CMI quelque part la plage de – h, un changement relativement faible dans le temps μ MIC se traduira par une augmentation de l’effet qui est relativement plus grande que ce que l’on pourrait attendre de la variation du ratio lui-même, si l’indice véritablement lié dynamiquement pour un antimicrobien est le temps μ MIC, cela n’a aucun sens d’utiliser le rapport ASC / CMI pour prédire l’effet de la monothérapie ou de la polythérapie Soit le véritable effet est sous-estimé, soit il est surestimé; dans les deux cas, les valeurs du rapport AUC / MIC seront trompeuses