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Impact de la co-infection par le virus de l’hépatite C sur la réponse au traitement antirétroviral hautement actif et les résultats chez les personnes infectées par le VIH: une étude de cohorte nationale

Contexte Co-infection par le virus de l’hépatite C VHC dans le virus de l’immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH peuvent diminuer l’efficacité de la thérapie antirétrovirale hautement active Nous avons déterminé l’impact de l’infection par le VHC sur la réponse au traitement antirétroviral hautement actif. L’étude de cohorte comprenait tous les adultes danois infectés par le VIH qui ont commencé un traitement antirétroviral hautement actif de janvier à janvier. Les patients étaient classés positifs au test sérologique positif pour le VHC et / ou au VHC (patients {%}), séronégatifs pour le VHC négatifs pour le VHC. Les résultats des tests [patients {%}] et VHC-U n’ont jamais été testés pour le VHC [patients {%}] Les paramètres de l’étude étaient la charge virale, le nombre de CD et la mortalité. Résultats Comparativement au groupe VHC négatif, la mortalité globale était significativement plus élevée. le taux de mortalité du groupe VHC-positif,; % intervalle de confiance [IC], -, tout comme le taux de mortalité par mortalité liée à la maladie hépatique,; En outre, les patients du groupe VHC-positif présentaient un risque plus élevé de mourir avec un temps de prothrombine dû à une maladie liée au syndrome d’immunodéficience acquise, et s’ils avaient des antécédents d’abus d’alcool. Comparaison entre les groupes positifs pour le VHC et négatifs pour le VHC, le groupe VHC-positif présentait une numération cellulaire CD légèrement plus faible. Conclusions Les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont compromis dans leur réponse au traitement antirétroviral hautement actif. causes liées au syndrome d’immunodéficience acquise et liée à l’immunodéficience acquise, est significativement augmentée chez ce groupe de patients.

Infection par le virus de l’hépatite C Le VHC et le VIH se retrouvent souvent chez le même individu Après l’introduction du HAART et la diminution subséquente de la mortalité causée par les maladies liées au VIH, la prise en charge de la co-infection est devenue de plus en plus importante. Après l’apparition de la multithérapie antirétrovirale, plusieurs études ont examiné l’impact de la co-infection par le VHC sur la progression de la maladie à VIH, encore une fois avec des résultats discordants et des conclusions Ces études La présente étude s’est appuyée sur un plan national fondé sur la population pour examiner l’impact du VHC sur la réponse au traitement HAART et les résultats de la co-infection par le VHC et le VIH.

Matériaux et méthodes

Réglage

En janvier, la population du Danemark était constituée de personnes, avec une prévalence estimée du VIH de ~% dans la population adulte. Les traitements antirétroviraux et autres soins médicaux sont fournis gratuitement à tous les résidents séropositifs du Danemark. L’infection par le VIH est traitée dans les centres médicaux spécialisés du pays, où ils sont consultés en ambulatoire à des intervalles de semaines prévus. Pendant la période de suivi de notre étude de janvier à décembre, les critères nationaux d’initiation du traitement HAART étaient liés au VIH. , infection aiguë par le VIH, grossesse, nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, et-jusqu’à-un plasma d’ARN du VIH charge & gt ;, copies / mL Très peu de patients infectés par le VIH & lt; ont été traités pour l’hépatite C avec IFN au cours de la période d’étude

Population étudiée et collecte de données

L’étude danoise sur la cohorte de VIH est une étude de cohorte prospective, nationale et de population sur l’ensemble des personnes infectées par le VIH & gt; ans au diagnostic qui ont été traités dans les centres danois de prise en charge du VIH après janvier La cohorte est en cours et les patients sont inscrits consécutivement Un numéro d’enregistrement civil unique attribué à tous les individus au Danemark permet aux centres d’éviter les enregistrements multiples. La présente analyse porte sur les patients de la cohorte qui ont commencé un traitement antirétroviral défini comme un régime comprenant au moins des médicaments antirétroviraux, y compris l’abacavir, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. , ou un inhibiteur de la protéase avant janvier Les dossiers médicaux des patients décédés de janvier à janvier ont été examinés par les médecins des centres de traitement. Les décès ont été catégorisés comme suit: sans lien avec le foie, sans lien avec le foie, sans doute avec le foie Des informations relatives à l’abus d’alcool et au temps de prothrombine le plus récent ont été obtenues en om patients dossiers, ainsi

Variables prédictives

Les patients ont été regroupés en catégories: ceux ayant au moins sérologique résultat de test positif pour le VHC et / ou la détection du VHC ARN groupe VHC positif, ceux ayant au moins sérologique résultat de test négatif pour le VHC et sans antécédents d’un résultat de test positif VHC négatif groupe, et ceux qui ne testés pour les anticorps du VHC ou la présence du groupe VHC-U ARN du VHC les patients avec résultat de test positif pour le VHC ont été inclus dans le groupe du VHC positif pour toute la période de suivi les facteurs suivants étaient pris en compte pour l’inclusion dans la modèles multivariés: sexe, race, âge au diagnostic VIH ⩾ ans vs & lt; ans, année de diagnostic du VIH avant ou après janvier, événement définissant le SIDA, nombre de cellules CD au début du traitement antirétroviral HAART & lt; cellules / μL vs & gt; cellules / ul, la charge virale au début de la multithérapie & lt ;, copies / ml vs ⩾, copies / mL, l’état du traitement antirétroviral au début de la multithérapie naïve vs connu, année d’initiation multithérapie avant vs après Janvier, et l’interruption de traitement documenté de & gt; Les utilisateurs de drogues injectables ont été définis comme ceux qui ont contracté l’infection par le VIH en raison de l’utilisation de drogues injectables.

Résultats

La réponse à HAART a été évaluée par la proportion de patients ayant une charge d’ARN du VIH & lt; copies / mL et par nombre absolu de cellules CD Les valeurs pour les intervalles hebdomadaires ont été calculées comme décrit ailleurs Les résultats cliniques suivants ont été utilisés dans les analyses de mortalité: temps écoulé depuis le début du traitement antirétroviral jusqu’à la mort, quelle qu’en soit la cause; mort liée au foie, telle que rapportée par les centres de traitement, décès lorsque le dernier temps de prothrombine enregistré était & lt ;, mort lorsque le dernier compte de cellules CD enregistré était & gt; cellules / μL, décès avec antécédents connus d’abus d’alcool et mort liée au SIDA définie comme la mort attribuée par le centre de traitement à une maladie définissant le SIDA

Analyses statistiques

Les caractéristiques de base de l’intergroupe ont été comparées en utilisant le test and et le test de Kruskal-Wallis P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. Charge virale dans l’analyse des patients dont la charge d’ARN du VIH était & lt; Nous avons utilisé la régression logistique pour estimer les OR de prévalence et les IC associés. Le principe de «changement d’estimation» a été utilisé, de sorte que seuls les facteurs modifiant l’estimation d’au moins% ont été inclus dans la version finale. modèle Les covariables suivantes ont été forcées dans le modèle: le diagnostic du SIDA avant le début du traitement antirétroviral, le statut naïf antirétroviral à l’initiation du traitement antirétroviral, le nombre de lymphocytes CD à l’initiation du traitement antirétroviral, l’interruption totale du traitement. Le nombre absolu de cellules CD a été comparé entre les groupes par semaines et par régression linéaire multivariée, en utilisant les variables énumérées ci-dessus. Dans ces analyses, les numérations cellulaires CD ont été transformées par la racine carrée pour obtenir une distribution normale des résidusMortalité Années-personnes à risque Les PYR ont été comptées depuis le début de HAART jusqu’à la date du décès ou la date de la dernière visite de suivi censurée aux semaines. L’analyse de Kaplan-Meier a été utilisée pour construire les courbes de survie. mort liée au foie ou au SIDA, ou à la mort avec un dernier temps de prothrombine enregistré & lt ;, avec un dernier nombre de cellules CD enregistrées & gt; Comme décrit précédemment, l’analyse de régression de Cox a été utilisée pour estimer les ratios de mortalité ajustés pour les variables citées ci-dessus. Les hypothèses de risque proportionnelles ont été évaluées graphiquement et ont été évaluées graphiquement. La sélection des autres facteurs de confusion potentiels a été effectuée à l’aide de la méthode «changement d’estimation» . Dans toutes les analyses de mortalité, les variables suivantes ont été incluses dans les modèles: diagnostic du SIDA avant le début du traitement antirétroviral; Nombre de cellules CD au début de HAART, interruption du traitement de & gt; Les patients ont été inclus dans l’analyse jusqu’à la mort ou la dernière visite de suivi, même lorsque leur traitement antirétroviral a été arrêté ou remplacé par & lt; Pour déterminer si les patients ayant reçu un diagnostic d’hépatite C ont commencé le traitement HAART à la même fréquence que les autres patients, nous avons calculé le temps d’observation comme suit: date de réalisation du critère d’initiation HAART censuré à janvier jusqu’à la date de la dernière observation, avec HAART comme critère de jugement. Les taux d’incidence ont été estimés par l’analyse de régression de Cox qui incluait les variables suivantes comme covariables possibles: sexe, race, année de diagnostic du VIH, usage de drogues injectables eventWe a estimé que & lt; Les patients du groupe VHC-U étaient infectés par le VHC, et les groupes VHC-U et VHC-négatifs ont été regroupés dans des analyses statistiques. L’étude a été approuvée par le logiciel statistique SPSS, Norusis, SPSS. l’analyse des données

Résultats

Données descriptives

Les données cliniques et démographiques de base sont fournies dans le tableau Au total, les patients infectés par le VIH ont commencé le TARV au Danemark de janvier à janvier. Parmi ceux-ci, les patients infectés par le VHC présentaient un test sérologique positif pour le VHC. résultat ou présence d’ARN du VHC; les patients% n’étaient pas infectés par le VHC, le groupe VHC négatif, défini comme ayant un résultat négatif au test anti-VHC; et les patients% n’ont jamais été testés pour les anticorps du VHC ou la présence d’ARN du VHC dans le groupe VHC-U L’étude comprenait des années-personnes de suivi avec un suivi médian des années. Au cours de l’étude,% des patients ont été perdus. Les groupes VHC étaient similaires en ce qui concerne le nombre médian de CD et la charge d’ARN du VIH à l’instauration du traitement antirétroviral. La proportion de personnes ayant vécu un événement définissant le SIDA ou exposées aux antirétroviraux avant l’instauration du traitement antirétroviral ne différait pas non plus. Les patients du groupe VHC-positif étaient significativement moins susceptibles de commencer le traitement HAART que les patients des autres groupes. % IC, – Cet effet est demeuré après l’exclusion des patients ayant des antécédents de taux d’incidence ajusté de la consommation de drogues injectables; % IC, – Dans le groupe VHC-positif, les patients% avaient une interruption de traitement documentée & gt; Comparativement au% du groupe VHC-négatif chez les patients du groupe VHC-positif et chez les patients du groupe VHC-négatif, les toxicités gastro-intestinales, y compris la toxicité hépatique, ont été enregistrées comme raison de l’interruption du traitement.

Table View largeDownload slideBaseline Données démographiques et cliniques pour les patientsTable View largeDownload slideDonnées démographiques et cliniques pour les patients

Suppression virale et récupération immunitaire après le début de la multithérapie

Moins de patients dans le groupe VHC-positif que dans le groupe VHC-négatif ont atteint une charge virale & lt; copies / ml figure, et cette différence maintenue après exclusion des données des utilisateurs de drogues injectables non montrées La prévalence des patients avec une charge virale & gt; Le nombre de copies / mL était plus élevé à la semaine et à la semaine dans le groupe VHC-positif, comparativement à la semaine du groupe HCV-négatif brut OU au rendement brut hebdomadaire, [% CI, -] vs [% CI, -] semaine d’ajustement rajusté OU en fonction de la semaine corrigée OR, [% CI, -] vs [% CI, -] Après l’exclusion des utilisateurs de drogues injectables, la semaine OU brut était% IC, – avec un OR ajusté de% CI, – la semaine OU brut était% CI, – avec un OR ajusté de% CI, – Il est à noter que variable-la présence d’une interruption de traitement documentée & gt; jours dans la durée-produit la principale variation de l’effet estimé

Figure Vue largeTélécharger diapositiveProportion de patients avec une charge d’ARN VIH & lt; copies / mL, selon le statut de l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C et le nombre de semaines après le début de la multithérapie antirétrovirale; ligne pointillée, les patients VHC-positifsFigure View largeTélécharger la diapositiveProportion de patients avec une charge d’ARN VIH & lt; copies / mL, selon le statut de l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C et le nombre de semaines après le début de la multithérapie antirétrovirale; Le groupe VHC-positif a atteint une numération globulaire CD inférieure après le début du traitement antirétroviral comparativement au groupe VHC-négatif, et cet effet était toujours observé après l’exclusion des données des utilisateurs de drogues injectables non affichées coefficient de régression pour la semaine Dans une analyse excluant les patients infectés par injection, cette différence était un coefficient de régression moins prononcé pour la semaine par rapport au coefficient de régression pour la semaine, [% IC, -] vs [% CI, – à]

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Nombre absolu de CD CD médian, selon le statut de l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C et le nombre de semaines après le début de la multithérapie antirétrovirale; ligne pointillée, patients infectés par le VHCFigure View largeTélécharger la diapositive Nombre total de cellules CD absolues, selon le statut hépatique de l’hépatite C et le nombre de semaines après le début de la multithérapie antirétrovirale; ligne pointillée, patients positifs pour le VHC

Mortalité globale

Pendant le suivi, il y a eu un total de décès, y compris% dans le groupe VHC-positif et% dans le groupe VHC-négatif, avec des taux de mortalité par PYR% CI, – décès par PYR dans le groupe VHC-positif et Les courbes de Kaplan-Meier pour la mortalité globale sont montrées dans la figure. Des résultats similaires ont été obtenus lorsque les patients qui utilisaient des drogues injectables étaient exclus des données non montrées. Nous avons trouvé un risque accru de décès chez les utilisateurs de drogues injectables. le groupe HCV-positif, avec un MRR de% CI, – Après ajustement, ces estimations n’ont pas changé Dans une analyse excluant les utilisateurs de drogues injectables, le MRR brut était% IC, -, et le MRR ajusté était% CI, – table In une analyse stratifiant les patients selon l’année d’infection, les MRR étaient les suivants: ceux qui ont reçu un diagnostic d’infection à VIH avant janvier avaient un MRR de% CI, – avec un MRR ajusté de% CI, -; ceux qui ont reçu un diagnostic après décembre avaient un MRR de% CI, – avec un MRR ajusté de% CI, – Le taux de mortalité chez les patients ayant des antécédents d’utilisation de drogues injectables était le nombre de décès par PYR% IC, – décès par PYRs

Figure Vue largeTableau de projection Courbes de Kaplan-Meier montrant la mortalité totale, selon le statut de l’infection au VHC par le virus de l’hépatite C Courbe supérieure, patients VHC-négatifs VHC-; courbe inférieure, patients infectés par le VHC HCVFigure View largeTélécharger Diapositives kaplan-Meier montrant la mortalité totale, selon le statut de l’infection par le virus de l’hépatite C VHC Courbe supérieure, patients VHC-négatifs VHC-; courbe inférieure, VHC-patients positifs VHC

Table View largeTélécharger la diapositiveTaux de taux de mortalité chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et le VIHTable View largeTélécharger la diapositiveTarifs de taux de mortalité chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et le VIH

Causes de décès

Le risque de décès lié au foie était significativement augmenté dans le groupe VHC-positif, comparé au tableau du groupe VHC-négatif. Les taux de mortalité pour les décès liés au foie étaient des décès par RPP% IC, – décès par RPY dans le groupe VHC-positif et décès par PYR% IC, – par PYR dans le groupe VHC-négatif Les patients du groupe VHC-positif présentaient également un risque significativement plus élevé de mourir avec un dernier temps de prothrombine mesuré de & lt; Plus de patients dans le groupe VHC positif que dans le groupe VHC négatif ont reçu des diagnostics d’ascite, de varices oesophagiennes, d’hépatopathie non compensée et de cirrhose avant le décès. Les patients du groupe VHC-positif présentaient également un risque accru de décès dus à une maladie liée au SIDA, comparé aux taux de mortalité des groupes VIH-négatifs, décès par PYR [% IC, – décès par PYR] vs décès par PYR [IC%, – décès par PYR], et semblaient avoir un risque plus élevé de mourir avec un nombre de CD & gt; cellules / μL taux de mortalité, décès par PYR [% IC, – décès par PYR] vs décès par PYR [IC%, – décès par PYR] Parmi les patients avec des cas mortels,% des patients positifs pour le VHC ont été enregistrés avec abus d’alcool avant En outre, les patients positifs pour le VHC présentaient un risque accru de mourir avec un taux connu de mortalité par abus d’alcool, des décès par RPJ [% IC, -] vs des décès par RPJ [IC%, -]

Discussion

le statut peut introduire un biais important dans les études de cohorte VHC Il faut noter que les patients ont été regroupés selon l’état sérologique du VHC plutôt que selon la réplication active du VHC, telle que mesurée par PCR VHC. L’infection par le VHC, mais cette proportion semble faible Une autre lacune possible est que le statut du VHC n’était pas considéré comme une variable dépendant du temps. Cependant, le biais introduit est probablement mineur et conduirait à sous-estimer l’impact de l’infection par le VHC. Les patients co-infectés par le VHC et le VIH dans notre étude présentaient un nombre de CD absolu inférieur à celui des patients négatifs pour le VHC. Cette étude a montré que la plupart des patients étaient infectés par le VHC après le début de HAARTA. est en ligne avec les résultats de l’étude de cohorte suisse, qui a constaté que les individus co-infectés par le VHC-VIH avaient une réponse émoussée à HAART avec moins d’amélioration de la cellule CD [Une étude récente a également révélé que les paramètres immunologiques étaient compromis chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement HAART Nous avons observé une augmentation de la mortalité hépatique et totale chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH. mourir avec un temps de prothrombine & lt; Cette observation est cohérente avec celles de l’étude Swiss Cohort Study, qui a montré que parmi les patients infectés par le VIH recevant un traitement HAART, les patients co-infectés par le VHC présentaient un risque plus élevé de décès lié au foie. En revanche, l’étude de cohorte Johns Hopkins n’a pas constaté d’augmentation de la mortalité chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH recevant un traitement antirétroviral . Cependant, cette dernière étude incluait des patients du seul centre de traitement. autres cas Les deux études différaient des nôtres en ce qu’elles avaient des périodes de suivi plus courtes, ne reposaient pas entièrement sur la population et comprenaient une proportion plus élevée de consommateurs de drogues injectables. Une étude récente du groupe EuroSIDA a révélé que Infection par le VHC sur l’efficacité du traitement antirétroviral en termes de modifications de la charge virale ou du nombre de cellules CD Cependant, les patients infectés par le VHC dans l’étude EuroSIDA taux de fréquence et, dans le cas de décès liés au foie, ce groupe a observé un taux d’incidence comparable à celui observé dans notre étude Bien que les causes de décès liées au foie expliquent une partie de la surmortalité observée dans le groupe VHC-positif , d’autres facteurs de risque non associés au VIH semblent également augmenter la mortalité. Conformément à un article du groupe EuroSIDA , nous avons constaté que les patients infectés par le VHC étaient plus susceptibles d’interrompre leur traitement antirétroviral. un marqueur de substitution pour la compliance, car les interruptions de traitement structurées sont rarement incluses dans les schémas thérapeutiques au Danemark. L’absence de HAART s’est avérée être un prédicteur pour une progression plus rapide vers la cirrhose chez les patients co-infectés par le VIH-VHC. notre groupe VHC-positif, associé à une observance plus faible, peut donc avoir eu un impact sur les différences observées dans la réponse aux HAART chez les co-infectés par le VHC et le VIH. Comparativement au groupe VHC négatif, il est également probable que les patients atteints d’une maladie hépatique plus avancée étaient moins susceptibles de se voir prescrire un traitement antirétroviral en raison de leur état physique inférieur et de l’hépatotoxicité connue des antirétroviraux Notre prévalence du VIH-VHC -coinfection était généralement faible, comparé à d’autres études de cohorte , et sans surprise, la majorité des patients positifs pour le VHC étaient des utilisateurs de drogues injectables. L’impact de l’infection par le VHC sur l’efficacité du TARV est donc difficile à distinguer Cependant, dans les analyses excluant les patients qui utilisent des drogues injectables, nous observons toujours une augmentation de la mortalité totale et liée au foie. Dans la présente étude, le groupe co-infecté par le VHC différait nettement du groupe Initiation aux antirétroviraux Cette constatation peut s’expliquer en partie par la proportion significativement plus élevée de patients co-infectés par le VHC qui ont reçu un diagnostic de VIH au cours de la p Cependant, lorsque le diagnostic du VIH avant l’introduction dans l’analyse multivariée n’a eu qu’une influence mineure sur les estimations des résultats, nos données montrent clairement un risque accru de mortalité liée au foie et au SIDA chez les patients co-infectés par le VHC. nos observations de conformité plus faible, de risque accru de ne pas amorcer la multithérapie et d’augmentation de la fréquence d’utilisation de drogues injectables, ainsi que de l’importance de l’abus d’alcool chez les patients présentant des cas mortels, suggèrent que la co-infection par le VHC est un marqueur de risque psychosocial. entraîner indirectement une augmentation de la mortalité Une attention accrue à ces facteurs est nécessaire pour améliorer le pronostic chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH

Remerciements

Nous remercions le personnel de nos départements cliniques pour leur soutien continu et leur soutien financier à la Fondation danoise contre le SIDA, à l’Hôpital Universitaire Odense, à la Fondation Preben et Anna Simonsen, à la Fondation de l’Association Danoise des Pharmaciens et à l’Institut Clinique de Nopotential. conflits d’intérêts NO a reçu des fonds de recherche de Roche, Bristol-Myers Squibb, Merk Sharp & amp; Dohme, GlaxoSmithKline, Abbott, Orphel suédois, Janssen-Cilag et Boehringer Ingelheim Tous les autres auteurs: pas de conflits