Home >> Orientations futures de la recherche sur la mucormycose

Orientations futures de la recherche sur la mucormycose

La mucormycose est apparue comme une infection opportuniste importante, en particulier chez les hôtes sévèrement immunodéprimés L’épidémiologie évolutive, l’immunopathogenèse, les études de virulence moléculaire, le diagnostic précoce et les pièges dans la conception d’études cliniques sur la mucormycose sont discutés dans cet article.

La zygomycose de la mucormycose est apparue comme une infection redoutable dans une population croissante de patients atteints de diverses formes d’immunosuppression chronique et / ou sévère Une explosion du nombre d’études publiées sur cette infection fongique opportuniste dévastatrice au cours de la dernière décennie. Sensibilisation accrue de la communauté des maladies infectieuses Dans cet article, nous examinons les problèmes cliniques et de recherche concernant ce domaine en constante évolution.

Tableau Les problèmes cliniques et de recherche liés à la mucormycose Recherche Épidémiologie Les registres internationaux prospectifs pour déterminer le fardeau de la mucormycose et l’impact de l’utilisation antifongique dans le diagnostic et identifier les groupes d’hôtes à risque Développement de méthodes d’empreintes moléculaires pour mieux définir la mucormycose nosocomiale versus communautaire l’immunopathogénèse de la mucormycose par rapport à l’aspergillose Capacité à identifier les déficiences immunitaires innées chez l’hôte qui augmentent le risque Modèles animaux innovants dans des hôtes phylogénétiquement disparates Ensembles d’outils moléculaires pour étudier les postulats moléculaires de Koch concernant la virulence des zygomycètes Diagnostic Détection d’ADN ou d’antigène pour un diagnostic précoce avant la première apparition radiologique des lésions Prédicteurs hôtes et radiologiques pour le diagnostic de mucormycose par rapport aux autres infections à moisissures Recherche Développement de lignes directrices pour réduire la divergence de pratique Conception d’étude innovante Définition des comparateurs dans un essai avec bras en monothérapie ou monothérapie versus thérapie combinée basée sur la stratification des risques Épidémiologie Registres internationaux prospectifs pour déterminer le fardeau de mucormycose et l’impact de l’utilisation antifongique dans le diagnostic Groupes à risque Développement de méthodes d’empreintes moléculaires pour mieux définir la mucormycose nosocomiale versus communautaire Pathogénie Études comparatives de l’immunopathogénèse de la mucormycose versus l’aspergillose Capacité à identifier les déficiences immunitaires innées chez l’hôte qui augmentent le risque Modèles animaux innovants chez des hôtes phylogénétiquement disparates étudier les postulats moléculaires de Koch concernant la virulence des Zygomycètes Diagnostic ADN ou antigène d Recherche clinique Développement de lignes directrices pour réduire la divergence de pratique Conception d’étude innovante Définition des comparateurs dans un essai avec bras en monothérapie ou en monothérapie par rapport à la monothérapie par rapport à d’autres infections à moisissures. thérapie de combinaison basée sur la stratification des risques View Large

Figure vue grandDownload slideNombre d’articles publiés annuellement sur la mucormycose depuis la source: SCOPUS, consulté en avril Figure de la figure grandDownload slideNombre d’articles publiés annuellement sur la mucormycose depuis la source: SCOPUS, consulté en avril

ÉPIDÉMIOLOGIE

Les difficultés de diagnostic de la mucormycose dans l’ère actuelle de taux d’autopsie très bas et l’inexactitude relative des codes de sortie hospitaliers rendent difficile l’évaluation du fardeau réel de cette infection. L’étude de la mucormycose en France reposait largement sur les codes de décharge hospitalière , comme le soulignent plusieurs études américaines récentes. Ces études ont noté une incidence croissante de mucormycose, notamment en hématologie et transplantation de cellules souches hématopoïétiques [,,]. l’incidence d’une coïncidence avec l’introduction des agents actifs d’Aspergillus tels que les échinocandines et le voriconazole , attribuant cette tendance à l’utilisation de ces antifongiques peut être trop simpliste Les changements dans les profils des patients et les éléments qualitatifs de leur immunosuppression peuvent également jouer un rôle tout aussi important. En fait, l’incidence de cette infection était déjà en augmentation En outre, l’étude de population en France a également mis en évidence une augmentation de l’incidence chez les patients diabétiques qui n’étaient généralement pas exposés au voriconazole ou aux échinocandines . En outre, il reste à voir si l’utilisation généralisée La prise de posaconazole en prophylaxie, telle qu’adoptée dans plusieurs lignes directrices , diminue l’incidence de mucormycose documentée et augmente l’incidence de mucormycose résistante au posaconazole. Cette dernière peut être une préoccupation raisonnable compte tenu de la sous-exposition fréquente des patients au posaconazole, qui est mal absorbé , et parce que seule la mutation ponctuelle sur la cytochrome P α-déméthylase peut entraîner la résistance des espèces Aspergillus au posaconazole En effet, les chercheurs ont déjà rapporté des cas de mucormycose percée au posaconazole de mucormycose chez les patients atteints de cancers hématologiques à haut risque de cette infection peut augmenter ou diminuer Par exemple, des chercheurs ont récemment découvert que la surcharge en fer préexistante est un facteur prédictif de mauvais résultats et d’augmentation des effets indésirables, tels que les infections bactériennes et fongiques, y compris la mucormycose et la toxicité pour les organes chez les patients présentant une hypersensibilité. Par conséquent, compte tenu de la disponibilité du chélateur de fer par voie orale relativement non toxique déférasirox , les hématologues peuvent rapidement administrer cet agent au début de l’histoire naturelle d’un cancer hématologique Parce que le déférasirox a une activité contre Zygomycètes , son utilisation pour traiter la surcharge en fer chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques pourrait théoriquement diminuer l’apparition de mucormycose D’autres ont formulé des hypothèses sur les conséquences indirectes de l’utilisation de médicaments nonantifungiques sur l’épidémiologie de la mucormycose Spécifiquement, malgré l’explosion de l’épidémie de diabète. les dernières décennies, l’incidence de la mucormycose est en constante diminution dans la population diabétique dans certaines études , mais pas toutes , pendant cette période. En outre, les statines sont couramment prescrites aux patients diabétiques recevant un traitement contre l’hyperlipidémie et aux anti-zygomycètes. L’association peut être plus qu’une coïncidence et peut illustrer la complexité et la «fluidité» de l’épidémiologie de la mucormycose. Nous avons seulement commencé à gratter la surface en ce qui concerne l’observation compliquée des cas de mucormycose dans certains centres de cancérologie tertiaire [ ] B Parks et DP Kontoyiannis, données non publiées Cette incohérence pourrait-elle être liée à l’intensité du bilan diagnostique de la mucormycose? Le registre TRANSNET récemment publié a montré que cela pouvait être le cas pour l’infection par moisissure plus fréquente, l’aspergillose invasive. le nombre de TCSH avait augmenté l’incidence de l’EI Cela pourrait-il être lié à une exposition géographique unique? Une étude récente a montré que cette dernière explique en partie les différences dans l’incidence de l’AI entre le centre de transplantation du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson à Seattle, Washington, et le service HSCT à l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston Seules des données de surveillance prospective soigneusement obtenues en Amérique du Nord, en Europe et sur d’autres continents ont pu saisir le véritable fardeau de la mucormycose et la dynamique de l’évolution de son épidémiologie; Ces études sont particulièrement importantes dans l’évaluation de la faisabilité et des populations cibles pour de futurs essais cliniques sur le traitement de la mucormycose Enfin, des outils moléculaires avec une meilleure définition de la clonalité des cas de mucormycose et de son acquisition hospitalière aideraient énormément dans l’amélioration de la description de l’épidémiologie de la mucormycose Ce domaine d’étude n’en est qu’à ses balbutiements, donc plus de travail est nécessaire

PATHOGÉNÈSE

Les chercheurs ont récemment fait d’énormes progrès dans le déchiffrement de la pathogénie de la mucormycose [,,] Ils ont construit ces efforts sur les résultats d’études classiques sur le rôle important et unique de l’acquisition du fer dans cette pathogenèse. Une stratégie thérapeutique importante mérite d’être explorée Le séquençage récent du génome de Rhizopus et le développement d’ensembles d’outils moléculaires pour l’étude de la fonction génique devraient rapidement améliorer notre compréhension des propriétés de virulence uniques du champignon. la duplication dans Rhizopus a mis en lumière les attributs connus de la virulence des zygomycètes, spécifiquement, la polyvalence, la croissance robuste, et la résistance multidrogue [,,] Tableau énumère quelques étapes spécifiques à prendre en étudiant la pathogenèse moléculaire de la mucormycose à l’ère postgénomique cette étude comparative de l’immunopathogenèse de l’IA et de la mucormycose chez les ex les systèmes expérimentaux et sous différents scénarios d’immunosuppression, par exemple, l’utilisation de corticostéroïdes par rapport à la neutropénie est tout aussi important

Tableau Identification des mécanismes moléculaires de la pathogenèse et de l’immunopathogenèse des espèces de Rhizopus à l’ère postgénomique Définir le transcriptome complet pour la colonisation précoce et l’adhésion aux épithéliums Identifier les modèles d’expression génique pendant la croissance hyphale, l’invasion tissulaire Identifier les facteurs sanguins p. Ex. Neutrophiles Identifier les voies de signalisation impliquées dans la fuite des zygomycètes des compartiments sanguins à travers la muqueuse endothéliale pour se développer dans les organes profonds, par exemple, les gènes régulant l’acquisition du fer, les gènes hyphally associés, les gènes de stress thermique, la famine. Identifier les modèles d’expression des gènes durant la croissance des hyphes, l’invasion tissulaire Identifier les facteurs sanguins par exemple, les neutrophiles, facteur du complément qui sont capables de contrôler la croissance des espèces de Rhizopus et d’empêcher sa dissémination Identifier les voies de signalisation impliquées dans la fuite des zygomycètes des compartiments sanguins à travers la paroi endothéliale pour se développer dans les organes profonds, par exemple, les gènes régulant l’acquisition du fer, les gènes hyphally associated, les gènes de stress thermique, les voies de famine. vaisseaux sanguins, envahissent rapidement, et disséminent largement En outre, la nécrose hémorragique est la marque des lésions tissulaires mucormycotiques Cependant, des questions importantes demeurent Par exemple, quels récepteurs endothéliaux sont utilisés par les zygomycètes pour l’invasion Des données antérieures ont démontré Mucorales pour lier, envahir et endommager les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine in vitro Une étude récente a démontré que la protéine régulée par le glucose GRP sert de récepteur qui favorise la capacité des Mucorales à envahir les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. fer, compatible avec ceux observés au cours de l’acidocétose diabétique, e nhance GRP expression et l’invasion résultante et les dommages des cellules endothéliales d’une manière dépendante du récepteur Ces résultats expliquent probablement la susceptibilité unique de l’acidocétose diabétique à la mucormycoseAussi, quel est le mécanisme exact de l’évasion immunitaire par les zygomycètes Et enfin, les zygomycètes peuvent perturber endothélial l’intégrité par la production de mycotoxines comme montré récemment dans les cas d’IA expérimentale Le développement de nouveaux modèles de cette infection serait bien accueilli car les chercheurs se sont fortement appuyés sur des modèles murins d’hyperacute disséminés par voie intraveineuse et par inhalation de charges fongiques élevées. Modèles de la mucormycose de la drosophile ont mis en lumière les mécanismes d’évasion des espèces de Zygomycètes indépendamment de ceux observés pour l’IA . En outre, le développement récent de modèles murins subaiguës et sous-cutanés de mucormycose DP Kontoyiannis, des données non publiées peuvent aider à l’étude des différents tissus et inoculum Dans la pathogenèse de la mucormycose, des études précliniques des effets immunomodulateurs et de la pharmacocinétique comparative des antifongiques sont nécessaires La prochaine décennie devrait être marquée par une intense activité dans l’étude de la mucormycose qui, nous l’espérons, débouchera sur de nouvelles voies diagnostiques, immunitaires. surveillance et découverte de médicaments antifongiques

DIAGNOSTIC

Le diagnostic précoce de la mucormycose reste difficile et constitue un besoin majeur non satisfait, provoquant un goulot d’étranglement dans la conception d’essais cliniques innovants et efficaces aplasie médullaire. Ceci est important car le traitement retardé influence clairement le résultat de la mucormycose . dissémination occulte fréquente , un manque de méthodes diagnostiques non culturales sensibles, par exemple, antigène et plates-formes de détection moléculaire, et le fait que la culture d’échantillons obtenus à partir de sites non stériles, par exemple, expectorations n’est ni sensible, ni spécifique Même avec des méthodes de diagnostic tissulaires, les erreurs d’échantillonnage et les difficultés occasionnelles de différenciation des zygomycètes des hyalohyphomycètes déformés dans les échantillons de tissus entraînent des résultats faussement négatifs. ou des résultats faussement positifs plus, paradoxalement, les deux tiers des cas de mucormycose histopathologiquement prouvés sont négatifs en culture On n’a pas encore déterminé si le traitement optimal des échantillons de tissus infectés et l’adaptation des conditions de culture pour simuler la croissance semi-anaérobie nécessitent une validation plus poussée. le niveau de l’espèce est raisonnablement précis, en particulier lorsqu’il est pratiqué dans des laboratoires de microbiologie clinique ou de référence. Remarquons que les profils d’assimilation du carbone sont un outil prometteur pour l’identification précise des zygomycètes Polymerase chain reaction- La détection des champignons Zygomycètes reste toutefois expérimentale , bien que des données récentes révèlent que le séquençage ITS était prometteur pour l’identification des espèces / genres de Zygomycètes provenant de cultures, de coupes congelées ou de coupes de tissus infectés inclus en paraffine La fermentation zygomycète chez les patients atteints de mucormycose est L’identification des facteurs diagnostiques qui favorisent la mucormycose par rapport à l’AI la plus courante pour des raisons cliniques Les études rétrospectives monocentriques portant sur les patients atteints de leucémie et / ou les receveurs de CSH identifiés avant l’exposition au voriconazole, pansinusite acquise dans la communauté, hyperglycémie, par exemple, induite par les stéroïdes, multiple & gt; nodules détectés sur tomodensitométrie thoracique, épanchement pleural et signe du halo inversé comme marqueurs favorisant potentiellement un diagnostic de mucormycose sur un diagnostic d’aspergillose Validation prospective et études similaires d’autres populations à risque de mucormycose sont nécessaires tableau de bord « pour le diagnostic de mucormycose serait idéal

TRAITEMENT

Cependant, les données prospectives «primaires» sur le traitement de la mucormycose n’ont pas encore été publiées . Les études rétrospectives sur le sauvetage et les institutions individuelles doivent être considérées avec prudence compte tenu des multiples biais inhérents . Par exemple, l’hétérogénéité de l’hôte, la présentation clinique pléiotrope au moins les syndromes cliniques, la multitude d’espèces de Zygomycètes, les facteurs liés à la chirurgie, par exemple, le timing, la radicalité et l’influence ou la correction du métabolisme sous-jacent. chez les patients neutropéniques, la réduction des stéroïdes chez les patients recevant des corticostéroïdes conduit à des scénarios complexes et parfois hautement individualisés pour la prise en charge de la mucormycose Par exemple, des études récentes du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas démontrent un manque de corticothérapie. neutropénies persistantes À notre avis, un essai clinique réussi du traitement de la mucormycose repose sur les facteurs suivants: participation enthousiaste de tous les chercheurs, de sorte que le nombre de patients atteints de mucormycose soit élevé; Le tableau illustre un système de notation possible basé sur les caractéristiques des patients avant leur inscription. Malheureusement, de tels systèmes de score doivent encore être développés et validés non seulement pour la mucormycose, mais aussi pour d’autres Par exemple, l’utilisation de la tomodensitométrie pour intervenir au début de l’histoire naturelle de l’infection et aider à la stratification du risque, respectivement. Utilisation de critères d’inclusion libérale pour permettre un certain degré de dysfonctionnement rénal ou hépatique préexistant. la rareté de la mucormycose, utilisation d’un modèle statistique innovant pour le calcul de puissance comme pour les entités oncologiques complexes rares, par exemple, randomisation adaptative Preenrollment des cas possibles d’enrôlement conditionnel et obtention de diagnostics définitifs dans les jours suivant l’enrôlement, peut-être avec analyse de cas de mucormycose Par exemple, l’essai pivot du voriconazole versus l’amphotéricine B désoxycholate dans le traitement de l’IA avait une marge de non-infériorité de% Le délai d’évaluation de la réponse de la mucormycose au traitement doit refléter l’histoire naturelle de l’infection et l’effet du traitement n’est ni trop précoce ni trop tard Par conséquent, différents paramètres et scénarios d’analyse en fonction du temps après l’inscription, par exemple, taux de réponse sans progression à la semaine, taux de réponse global à la semaine, taux de mortalité global à la semaine d’une mesure de résultat validée ou d’un critère de substitution reproductible, sans bi En termes de comparateurs de traitement, différentes options sont disponibles selon la faisabilité du soutien de l’industrie pour une infection aussi complexe et relativement peu fréquente et un petit marché. L’introduction prévue de formulations posaconazole intraveineuses et orales avec pharmacocinétique fiable ouvre la possibilité de réaliser une étude randomisée de monothérapie avec une formulation lipidique d’amphotéricine B versus celle avec du posaconazole intraveineux pour une mucormycose sévère. Enfin, l’impossibilité de contrôler la variabilité du diagnostic et / ou de la prise en charge pratique dans un grand nombre de centres et d’hôtes hétérogènes est peut-être la menace la plus importante pour un essai réussi, comme l’a montré récemment la thérapie Deferasirox-AmBisome pour Mucormyc. osis study Peut-être créer des «centres d’excellence» régionaux pour gérer cette infection à la fois médicalement et chirurgicalement entraînerait moins de variabilité

Tableau Composantes potentielles de la stratification du risque de mucormycose à la ligne de base Caractéristique de scolarisation Age & gt; vs & lt; ans Type de greffe de cellules souches hématopoïétiques Allogénique Autologue Leucémie récidivante Intervalle du diagnostic à la chirurgie Early-days Intermédiaire – jours Late & gt; Jours Contrôle du diabète Bon Mauvais Stadification de la mucormycose Disséminée Rhinocérébrale Multifocale pulmonaire Caractéristique du dépistage Âge & gt; vs & lt; ans Type de greffe de cellules souches hématopoïétiques Allogénique Autologue Leucémie récidivante Intervalle du diagnostic à la chirurgie Early-days Intermédiaire – jours Late & gt; Jours Contrôle du diabète Bon Mauvais Stadification de la mucormycose Disséminée Rhinocérébrale Multifocale pulmonaire View Large

Figure Vue largeDownload slideConception d’étude potentielle pour l’examen de la monothérapie primaire pour la mucormycose Abréviations: CR, réponse complète; D / C, arrêt du traitement IV, par voie intraveineuse; LFAB, formulation lipidique de l’amphotéricine B; POSA, posaconazole; PR, réponse partielleFigure View largeTélécharger diapositive Conception d’étudepotentielle pour examiner la monothérapie primaire pour la mucormycose Abréviations: CR, réponse complète; D / C, arrêt du traitement IV, par voie intraveineuse; LFAB, formulation lipidique de l’amphotéricine B; POSA, posaconazole; PR, réponse partielle

CONCLUSIONS

Dans le symposium à partir duquel ce supplément a été dérivé, tous les scientifiques, médecins-investigateurs, laïcs, Henry Schueler et les parents et amis de Henry Schueler, l’enfant héroïque qui est mort de cette infection dévastatrice, avaient un sens palpable de travailler dans un Frontière de la mycologie clinique Beaucoup de travail nous attend En mobilisant des ressources, en organisant, en développant l’énergie intellectuelle et en innovant, nous pouvons faire des progrès dans l’amélioration des résultats de la mucormycose.

Remarques

Remerciements

Nous remercions nos patients de nous avoir inspiré pour faire des recherches sur cette maladie

Aide financière

Cette recherche est financée en partie par les National Institutes of Health par l’entremise de MD Anderson’s Cancer Center Support Grant

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Avancées contre la mucormycose: un hommage à la mémoire et le courage de Hank Schueler», parrainé par le Henry Schueler & amp; Fondation

Conflits d’intérêts potentiels

R L a reçu une subvention de Merck & amp; Co, Gilead, Astellas et Enzon O L ont reçu une subvention de Gilead; a reçu un soutien financier de et a été consultant pour Astellas; et a siégé aux bureaux des conférenciers d’Astellas, de Gilead, de Pfizer, de Schering-Plough et de Merck B S a reçu une subvention de Gilead, Astellas et Novartis; a été consultant pour Merck, Pfizer, Arpida, Theravance, les sciences de la vie avancées, Basilea, The Medicines Company, Novo Nordisk, Novartis et Cerexa; et est un actionnaire de NovaDigm Therapeutics et Neutropenia Immunotherapy Solutions TJW a reçu des subventions de Novartis et d’Astellas et a été consultant pour Trius, iCo, Sigma Tau, Draius et Novartis DK a siégé au conseil d’administration et a reçu un soutien de Schering -Plough et Merck ER ont été consultants pour Schering-Plough, Gilead, Astellas, Cephalon, Pfizer, Wyeth, Merck et Aventis, et ont enseigné dans les bureaux de conférenciers de Pfizer, Gilead, Enzon, Schering-Plough, ou Wyeth AI a reçu des subventions de Astellas, Enzon, Gilead, Merck, Pfizer, NovaDigm Therapeutics et Novartis, et est actionnaire de NovaDigm Therapeutics et Spectral Platforms GP a reçu des subventions de recherche de Gilead, Pfizer, Schering-Plough, Aventis, et MSD; a agi à titre de consultant rémunéré pour Janssen-Cilag, Gilead, Astellas et Schering-Plough; et est un membre des bureaux des conférenciers pour Gilead, Schering-Plough, et MSDAll auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits potentiels Conflits d’Intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués