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Comparaison de la phase III d’un vaccin conjugué quadrivalent expérimental contre le méningocoque avec le vaccin conjugué contre le méningocoque ACWY homologué chez l’adolescent

Contexte Neisseria meningitidis est une cause importante d’infection bactérienne invasive aux États-Unis et les taux de maladie sont plus élevés chez les adolescents que dans la population générale. Le vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque est recommandé pour la vaccination systématique des adolescents et des groupes à risque élevé. Immunogénicité du vaccin quadrivalent contre la méningococcie de la méningococcie du vaccin expérimental de Novartis, MenACWY-CRM, avec le vaccin conjugué contre le méningocoque sous licence, MenactraMethods Dans cette étude multicentrique de phase III, les adolescents ont été répartis de manière aléatoire en groupes pour recevoir une dose unique de Des lots de MenACWY-CRM ou une dose unique d’échantillons de Menactra Sérum obtenus avant la vaccination et un mois après la vaccination ont été testés pour l’activité bactéricide sérique du sérogroupe en utilisant le complément humain hSBA Les titres hSBA après vaccination avec MenACWY-CRM ou Menactra ont été comparés en non infériorité et supériorité analysesResul Les titres moyens géométriques hSBA après la vaccination MenACWY-CRM étaient plus élevés que les titres moyens géométriques hSBA après la vaccination Menactra, et les critères de supériorité ont été remplis pour ce critère pour tous les sérogroupes également, les critères de supériorité de MenACWY-CRM comparés à Menactra , ont été rencontrés pour les points finaux de proportion de sujets ayant des titres hSBA postvaccination ⩾: et proportion de seroresponders pour sérogroupes A, W- et Y MenACWY-CRM n’était pas inférieur à Menactra pour sérogroupe C pour ces points finaux La réactivité était similaire, avec% des récipiendaires de MenACWY-CRM et% des bénéficiaires de Menactra signalant des réactions légères et / ou modérées. Aucun des vaccins n’a été associé à un événement indésirable grave. Conclusions Le vaccin MenACWY-CRM est bien toléré chez les adolescents et entraîne une réponse immunitaire plus forte que Menactra pour tous les sérogroupes. Identifiant Clinicaltrialsgov: NCT

Neisseria meningitidis est une cause importante de l’infection bactérienne invasive aux États-Unis Bien que les taux les plus élevés de la maladie sont chez les nourrissons & lt; Les étudiants fréquentant un dortoir présentent un risque accru de méningococcie par rapport à leurs pairs d’âge comparable . La majorité des cas de méningococcie chez les adolescents et les jeunes adultes sont plus nombreux que ceux de la population générale. les adolescents et les jeunes adultes sont causés par le sérogroupe C, W ou Y, qui ont causé ~% des cas de méningococcie chez les personnes – ans aux États-Unis en Ces sérogroupes sont inclus dans les vaccins disponibles aux États-Unis Les vaccins antiméningococciques quadrivalents homologués sont disponibles aux États-Unis pour la prévention de la méningococcie causée par les sérogroupes A, C, W et Y. Vaccin polysaccharidique quadrivalent non conjugué méningococcique Menomune; Sanofi Pasteur est disponible depuis et a été utilisé de manière sélective pour les personnes présentant un risque accru de méningococcie. En janvier, un vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque et les polysaccharides-protéines Menactra; Sanofi Pasteur, qui contient des saccharides dérivés des capsules de N meningitidis conjuguées aux protéines porteuses de l’anatoxine diphtérique dénaturée, a été homologué par la Food and Drug Administration américaine. Aux Etats-Unis, ce vaccin est actuellement recommandé pour toutes les personnes – ans et toutes les personnes Les vaccins conjugués contre le méningocoque présentent plusieurs avantages importants par rapport aux vaccins polysaccharidiques méningococciques non conjugués. Les vaccins polysaccharidiques méningococciques non conjugués induisent une réponse largement indépendante des cellules T et ne confèrent donc pas une immunité durable . la durée de l’immunité contre les vaccins conjugués méningococciques relativement récemment introduits n’est pas bien définie, les vaccins conjugués induisent une réponse dépendante des lymphocytes T, peuvent induire une mémoire immunologique et sont associés à une immunité plus durable. En outre, les vaccins conjugués contre le méningocoque réduisent les symptômes asymptomatiques. carriag e de N meningitidis , et cette réduction peut conduire à l’immunité collective, comme cela a été démontré au Royaume-Uni depuis l’introduction des vaccins conjugués monovalents contre le méningocoque du groupe C dans le calendrier de vaccination systématique des enfants . Il a été démontré que les vaccins conjugués contre le méningocoque C persistaient pendant ⩾ ans chez les personnes vaccinées à ⩾ ans . Enfin, il a été démontré que les vaccins polysaccharidiques méningococciques non conjugués induisent une hyporéactivité des anticorps aux doses subséquentes de vaccins méningococciques conjugués ou non conjugués ; cette hypo-réactivité des anticorps peut survenir en raison de la déplétion des lymphocytes B mémoire spécifiques du polysaccharide suite à une exposition répétée au polysaccharide non conjugué . En revanche, les vaccins conjugués méningococciques n’induisent pas d’hyporéactivité des anticorps aux vaccinations subséquentes. des options pour la prévention de la méningococcie chez les enfants et les adultes, un vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque MenACWY-CRM; Novartis Vaccines a été développé qui inclut le CRM, un mutant non toxique naturel de la toxine diphtérique, comme protéine porteuse Des études précédentes ont montré que ce vaccin est bien toléré et immunogène chez les nourrissons et les enfants et induit une immunité non inférieure. Nous rapportons ici les résultats d’un essai randomisé de phase III sur l’innocuité et l’immunogénicité de MenACWY-CRM, comparé à l’innocuité et à l’immunogénicité du vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque actuellement homologué, Menactra , chez les adolescents en bonne santé – ans C’est la première comparaison directe de ces vaccins

Méthodes

aride de chaque sérogroupe A, C, Y et W-, lié de manière covalente à μg d’anatoxine diphtérique dans chaque dose de mL Chaque vaccin a été administré en une seule injection intramusculaire dans le muscle deltoïde En raison des différentes présentations des vaccins, pour maintenir l’insu du personnel de l’étude, les vaccinations et les évaluations de sécurité ont été effectuées par différents membres du personnel d’étude Les sujets ont été aveuglés au vaccin administréSécurité Les sujets ont été surveillés pour des réactions immédiates pendant min après vaccination Les événements indésirables locaux et systémiques sollicités et la température buccale ont été enregistrés sur des cartes journal intimes. les réactions locales comprenaient l’érythème, l’induration et la douleur au point d’injection. Les réactions systémiques sollicitées comprenaient des frissons, des nausées, des malaises, des myalgies, des arthralgies, des maux de tête et des éruptions cutanées. induration ont été classés comme graves si & gt; mm de diamètre, modéré si – mm, et doux si ⩽ mm; la fièvre était classée comme sévère si la température était de ⩾ ° C, modérée si ° C – ° C, et légère si ° C – ° C La douleur et d’autres réactions étaient définies comme sévères si le sujet était incapable d’effectuer une activité quotidienne normale en raison du réaction modérée en cas de limitation de l’activité quotidienne normale et légère en l’absence de limitations. Des événements indésirables graves et des événements indésirables médicalement significatifs nécessitant la visite d’un médecin ou entraînant un retrait de l’étude ont été enregistrés pendant des mois de suivi. Les échantillons sanguins ont été prélevés à l’enrôlement et un mois après la vaccination. Les tests d’activité bactéricide sérique utilisant le complément humain hSBA pour les sérogroupes A, C, W- et Y du méningocoque ont été réalisés dans les laboratoires de Novartis Vaccines Marburg, Allemagne comme décrit ailleurs Analyse statistique La taille globale de l’échantillon a été déterminée par le nombre de sujets nécessitant d pour étayer la comparaison de cohérence lot-à-lot des ratios GMT de titre moyen géométrique Pour cette analyse, les réponses immunitaires aux lots de MenACWY-CRM ont été considérées comme équivalentes si, pour chaque comparaison par paire de lots de vaccins pour chaque sérogroupe, le Les GMT ont été construits par la base d’exponentiation des moyennes des moindres carrés des titres de base transformés logarithmiquement, et leurs CI ont été obtenus à partir d’un modèle d’analyse de la variance, avec un groupe de vaccination. et centraux comme facteurs dans le modèle Pour les comparaisons de l’immunogénicité de MenACWY-CRM prédéfinie comme tous les lots combinés et Menactra, les critères immunologiques ont été définis Pour chaque sérogroupe, ces points finaux comprenaient les GMT hSBA postvaccination, la proportion de sujets ayant un titre hSBA postvaccination ⩾ :, et la proportion de serorespondersSeroresponse était un paramètre composite défini par une augmentation du titre d’ABSh d’avant à après vaccination Si le titre de prévaccination était inférieur à la limite de détection, la séroréponse a été définie par séroconversion en titre de postvaccination de ⩾: Si le titre de prévaccination était ⩾ :, la séroréponse était définie par une augmentation du titre après vaccination Les critères définissant la non-infériorité et la supériorité statistique pour chaque critère ont été précisés dans le protocole d’étude. Pour le critère GMT, l’immunogénicité de MenACWY-CRM a été jugée non inférieure à l’immunogénicité de Menactra si la limite inférieure du IC autour du ratio des GMT était & gt ;; la supériorité était définie comme une limite inférieure de & gt; Pour les points finaux de la proportion de sujets ayant un titre hSBA postvaccination ⩾: et la proportion de séro-répondeurs, le% CI pour la différence de proportions MenACWY-CRM moins Menactra a été déterminé en premier La non-infériorité était alors définie par une limite inférieure de En raison de la disponibilité limitée du complément humain qualifié, les titres d’hSBA n’ont pas été évalués pour tous les sérogroupes pour tous les sujets dans les sous-ensembles d’évaluation de l’immunogénicité A la place, le pourcentage de CI supérieur à -% était supérieur à -%. , le nombre de spécimens choisis au hasard pour tester les titres d’hSBA dans chaque sérogroupe a été déterminé sur la base de la variance des titres d’hSBA spécifiques au sérogroupe observée dans une précédente étude de phase II MenACWY-CRM. Comme la variance la plus élevée a été observée pour le sérogroupe C, un plus grand nombre d’échantillons ont été sélectionnés pour le test de ce sérogroupe. Le fournisseur de services de réponse vocale interactifs par réponse vocale de tierce partie a effectué la sélection aléatoire des spécifications. Les analyses d’immunogénicité ont été basées sur l’ensemble de données de population per protocole Pour être inclus dans l’ensemble de données per protocole, sujets nécessaires pour recevoir la vaccination correcte, avoir un titre évaluable avant et après la vaccination, et ne pas avoir de majeur les déviations de protocole

Résultats

Un total de sujets – années d’âge ont été inscrits et répartis au hasard en groupes, et a reçu une dose de MenACWY-CRM n = ou Menactra n = Les sujets qui n’ont pas été vaccinés ont été exclus en raison du retrait du consentement n =; inscription inappropriée, c’est-à-dire qu’ils ne satisfont plus aux critères d’entrée n =; ou impossibilité de fournir un échantillon de sang n = Les caractéristiques démographiques des sujets enrôlés étaient similaires entre les groupes de MenACWY-CRM et de Menactra. Parmi les sujets inscrits,% ont complété le chiffre de l’étude.

Vue de la table largeTélécharger les caractéristiques de la ligne de base de la population inscriteTable Voir grandTélécharger les caractéristiques de la ligne de base de la population inscrite

Vue de la figure largeTélécharger la diapositiveSubject disposition flowchartFigure Afficher la diapositive largeTélécharger le diagramme de disposition des objets

Analyse de sécurité

Effets indésirables sollicités Les deux vaccins ont été bien tolérés, avec une réactogénicité comparable Globalement, le pourcentage de sujets ayant déclaré des réactions locales et systémiques sollicitées était similaire entre les patients MenACWY-CRM et Menactra figure La douleur était la réaction locale sollicitée la plus fréquemment signalée Patients traités par MenACWY-CRM et% des patients traités par Menactra Parmi les patients signalant une douleur,% dans le groupe MenACWY-CRM et% dans le groupe Menactra ont signalé une légère douleur. Érythème et induration ont été rapportés par ⩽% des sujets dans chaque groupe, et la majorité des érythèmes % -% ou induration% -% des réactions rapportées répondaient aux critères pour une réaction légère ⩽ mm de diamètre

Figure View largeTélécharger la diapositiveSolicited Un local et B réactions systémiques jusqu’à jours après la vaccination pour tous les sujetsFigure View largeTélécharger la diapositiveSolicited A locales et B réactions systémiques jusqu’à jours après la vaccination pour tous les sujetsLes réactions systémiques spontanées ont été rarement rapportés, en général, et ont été rapportés dans des proportions comparables La plupart des cas ont été signalés par% des receveurs de chaque groupe. Événements indésirables non sollicités Dans l’ensemble, le pourcentage de sujets ayant eu un événement indésirable non sollicité était le même dans le MenACWY-CRM et les groupes Menactra% Des événements indésirables non sollicités ont été rapportés par un pourcentage similaire de sujets dans les deux groupes pendant les jours -% dans le groupe MenACWY-CRM et% dans le groupe Menactra, ainsi que du jour jusqu’à la fin de l’étude% dans le MenACWY- Groupe CRM et% dans le groupe Menactra Au total,% et% des sujets ont déclaré «possiblement» ou «p événements indésirables non sollicités liés à l’administration de MenACWY-CRM et de Menactra, respectivement. Dix-huit sujets ont rapporté des effets indésirables graves [%] pour MenACWY-CRM et [%] pour Menactra, aucun d’entre eux n’étant lié aux vaccins de l’étude.

Immunogénicité

Les critères prédéfinis pour la cohérence lot-à-lot basés sur les ICs autour des ratios de GMT postvaccination se situant dans l’intervalle ont été respectés pour chaque comparaison par paire des lots de vaccin MenACWY-CRM. Les% CI étaient – pour le sérogroupe A, – pour le sérogroupe C, – pour le sérogroupe W-, et – pour le sérogroupe Y Du fait de l’absence de différences lot à lot, une comparaison de la cohorte MenACWY-CRM combinée avec Menactra vaccinés a été possible dans une comparaison de l’immunogénicité de MenACWY-CRM Les GMT hSBA après la vaccination avec MenACWY-CRM étaient systématiquement plus élevés que les GMUS hSBA après la vaccination avec Menactra et répondaient aux critères de supériorité prédéfinis pour tous les sérogroupes. Des différences claires sont observées dans les courbes de distribution cumulative inverse des titres hSBA post-vaccination pour les sérogroupes A, W-, et Y, avec la plus grande différence observée pour le tableau Y La plus grande différence dans la proportion de personnes ayant un titre post-vaccinal ⩾: était observé pour le sérogroupe Y% avec un titre en hSBA ⩾: après vaccination avec MenACWY-CRM, comparé à% après vaccination avec Menactra

Tableau View largeDownload slide Comparaison de l’activité bactéricide sérique utilisant le complément humain hSBA moyenne géométrique des titres GMTs, pourcentages de sujets avec un titre hSBA ⩾: un mois après vaccination avec MenACWY-CRM ou Menactra, et résultats des analyses de non infériorité et de supérioritéTable View largeTélécharger slideComparison of serum activité bactéricide en utilisant le complément humain hSBA moyenne géométrique titres GMT, pourcentages de sujets avec un titre hSBA ⩾: un mois après la vaccination avec MenACWY-CRM ou Menactra, et les résultats des analyses de non infériorité et de supérioritéSimilairement, pour le point final de proportion de seroresponders, en les analyses de tous les sujets, la réponse à MenACWY-CRM répondait aux critères de supériorité statistique, comparée à la réponse à Menactra, pour les sérogroupes A, W- et Y et était non inférieure pour le sérogroupe C dans les analyses restreintes aux sujets qui étaient séronégatifs. ;: à la base, des différences similaires dans la proportion de seroresponders à Moi nACWY-CRM et Menactra ont été observés, avec des proportions plus élevées de séroconversion pour les sérogroupes A, W- et Y avec MenACWY-CRM qu’avec Menactra

Comparaison des pourcentages de seroresponders en fonction du statut de prédaccination et des résultats des analyses de non infériorité et de supérioritéTable View largeTéléchargement de diapositives Comparaison des pourcentages de seroresponders en fonction du statut de prédaccination et des résultats des analyses de non infériorité et supérioritéPour sérogroupes W- et Y, analyses du point final d’un titre postvaccination ⩾: montrer des différences plus petites entre les groupes MenACWY-CRM et Menactra que les analyses du point final de la séroréponse Pour les deux extrémités, cependant, les différences entre les groupes répondaient aux critères de non-infériorité et de supériorité de MenACtra-CRM, comparé à Menactra La proportion de participants ayant des titres basaux ⩾: était plus élevée pour les sérogroupes W- et Y que pour les sérogroupes A et C Ainsi, les comparaisons du point final statique du titre postvaccination ⩾: tendent à sous-estimer la différence d’immunogénicité entre MenACWY-CRM et Menactra, et large r les différences sont observées dans les analyses du point final de la séroréponse, parce que ces analyses tiennent compte du titre de prévaccination

Analyses supplémentaires

Les GMT hSBA spécifiques au sérogroupe pour chaque vaccin, ainsi que les différences de GMT entre les groupes MenACWY-CRM et Menactra, ne variaient pas significativement selon le sexe, l’âge – l’âge – l’âge ou l’indice de masse corporelle données non montrées Les participants devaient également indiquer s’ils avaient reçu un vaccin Td anatoxine diphtérique à dose réduite contre le tétanos au cours des années précédant l’inscription et, le cas échéant, la date de la dernière vaccination. Les analyses des GMT spécifiques au sérogroupe n’ont pas détecté statistiquement différences significatives dans la réponse par le temps puisque les données de vaccination Td antérieures non montrées

Discussion

des tailles redéfinies et la chimie de conjugaison sélective qui permet un vaccin homogène et bien caractérisé avec le vaccin MenACWY-CRM sont autant de facteurs qui pourraient expliquer ces différences de réponse immunitaire Un scénario similaire a été observé avec des vaccins contre le type Haemophilus influenzae bb Hib Bien qu’un vaccin anti-Hib utilisant l’anatoxine diphtérique comme protéine conjuguée ait été initialement démontré comme efficace dans un essai clinique en Finlande , il avait une immunogénicité relativement limitée chez les enfants. En revanche, un vaccin anti-Hib utilisant la protéine CRMconjugate s’est avéré immunogène et efficace chez les nourrissons Parallèlement aux vaccins anti-Hib utilisant un une protéine de la membrane externe de N meningitidis sérogroupe B, un vaccin Hib utilisant CRMconjugate protéine a été utilisé aux États-Unis avec quasi-élimination subséquente de la maladie invasive Hib L’épidémiologie de la méningococcie est très variable, et les taux Cette variabilité a été observée aux États-Unis, où la maladie du sérogroupe Y a augmenté de façon spectaculaire au cours des dernières années, tant sur le plan absolu que sur le plan sérologique. taux et proportion de cas de méningococcie Dans la présente étude, les plus grandes différences dans la réponse immunitaire entre les vaccins étaient de sérogroupe Y, w En ce qui concerne les patients qui n’avaient pas d’anticorps bactéricides à l’inclusion,% des patients traités par MenACWY-CRM, comparativement à% des patients traités par Menactra, ont obtenu un titre hSBA du sérogroupe Y de Although: Bien que la signification clinique de la réponse immunitaire inférieure au sérogroupe Y après la vaccination avec Menactra, comparée à après la vaccination avec MenACWY-CRM, ne peut être déduite directement de ces données, la protection contre le sérogroupe Y est particulièrement pertinente dans l’environnement épidémiologique actuel aux États-Unis. , où environ un tiers de toutes les maladies méningococciques sont dues à ce sérogroupe. La persistance à long terme des titres d’hSBA pour les sérogroupes vaccinaux après vaccination par MenACWY-CRM est actuellement inconnue, bien que des études évaluent la persistance de la réponse immunitaire après vaccination avec MenACWY- CRM dans divers groupes d’âge sont soit planifiés ou en cours Dans cette étude, des échantillons de sang ont été obtai Dans une étude antérieure comparant MenACWY-CRM avec le vaccin polysaccharidique méningococcique non conjugué chez les adolescents, nous avons constaté que des mois après la vaccination avec MenACWY, nous avons constaté que la persistance de la réponse immunitaire ne pouvait être comparée entre les vaccins. -CRM, ⩾% des adolescents – ans avaient encore un titre d’ABSh ⩾: pour les sérogroupes C, W- et Y Ce fait suggère une persistance de la protection clinique contre ces sérogroupes pendant ⩾ an Données du Royaume-Uni sur les patients qui ont reçu la vaccination conjuguée MenC ont montré que, bien que la persistance des anticorps chez les nourrissons puisse nécessiter une augmentation de la deuxième année de vie , les personnes vaccinées plus tard dans la vie à & gt; Dans l’étude de Snape et al , l’âge au moment de la vaccination conjuguée MenC était associé à la réponse immunitaire. Les enfants vaccinés à des âges d’âge avaient des titres d’ABSr plus élevés après des années. Après vaccination, la réponse immunitaire était-elle plus forte ou plus mature au moment de la vaccination? Une diminution plus lente des titres d’anticorps ou d’autres facteurs, par exemple des taux différents de portage rhinopharyngé, est difficile à conclure. restera une question importante car les enfants vaccinés aux États-Unis à l’âge adulte deviennent de jeunes adultes lorsqu’ils peuvent entrer dans des environnements présentant un risque accru de méningococcie, comme le collège ou le service militaire. de l’enfance au début de l’âge adulte L’inadaptation du polysaccharide quadrivalent et du conjugué actuellement disponibles Dans cet essai randomisé, nous avons montré que le vaccin MenACWY-CRM génère des réponses immunitaires robustes chez les adolescents contre tous les sérogroupes, avec des réponses qui ne sont pas inféri- sérogroupe C et qui répondaient aux critères de supériorité statistique pour les sérogroupes A, W et Y, comparé aux réponses générées par Menactra. Sur la base de ces résultats et des résultats précédents, le vaccin MenACWY-CRM peut offrir une large protection du sérogroupe aux large gamme d’âge, y compris les nourrissons et les tout-petits, avec une réponse immunitaire plus favorable chez les adolescents que celle de la norme sous licence actuelle, Menactra

Remerciements

Le Dr Jonathan Brennan d’Alpharmaxim Healthcare Communications a apporté son soutien à la rédaction médicale. Marsha Anderson, Wilson P Andrews, Roger Baxter, Henry Bernstein, Stan Block, James Campbell, Ina Stephens, Shane Christensen, Blaise Congeni, Ashley Evans, Michael Gerber, Lisa Jackson, William Johnston, Harry Keyserling, Colin Marchant, Keith Reisinger, Edward Rothstein, Richard Rupp, Shelly Senders et Ram Yogev. Soutien financier Novartis VaccinesPerspectives d’intérêts potentielles LAJ a reçu un financement de recherche de Novartis et Sanofi Pasteur et un soutien aux voyages de Novartis RB Novartis et Sanofi Pasteur KR a reçu des subventions et / ou des fonds de recherche de Novartis, Merck, Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Wyeth et MedImmune et est un conseiller scientifique pour Novartis et Merck AK, JS, LB et PMD sont des employés des vaccins Novartis