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Techniques et procédures de diagnostic pour l’établissement de l’étiologie microbienne de la pneumonie sous ventilation assistée pour les essais cliniques: les avantages pour les cultures quantitatives

L’utilisation de critères cliniques uniquement pour l’inscription des patients dans les essais cliniques conduit à l’inclusion de nombreux patients sans infection pulmonaire, ce qui peut compliquer l’évaluation de nouvelles modalités de traitement. Cultures quantitatives d’échantillons obtenues par des techniques bronchoscopiques ou non broncho-alvéolaires Les examens microscopiques des sécrétions respiratoires distales avec l’utilisation de la coloration de Gram permettent de randomiser uniquement les patients présentant une forte probabilité de pneumonie associée à la ventilation et, par conséquent, évitent biais potentiel qui peut résulter des exclusions secondaires Les techniques invasives offrent également une approche sensible et spécifique pour identifier les micro-organismes responsables, ce qui est particulièrement important lors de l’évaluation des agents antimicrobiens pour lesquels l’activité bactéricide peut être très variable d’un pathogène à l’autre. L’évaluation du site infecté par le W-up avec l’utilisation des mêmes techniques permet de déterminer les paramètres pharmacocinétiques et / ou pharmacodynamiques des nouveaux agents et leur efficacité microbiologique, par rapport aux antibiotiques actuels

Inquiétude quant à l’imprécision des approches cliniques pour distinguer les patients recevant une ventilation mécanique n’ayant qu’une colonisation des voies respiratoires proximales des patients atteints de pneumonie bactérienne sous ventilation assistée, a conduit de nombreux chercheurs à postuler que des cultures quantitatives de sécrétions respiratoires distales obtenues avec des techniques bronchoscopiques ou non bronchiques comme lavage bronchoalvéolaire BAL et / ou brosse à spécimen protégé PSB, pourrait améliorer l’identification des patients avec VAP vraie et, ainsi, faciliter la conduite des essais cliniques dans ce contexte En utilisant de telles techniques, les critères d’inclusion et les décisions thérapeutiques peuvent être étroitement protocolisés sur la base des résultats de l’examen direct des prélèvements pulmonaires distaux et des résultats des cultures quantitatives, en évitant l’inscription des patients qui n’ont pas d’infection pulmonaire Cet article passe en revue les avantages et les inconvénients potentiels de l’utilisation de cultures quantitatives de sécrétions respiratoires distales. Modalités ninvasives ou évaluation clinique pour le diagnostic de la PAV, en fonction de notre expérience personnelle et des récents ajouts majeurs à la littérature

Inconvénients potentiels et limites des approches cliniques

les patients opérés, la fièvre et la leucocytose doivent inciter le médecin à soupçonner une infection, mais au début de la période post-traumatique ou postopératoire, les résultats ne sont généralement pas utiles au cours de la première heure. Plus tard, la fièvre et la leucocytose infection, mais même à ce moment, d’autres problèmes associés à une réponse inflammatoire, par exemple, tissus dévitalisés et plaies ouvertes peuvent causer ces résultats. Le radiogramme thoracique généralement portable reste un élément important dans l’évaluation des patients hospitalisés avec suspicion de pneumonie, bien qu’il soit très utile quand les résultats sont normaux et excluent la pneumonie Lorsque les infiltrats sont évidents, le profil particulier est de valeur limitée pour différencier l’œdème pulmonaire cardiogénique, oedème pulmonaire non cardiogénique, contusion pulmonaire, atélectasie ou collapsus, et la pneumonie Dans une revue des patients avec autopsie éprouvée pneumonie qui recevaient une ventilation mécanique, pas de radio unique Le signe graphique avait une précision diagnostique & gt;% La présence de bronchogrammes aériens était le seul signe qui corrélait bien avec la pneumonie, prédisant correctement le pourcentage de cas de pneumonie dans le groupe entier. Cependant, chez les patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë ex., atélectasie, emphysème, œdème pulmonaire et / ou maladie thrombo-embolique Une asymétrie marquée des anomalies radiographiques a également été rapportée chez des patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë non compliquée bien que les sécrétions trachéales puissent être facilement obtenues par aspiration directe dans le tube endotrachéal. , les résultats de l’évaluation microscopique et la culture de ces échantillons sont souvent non concluants chez les patients suspects cliniques de PAV, car les voies respiratoires supérieures de la plupart des patients des unités de soins intensifs sont colonisées par des pathogènes pulmonaires potentiels lorsqu’une infection pulmonaire profonde est présente [ ] Comparé à la culture de o échantillons de biopsie pulmonaire ou d’autres échantillons, tels que ceux obtenus par brossage de spécimen protégé, l’analyse de culture des échantillons d’aspiration trachéale obtenus chez des patients recevant une ventilation mécanique a montré une sensibilité modérée à élevée mais une faible spécificité Hill et al ont obtenu des échantillons simultanés Résultats de culture convenus dans seulement% de ces échantillons appariés Pour les patients atteints de pneumonie documentée par des preuves histologiques, la sensibilité de la culture des échantillons d’aspiration endotrachéale était de%, mais la spécificité n’était que de% L’utilité potentielle de la culture de routine des échantillons d’aspiration endotrachéale pour surveiller la réponse au traitement antibiotique chez les patients atteints de PAV est également discutable, car les voies respiratoires supérieures de la plupart des patients atteints de pneumonie restent colonisés par de multiples agents pathogènes. favorable Ces cultures contribuent à discutablement au diagnostic de VAP seulement lorsque leurs résultats sont complètement négatifs pour un patient sans modification du traitement antimicrobien antérieur Dans un tel cas, la valeur prédictive négative est très élevée, et la probabilité que le patient a une pneumonie est proche de zéro Pugin et al ont décrit un score clinique composite basé sur les variables de température, la numération leucocytaire, le volume et la purulence des sécrétions trachéales, l’oxygénation, les résultats de radiographies pulmonaires chez les patients traités par VAPIN. Dans cette étude impliquant des patients nécessitant une ventilation mécanique prolongée, une bonne corrélation a été observée entre ce score clinique et l’examen bactériologique quantitatif des échantillons de LBA, avec une coupure permettant l’identification des patients. avec l’infection Cependant, les études ultérieures n’ont pas confirmé la précision diagnostique de ce score ou de sa reproductibilité Une difficulté supplémentaire potentielle pour l’utilisation de ce score comme critère d’inclusion dans les essais conçus pour évaluer un nouveau traitement est que les paramètres obligatoires pour le calcul du score ne sont disponibles que les jours suivants: Bien que l’utilité potentielle de ce score pour enrôler des patients dans un essai clinique soit discutable, il peut probablement être utilisé comme un marqueur objectif du résultat lorsque les paramètres température du corps, leucocytose, caractéristiques de sécrétion trachéale, rapport d’oxygénation de la pression partielle de l’oxygène artériel à la fraction d’oxygène inspiré, et les résultats des radiographies pulmonaires sont déterminés en série pendant la période de suivi, en plus des paramètres habituellement utilisés pour définir le succès et l’échec. absence de besoin d’antibiotiques supplémentaires et de survie [ -]

Utilité potentielle des cultures quantitatives de sécrétions respiratoires distales

Présente à faible concentration d’organismes infectieux à concentration plus élevée Parce que même quelques doses d’un nouvel agent antimicrobien peuvent annuler les résultats des cultures microbiologiques, les sécrétions pulmonaires des patients suspects de pneumonie doivent toujours être obtenues avant l’administration de nouveaux antibiotiques. ont conclu que la culture des échantillons liquides de BAL fournit la meilleure réflexion sur la charge bactérienne dans les poumons, quantitativement et qualitativement, d’autres ont rapporté des résultats mitigés, avec une spécificité moindre des cultures fluides BAL chez les patients avec une colonisation trachéobronchique élevée. Lorsque les résultats des études évaluant les échantillons de liquide de la BAL d’un total de patients en unité de soins intensifs soupçonnés d’avoir une pneumonie nosocomiale ont été regroupés, la précision globale de cette technique s’est avérée très proche de celle du PSB; la valeur Q était Q représente l’intersection entre la courbe récapitulative des caractéristiques de fonctionnement du récepteur [ROC] et une diagonale du coin supérieur gauche au coin inférieur droit de l’espace ROC Des conclusions similaires ont été tirées dans une autre méta-analyse lorsque les résultats des études ont été regroupées D’autres études ont confirmé l’exactitude des techniques bronchoscopiques pour le diagnostic de la PAV Dans une étude évaluant les infections pulmonaires spontanées chez les babouins présentant un œdème pulmonaire de perméabilité et subissant une ventilation mécanique, Johanson et al ont trouvé une excellente corrélation entre le contenu bactérien dans le tissu pulmonaire et les résultats de la culture quantitative des échantillons de liquide BAL et PSB Culture de spécimens liquides BAL récupérés% de toutes les espèces présentes dans le tissu pulmonaire, y compris% de ceux présents à une concentration ⩾ × unités formant culture cfu / g de tissu étude, la culture de spécimens PSB identifié seulement% de toutes les espèces récupérées à partir du tissu pulmonaire; cependant, il est à noter que seuls les microorganismes présents à de très faibles concentrations pulmonaires ont été oubliés, car le pourcentage d’espèces présentes à des concentrations de> ufc / g de tissu a été correctement isolé. avant la phase terminale de leur maladie et qui n’avaient aucun changement récent dans la thérapie antimicrobienne, Chastre et al ont trouvé que les cultures d’échantillons bronchoscopiques de PSB et de liquide de BAL obtenues juste après la mort étaient capables d’identifier% de toutes les espèces présentes dans le poumon, avec une forte corrélation entre les résultats des cultures quantitatives des spécimens et des tissus pulmonaires Malgré la nécessité d’une interprétation prudente, les résultats de ces études indiquent que les techniques invasives offrent une approche sensible et spécifique pour différencier la colonisation des voies respiratoires supérieures et des poumons distaux. infection et d’identifier les micro-organismes impliqués chez les patients atteints de PAV. ue pourrait donc faciliter une analyse per-pathogène lors de l’évaluation d’un nouvel agent antimicrobien pour lequel l’activité bactéricide est différente d’un agent pathogène à l’autre car le BAL récolte des cellules et des sécrétions d’une grande partie du poumon pouvant être examinées au microscope immédiatement après la procédure. présence ou absence de bactéries intracellulaires ou extracellulaires dans les voies respiratoires inférieures, il est particulièrement bien adapté pour fournir une identification rapide des patients avec VAP Dans une étude dans laquelle la précision diagnostique de l’examen microscopique direct des cellules BAL pourrait être évaluée directement à la fois histologie et microbiologie postmortem pulmonaire caractéristiques dans le même segment, une très forte corrélation a été montrée entre le pourcentage de cellules BAL contenant des bactéries intracellulaires et le nombre total de bactéries récupérées des échantillons pulmonaires correspondants et les grades histologiques de pneumonie Plusieurs autres études ont confirmé la valeur diagnostique de Cette approche L’utilisation de la présence de bactéries sur l’examen direct des cellules et des liquides du LBA comme critère d’inclusion serait un avantage majeur dans la conduite des essais cliniques, car elle permet la randomisation des seuls patients avec une forte probabilité de PAV. ainsi, évite les exclusions secondaires et le biais potentiel qu’elles représentent dans l’analyse en intention de traiter des essais randomisés Enfin, l’évaluation de suivi du site infecté dans le poumon avec l’utilisation des mêmes techniques peut permettre la détermination de la pharmacocinétique et / ou paramètres pharmacodynamiques des agents antimicrobiens et leur efficacité microbiologique Plusieurs rapports publiés ont révélé une relation entre les concentrations sériques de β-lactamines ou d’autres antibiotiques, la concentration minimale inhibitrice de l’organisme infectieux et le taux d’éradication bactérienne des sécrétions respiratoires chez les patients atteints d’une infection pulmonaire. Par conséquent, la détermination du délai d’éradication des agents pathogènes point final valide dans les essais cliniques comparant les antibiotiques, conduisant à une évaluation plus précise de leur efficacité potentielle

Limites potentielles des techniques quantitatives

Après avoir reçu un traitement antibiotique préalable, Torres et al ont trouvé que les cultures bactériennes quantitatives de spécimens de PSB et de LBA avaient une faible sensibilité% et%, respectivement, et une faible spécificité% et%, respectivement, et ne pouvaient pas différencier entre l’absence histologique ou la présence de pneumonie Malheureusement, plusieurs contraintes méthodologiques spécifiques à l’évaluation des procédures utilisées dans le diagnostic de la pneumonie bactérienne n’ont pas été respectées dans ces études [, -] Aucune excluait les patients ayant reçu de nouveaux antibiotiques dans les jours précédents. Ces limitations pourraient expliquer pourquoi, dans ces études, les cultures bactériennes quantitatives d’échantillons de biopsie pulmonaire n’avaient pas une meilleure utilité prédictive que les techniques bronchoscopiques. Méthodes de diagnostic basées sur des techniques microbiologiques peut seulement documenter, les deux Sur le plan qualitatif et quantitatif, la charge bactérienne présente dans le tissu pulmonaire Dans ces cas, ces techniques ne permettent pas d’identifier rétrospectivement une pneumonie résolutive, à un moment où le traitement antimicrobien et les défenses antibactériennes pulmonaires réussissent à supprimer la croissance microbienne dans le tissu pulmonaire. les critères utilisés comme référence impliquent que le patient n’a pas développé d’infection pulmonaire plusieurs jours avant l’épisode évalué; sinon, il serait difficile, voire impossible, de distinguer une infection récente des séquelles d’une infection antérieure et donc d’interpréter correctement les résultats des outils diagnostiques en cours d’évaluation. D’intérêt, lorsque les analyses de ces études étaient restreintes à des patients sans Les résultats obtenus en utilisant des techniques bronchoscopiques pour diagnostiquer la PAV étaient bien meilleurs, avec une sensibilité toujours>% Comme indiqué ci-dessus, la précision des techniques bronchoscopiques est discutable chez les patients recevant des antibiotiques. traitement, en particulier lorsque de nouveaux antibiotiques ont été introduits après l’apparition des symptômes évocateurs de la PAV, avant la collecte des sécrétions pulmonaires. En effet, comme l’ont démontré plusieurs chercheurs, les résultats de la culture des sécrétions respiratoires ne sont généralement pas modifiés. patients qui ont reçu des antibiotiques systémiques pendant plusieurs jours avant l’apparition des nouveaux infiltrats pulmonaires, parce que les bactéries responsables de la nouvelle infection sont alors résistantes aux antibiotiques donnés précédemment D’autre part, la performance des cultures microbiologiques des sécrétions pulmonaires à des fins diagnostiques après le début de la nouvelle antibiothérapie chez les patients suspects d’avoir développé la PAV peut clairement conduire à un nombre élevé de résultats faux négatifs, indépendamment de la façon dont ces sécrétions sont obtenues Bien qu’un consensus général a émergé sur l’utilisation de × cfu / mL comme la coupure pour la culture de spécimens PSB et × cfu / mL pour la culture d’échantillons liquides de BAL, la reproductibilité de ces résultats, en particulier près des seuils diagnostiques, a suscité des inquiétudes. Trois groupes ont conclu que la répétabilité in vitro est excellente. récupération qualitative vivo est%, les résultats quantitatifs sont plus variables Pour% -% des patients, les résultats de la culture des échantillons répliqués ont diminué des deux côtés du seuil × cfu / mL, et les résultats varient de & gt; log pour% -% des échantillons Enfin, de nombreux laboratoires de microbiologie peuvent ne pas être capables de traiter rapidement et avec précision les cultures quantitatives, bien que les techniques utilisées puissent être très similaires à celles appliquées aux cultures urinaires. Plusieurs investigateurs soutiennent également que l’utilisation de la bronchoscopie pour documenter La PAV dans les essais cliniques peut rendre difficile la conduite de ces essais, car seul un nombre limité de centres utilise ces techniques de façon routinière. Cependant, les méthodes non bronchoscopiques utilisant des cultures quantitatives peuvent être un outil acceptable pour diagnostiquer la PAV lorsqu’aucune technique fibroscopique n’est disponible. décrit une variété de techniques non bronchoscopiques pour obtenir des échantillons de sécrétions des voies respiratoires inférieures; les résultats ont été essentiellement similaires à ceux obtenus dans des études utilisant des techniques plus invasives, même si certains patients atteints de PAV peuvent être manqués par ces techniques en raison des erreurs d’échantillonnage potentielles inhérentes à une technique aveugle et le manque de visualisation des voies respiratoires. Ces techniques sont moins invasives, disponibles pour les cliniciens non qualifiés pour effectuer la bronchoscopie, et la facilité de performance h par jour tous les jours, même chez les patients intubés avec de petits tubes endotrachéaux Utilisation de ces techniques par les centres cliniques sans la possibilité de pratiquer systématiquement une bronchoscopie fibroscopique. les patients cliniquement soupçonnés d’avoir une PAV peuvent grandement faciliter la conduite des essais cliniques

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels JC a reçu des honoraires de conférenciers et / ou des honoraires de consultation de Nektar-Bayer, Pfizer, Wyeth, Johnson & amp; Johnson, Janssen-Cilag, Astellas et Brahms et a été un chercheur principal dans plusieurs études évaluant l’utilité potentielle d’un système de distribution de médicaments pulmonaires commercialisé par Nektar-Bayer AC a reçu des honoraires de Bayer C-EL a reçu des honoraires de Brahms, Biomerieux , et MSD et a été un chercheur dans plusieurs études évaluant l’utilité potentielle d’un système de livraison de médicaments pulmonaire commercialisé par Nektar-Bayer J-LT: pas de conflits parrainage Supplément Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Atelier sur les questions de conception de Essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée », commandité par la Food and Drug Administration des États-Unis, la Maladie infectieuse américaine, l’American College of Chest Physicians, l’American Thoracic Society et la Society of Critical Care Medicine. avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants d’Amérique, Astra Zeneca Pharmaceuticals et Forest Pharmaceuticals