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Maladie de l’entérovirus humain à Sarawak, Malaisie: une étude épidémiologique clinique, virologique et moléculaire prospective

Contexte L’entérovirus humain VHE provoque de grandes poussées de fièvre aphteuse avec des complications du système nerveux central, mais le rôle des génomes du VHE ou une double infection par d’autres virus causant des maladies graves n’est pas clair. Méthodes Nous avons étudié prospectivement les enfants suspects. – c’est-à-dire la fièvre aphteuse, la maladie du SNC ou les deux années, en utilisant une étude virologique détaillée et une analyse génogroupe de tous les isolats. Résultats Sept cent soixante-treize enfants ont été recrutés, dont co-infectés par d’autres virus Facteurs de risque de maladie du SNC dans le VHE: jeune âge, fièvre, vomissements, ulcères buccaux, essoufflement, membres froids et faible débit urinaire. L’analyse génogroupe des patients infectés par le VHE a révélé qu’ils étaient infectés par le génogroupe B, avec C, et avec un nouveau génogroupe, B Les enfants avec le génome du VHE étaient moins susceptibles d’avoir des complications du SNC que ceux avec d’autres génogroupes [%] vs [%] de; odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P = et moins susceptibles de faire partie d’un groupe familial [%] de vs [%] de; OU, ; % CI, -; P & lt; ; les enfants porteurs du VHE-génogroupe B étaient plus susceptibles de faire partie d’un groupe familial OU; % CI, -; P & lt; Conclusions Les enfants porteurs de VHE et co-infectés par un autre entérovirus ou adénovirus ne sont pas plus susceptibles d’avoir une maladie du SNC. Conclusions Les génogroupes de VHE peuvent différer en ce qui concerne le risque de maladie du SNC et l’association avec les clusters familiaux. être exclu avant d’accepter que le premier virus identifié est l’agent causal

Depuis, les pays de la région Asie-Pacifique ont été touchés par d’importantes épidémies d’entérovirus humain associées à la fièvre aphteuse associée au VHE, qui ont entraîné des centaines de milliers de cas et de nombreux décès HFMD est un exanthème courant des jeunes enfants, caractérisé par de la fièvre, des éruptions sur les paumes des mains et des ulcères dans la cavité buccale. La plupart des patients présentent des cas bénins de maladie, mais certains patients développent des complications neurologiques sévères: méningite aseptique, paralysie flasque aiguë, et l’encéphalite ou maladie systémique c’est-à-dire, choc et dysfonctionnement cardiaque HFMD est causée par entérovirus genre Enterovirus, famille Picornoviridae, en particulier Coxsackie virus A CAV-, CAV-, et HEV-, qui sont principalement transmis par voie fécale-orale Les études phylogénétiques ont divisé Souches du VHE dans les génogroupes A, B et C, qui ont ensuite été subdivisés [, -] L’incidence de la maladie du SNC et d’autres complications graves semble avoir varié entre les éclosions de H EV-infection La raison en est incertaine, mais des différences entre les génogroupes et la co-infection avec d’autres virus, comme un adénovirus nouvellement caractérisé ont été postulées. Cependant, les comparaisons entre épidémies ont été entravées par la nature rétrospective Nous avons mené une étude prospective, clinique, diagnostique et moléculaire de la HFMD associée au VHE dans le contexte des années. Nous nous sommes concentrés sur les facteurs de risque de maladie neurologique et le potentiel rôle des différents génogroupes HEV et des infections doubles dans la pathogenèse

Matériaux et méthodes

Cadre L’étude a été menée à l’unité de soins pédiatriques et de soins intensifs de l’hôpital Sibu de Sarawak, en Malaisie; il a commencé en Janvier et a continué pendant des années Cet hôpital à lits sert la population Sibu, et reçoit des références des hôpitaux de district dans la population totale du bassin de Rejang, l’étude a été approuvée par le directeur de la santé pour Sarawak Malaisie et le Comité d’éthique du École de médecine tropicale de Liverpool Liverpool, Royaume-Uni Le consentement éclairé a été obtenu du parent ou du tuteur accompagnant de chaque enfant. Définitions des cas Parce que les entérovirus peuvent causer le HFMD, l’infection du SNC ou les deux, les enfants vieillissent à & lt; Des enfants ont été dépistés pour ces deux conditions. Les enfants atteints de MMPB ont été classés selon un algorithme comme ayant un HFMD léger, un NCS-HFMD sévère ou un HFMD avec des complications du système nerveux central. méningite ASM ou encéphalite virale sur la base des résultats cliniques et du LCR; cependant, il n’y avait pas d’enfants atteints d’une infection à entérovirus dans ce dernier groupe; ainsi, ils ne sont pas discutés plus loin

Figure Vue largeDownload slideAlgorithme montrant la classification des patients dans l’étude Parce que les entérovirus humains peuvent causer la fièvre aphteuse, HFMD, infection du SNC ou les deux, les enfants avec HFMD ou une infection présumée du SNC ont été étudiés. HFMD légère, HFMD grave non-CNS et HFMD compliquée par une maladie du SNC; Les enfants atteints d’une infection virale du SNC ont été classés comme ayant une méningite aseptique ou une encéphalite virale, mais aucun enfant du dernier groupe n’a été infecté par des entérovirus au cours de cette étude. Le nombre final de patients infectés par le VHE dans chaque groupe diagnostique est indiqué dans la figure , température * Herpangina a été définie comme de multiples ulcères buccaux affectant principalement les parties postérieures de la cavité buccale. Vue d’ensembleAlternet montrant la classification des patients dans l’étude Parce que l’entérovirus humain VHE peut causer la main-fièvre aphteuse HFMD, infection du SNC, ou les deux, les enfants avec HFMD ou une infection soupçonnée CNS ont été étudiés Les cas de HFMD ont été classés comme HFMD légère, HFMD grave non-CNS, et HFMD compliquée par une maladie du SNC; Les enfants atteints d’une infection virale du SNC ont été classés comme ayant une méningite aseptique ou une encéphalite virale, mais aucun enfant du dernier groupe n’a été infecté par des entérovirus au cours de cette étude. Le nombre final de patients infectés par le VHE dans chaque groupe diagnostique est indiqué dans la figure , la température * Herpangina a été définie comme des ulcères buccaux multiples affectant principalement les parties postérieures de la cavité buccale Méthodes cliniques Un historique détaillé a été enregistré, et un examen clinique a été effectué par un pédiatre de l’équipe d’étude qui recherchait surtout les lésions cutanéo-muqueuses et les signes cardiovasculaires et neurologiques ; Tous les détails ont été enregistrés sur des formulaires normalisés. Pour la culture virale, des échantillons ont été prélevés dans la gorge et le rectum de chaque patient, ainsi qu’au moins des vésicules sur la peau et des ulcères buccaux si présents. une analyse de l’électrocardiographie et de l’échocardiographie a été effectuée pour déterminer le nombre de cellules, le taux de protéines, le taux de glucose et la coloration de Gram, la culture bactérienne, la numération cellulaire et le taux de glucose. et des études virales ont été réalisées; la ponction lombaire était répétée s’il y avait une forte suspicion clinique d’infection virale du SNC et si l’examen initial n’était pas confirmé anal. La ponction lombaire était retardée chez les patients sévèrement malades. Les patients étaient examinés quotidiennement, ou plus fréquemment, par un membre de l’étude. équipe Les enfants atteints de complications de l’HFMD et du SNC ont été traités par immunoglobuline intraveineuse IVIG; Intragam P-CSL, qui est dérivé de donneurs de sang malaisiens locaux, sur une base présumée , à la discrétion du médecin traitant Méthodes immunologiques On a essayé d’isoler viralement tous les échantillons sur écouvillon, échantillons de LCR et tout échantillon de sérum restant après d’autres investigations avaient été complétés par l’inoculation du rhabdomyosarcome Rd et des cellules Les entérovirus isolés ont été typés par séquençage nucléotidique des gènes VP et VP et génogroupés par analyse phylogénétique Les adénovirus ont été cultivés et typés selon les méthodes décrites précédemment Des échantillons sériques appariés obtenus le jour de l’admission, le jour ou le jour de la sortie et des échantillons de liquide céphalorachidien ont également été testés IgM contre la dengue et le virus de l’encéphalite japonaise JEV en parallèle, en utilisant un ELISA de capture IgM. un résultat positif pour un second échantillon ou une densité optique IgM croissante a été considéré comme une preuve d’infection aiguë; Une densité optique IgM décroissante a été considérée comme la preuve d’une infection récente, et une faible densité optique IgM dans le sérum des enfants récemment vaccinés contre le JEV a été attribuée à la vaccination. Analyse statistique Les données normalement distribuées ont été comparées utiliser le test t de Student; les données qui n’étaient pas normalement distribuées ont été comparées par le test U de Mann-Whitney Staview; Abacus Concepts Les différences entre les proportions ont été testées en utilisant le test with avec la correction de Yates ou le test exact de Fisher EpiInfo, version; Centres pour le contrôle et la prévention des maladies Les variables qui pourraient être liées à la pathogenèse de la maladie qui étaient associées à la maladie du SNC dans les analyses univariées ont également été examinées dans un logiciel SPSS de régression logistique par étapes, version; SPSS

Résultats

Épidémiologie

Au cours de l’étude, les enfants garçons [%] ont été recrutés. Cinq cent quarante enfants avaient une légère HFMD; % avaient une HFMD sévère sans complications du SNC; % avaient HFMD avec la maladie de CNS, dont est mort; La plupart des enfants ont été recrutés lors de grandes flambées de HFMD associée au VHE au cours de, et l’analyse de Genogroup a montré que dans la flambée survenue au cours de -, la plupart des isolats de VHE appartenaient au génogroupe B [, ], et certains appartenaient à C In, en plus des souches du génogroupe C, un génogroupe précédemment non décrit, qui a été nommé B, est apparu au cours de l’éclosion.

Figure Vue largeTélécharger la lameCourbe épidémique des enfants atteints de fièvre aphteuse HFMD et / ou méningite aseptique ASM pendant la période allant de janvier à juillet La ligne continue décrit le nombre total de patients recrutés dans l’étude chaque mois; l’histogramme ci-dessous montre le nombre de patients avec un isolat de virus positif, qui sont regroupés comme suit: enterovirus humain HEV-, HEV- isolé; Virus HEV- / Coxsackie A isolé CAV-, HEV- et CAV-; CAV-, CAV- isolé; CAV, autres CAV isolés, mais pas CAV- ou HEV-; CBV, autres CBV isolés mais pas CAV- ou HEV-; et Echo, échovirus isolés, mais pas CAV- ou HEV- Les encadrés indiquent le nombre de patients présentant différents génogroupes d’isolats HEV pendant et entre les épidémies. Figure Vue largeTélécharger la lameCourbe épidémique des enfants atteints de la fièvre aphteuse HFMD et / ou la méningite aseptique ASM au cours de la période de Janvier à Juillet La ligne continue décrit le nombre total de patients recrutés dans l’étude chaque mois; l’histogramme ci-dessous montre le nombre de patients avec un isolat de virus positif, qui sont regroupés comme suit: enterovirus humain HEV-, HEV- isolé; Virus HEV- / Coxsackie A isolé CAV-, HEV- et CAV-; CAV-, CAV- isolé; CAV, autres CAV isolés, mais pas CAV- ou HEV-; CBV, autres CBV isolés mais pas CAV- ou HEV-; et Echo, échovirus isolés, mais pas CAV- ou HEV- Les encadrés indiquent le nombre de patients présentant différents génogroupes d’isolats HEV au cours des poussées épidémiques. La plupart des patients sont entrés une fois dans l’étude, mais les garçons ont été admis deux fois à l’étude. Pour les enfants, il y avait des antécédents de contact avec une autre personne infectée par HFMD. Cent trois enfants avaient été hospitalisés dans le passé avec HFMD en dehors de l’étude. au moins un autre enfant dans la famille, le frère ou la soeur ou le cousin; maximum, admis dans l’étude et considérés comme faisant partie d’un groupe familial Soixante-dix-sept des enfants de ces groupes familiaux étaient atteints d’une maladie bénigne, avaient une HFMD sévère non liée au SNC et souffraient de HFMD avec complications du système nerveux central. le groupe a pu être identifié clairement, ils n’étaient pas plus ou moins susceptibles d’avoir la maladie du SNC que les cas ultérieurs Quarante et un des enfants dans les groupes familiaux avaient isolé le VHE avec seulement le génogroupe isolé de chaque famille; de ces enfants ont également été isolés par CAV; ainsi, dans les familles, le CAV et le VHE étaient isolés. Douze autres enfants avaient le virus CAV et avaient d’autres virus

Virologie

Double infection Nous avons essayé d’isoler le virus sur des échantillons de prélèvements de gorge, des prélèvements rectaux, des prélèvements d’ulcères buccaux, des prélèvements de vésicules, des échantillons de sérum et des échantillons de liquide céphalorachidien de% des patients observés pendant la période d’étude. Ont été étudiés et ceux qui n’ont pas fait l’objet d’une étude. Deux cent soixante-dix-sept patients avaient isolé le VHE. Vingt-huit de ces patients avaient un second virus isolé, y compris des patients co-infectés par le VCA et co-infectés par d’autres entérovirus. , CA-, CAV-, Echo, CBV- et CAV-; de chacun a été co-infecté avec un virus vaccinal antipoliomyélitique oral, un entérovirus non typé, un adénovirus Ad isolé à partir du rectum, Ad rectum, ou un virus non identifié isolé à partir du LCR CAV- a été isolé chez des patients supplémentaires, dont la co-infection; Ont été isolés du CBV de la gorge, et adénovirus isolés du rectum Ad dans un et Ad dans l’autre Cinquante-huit patients ont été infectés avec d’autres entérovirus, adénovirus, ou virus non identifiés dont plusieurs virus ont été isolés La plupart des caractéristiques cliniques parmi les patients infectés par le VHE et ceux qui ont présenté une absence de virus, les résultats étaient similaires, à l ‘exception du% des patients qui n’avaient pas de virus isolé et qui avaient des crises, contre seulement% des patients infectés par le VHE; % CI, -; P & lt; Sept cent seize patients avaient des échantillons de sérum et, si disponibles, des échantillons de LCR testés pour les anticorps anti-JEV et la dengue Trois patients présentaient des signes sérologiques d’infection aiguë par le JEV, dont une fille avec HFMD et VHE isolés de vésicules et de gorge. garçon présentant une HFMD légère et de la fièvre qui avait isolé le VHE des vésicules et du CAV isolé de la gorge et qui présentait une séroconversion périphérique aiguë du VJS dans le sérum. En outre, un garçon âgé de cinq mois présentant une HFMD et une maladie du SNC manifestait une crise généralisée. un niveau de pléocyte CSF de cellules / μL a isolé CAV à partir d’une vésicule, qui séroconvertis à JEV à la fois dans le sérum et le LCR; Trois patients avaient une dengue aiguë. Tous avaient une maladie HFMD et CNS définie comme une léthargie, une irritabilité, une pléocytose du LCR et un VHE isolé du LCR, de la gorge et des vésicules, ainsi que des vésicules et du rectum. La dengue a été diagnostiquée par IgM. séroconversion, mais il n’y avait pas d’anticorps de dengue dans le LCR Deux patients avec HFMD avaient des preuves sérologiques d’une infection récente au JEV ou une vaccination récente, et les patients présentaient des signes sérologiques de dengue récente seulement des enfants atteints de CAV- et de HFMD; de l’enfant co-infecté avec JEV décrit ci-dessus et pour l’autre enfant, CAV- a été isolé à partir d’échantillons de prélèvements rectaux et vésiculaires, et CBV- a été isolé de la gorgeHEV- génogroupes L’analyse phylogénétique de tous les isolats HEV a montré que% des isolats appartenaient au génogroupe B de ceux-ci ont été isolés dans, ont été isolés dans, et ont été isolés dans, et% des isolats appartenaient à C de ceux-ci ont été isolés dans, et ont été isolés dans le foyer; En outre, les souches VHE isolées provenaient d’un nouveau génogroupe B apparu au cours de l’étude [,,] Les arbres voisins des gènes VP figure A et VP figure B ont révélé que les souches HEV représentatives de tous les génogroupes B, B et C, décrits à Sibu, regroupés étroitement avec les valeurs de support bootstrap & gt;% et & gt;%, respectivement

Figure Vue largeToile de téléchargement Arbres phylogénétiques adjacents d’entérovirus humains Souches de VHE isolées dans cette étude A, Arbre basé sur l’alignement de positions partielles de nucléotides VP – ou séquences de positions nucléotidiques VP complètes – Séquences génétiques L’arbre présente des souches représentatives isolées dans cette étude encadrée et souches représentatives HEV- pour les autres génogroupes B, Arbre basé sur l’alignement d’une VP partielle des positions nucléotidiques – L’arbre montre des souches représentatives isolées dans cette étude en boîte et des souches HEV représentatives pour d’autres génogroupes Pour les deux arbres, séquence du prototype Coxsackie A L’année des isolats est donnée en suffixe, et les numéros d’accession Genbank sont entre parenthèses Les longueurs des ramifications horizontales sont proportionnelles au nombre de changements de nucléotides entre les virus, et l’échelle et les valeurs bootstrap dans les pseudo-réplicats pour les lignages majeurs dans le dendrogramme sont indiqués en pourcentages Les produits de PCR ont été séquencés ced à l’aide de Big Dye, version, et exécuté sur un séquenceur automatisé ABI Applied Biosciences, et les séquences nucléotidiques ont été alignées DNASTARFigure View largeTélécharger slideArbres phylogénétiques voisins des entérovirus humains HEV- isolés dans cette étude A, Arbre basé sur l’alignement d’un partiel Positions nucléotidiques VP – ou positions VP nucléotidiques complètes – Séquences géniques L’arbre montre des souches représentatives isolées dans cette étude en boîte et des souches HEV représentatives pour d’autres génogroupes B, Arbre basé sur l’alignement d’une VP partielle des positions nucléotidiques – L’arbre montre des souches représentatives isolées Dans cette étude, des souches HEV représentées et représentatives pour d’autres génogroupes. Pour les deux arbres, séquence du virus prototype Coxsackie A CVA-G a été utilisé comme exogroupe L’année des isolats est donnée comme suffixe, et les numéros d’accession Genbank sont entre parenthèses. les longueurs de branche sont proportionnelles au nombre de changements de nucléotides entre les virus, et l’échelle et les valeurs de bootstrap dans les pseudo-réplicats pour les lignées majeures dans le dendrogramme sont exprimées en pourcentage. Les produits PCR ont été séquencés en utilisant Big Dye, version, et exécutés sur un séquenceur automatisé ABI Applied Biosciences, et les séquences nucléotidiques ont été alignées DNASTAR

Caractéristiques cliniques de l’infection par le VHE

Près des deux tiers des patients infectés par le VHE présentaient une HFMD légère; Pour les besoins de l’analyse, les patients atteints d’une infection du SNC, définie par une pléocytose du LCR avec ou sans HFMD, ont été comparés avec des patients sans maladie du SNC. HFMD bénins et sévères non-CNS Les patients atteints d’une maladie du SNC étaient plus jeunes et étaient plus susceptibles de présenter des antécédents de fièvre, de vomissements, d’ulcères buccaux, d’essoufflement, de membres froids, de mauvais débit urinaire et de caractéristiques neurologiques. Les patients atteints d’une maladie du SNC étaient plus susceptibles de paraître toxiques, déshydratés et fébriles, avaient une conscience altérée et présentaient une raideur de la nuque, mais ils étaient moins susceptibles d’avoir des ulcérations buccales. Résultats Le CSF a été examiné chez des enfants infectés par le VHE, dont% avaient un compte CSF WBC & gt; cellules / μL Pour ces patients, le nombre médian de globules blancs était de cellules / μL gamme, – cellules / μL Typiquement, il s’agissait d’un LCR lymphocytaire avec un taux de glucose normal, mais% avait une prédominance de neutrophiles, et% %

Vue de la table largeDownload slideFeatures dans l’histoire pour les patients qui ont eu enterovirus humain HEV-isoléTable Voir grandDownload slideFeatures dans l’histoire pour les patients qui ont eu enterovirus humain HEV – isolé

Tableau View largeTélécharger les résultats de l’examen et de l’investigation pour les patients qui ont eu un entérovirus humain isolé VLE View largeTélécharger les résultats d’examen et d’investigation pour les patients qui ont eu un entérovirus humain isolées par le VHE Trois enfants ont présenté une HFMD compliquée d’une paralysie flasque aiguë; le génogroupe HEV – B était isolé de sa gorge, et les autres avaient des résultats de culture négatifs Soixante – deux enfants avec HFMD sévère avaient des niveaux d ‘enzymes cardiaques mesurés chez les enfants avec HEV – Soixante – dix – huit des patients avec HFMD plus sévère ont été traités par IgIV. base présumée, y compris les patients infectés par le VHE-Cinq patients ayant un soutien ionotrope requis par le VHE et la ventilation requise Quatre enfants sont décédés, y compris ceux qui avaient un génogroupe B et un génogroupe C isolés du VHE

Pathogenèse de la maladie neurologique du VHE

Les enfants dont le VHE et un autre virus étaient isolés n’étaient pas plus susceptibles que ceux qui avaient un VHE seul d’avoir une atteinte neurologique [%] vs [%] de; OU, ; % CI, -; P = Répéter cette analyse en excluant les enfants avec seulement des isolats rectaux qui pourraient représenter un transport continu plutôt qu’une infection pathogène aiguë n’a pas modifié ces résultats [%] vs [%] de; OU, ; % CI, -; P = Tous les enfants présentant des signes sérologiques d’infection aiguë au virus HEV et à la dengue avaient une maladie à HFMD avec CNS, comparé à% d’enfants infectés par le VHE sans infection par la dengue P = En revanche, les enfants infectés par le VHE avec sérologie L’infection par le JEV révélée par une séroconversion dans le sérum avait une HFMD sans maladie du SNC, comparée au% d’enfants sans infection JEV. P = Pour examiner le rôle possible de différents génogroupes HEV dans le phénotype clinique de l’infection par le VHE, nous avons déterminé la de la maladie du SNC pour chaque génogroupe Les enfants avec un génogroupe B étaient moins susceptibles d’avoir une infection du SNC que ceux avec d’autres génogroupes; % des enfants infectés par le génogroupe B ont eu une infection du SNC, comparativement à% des autres génotypes OU; % CI, -; P = tableau Des comparaisons par paires des génogroupes ont montré que cela était dû au fait que le génogroupe B était associé à moins de risque de maladie du SNC que le génogroupe C [%] vs [%] de; OU, ; % CI, -; P =, alors qu’il n’y avait pas de risque modifié pour le génogroupe B par rapport à B [%] vs [%] de; OU, ; % CI, -; P = ou pour B par rapport à C [%] de vs [%] de [%]; OU, ; % CI, -; P = Les enfants atteints du VHE-génogroupe B étaient également moins susceptibles de faire partie d’un groupe familial; % des enfants positifs au génogroupe B étaient dans des groupes familiaux contre% des enfants ayant d’autres génogroupes OU; % CI, -; P & lt; En revanche, ceux ayant un génogroupe B étaient plus susceptibles de faire partie d’un groupe familial; % des enfants avec le génogroupe B étaient dans un groupe contre% des enfants avec d’autres génogroupes OU; % CI, -; P & lt; Le génogroupe, l’âge et le fait de faire partie d’un groupe familial ont d’abord été entrés dans un modèle de régression logistique multiple; l’augmentation de l’âge et le génogroupe B par rapport au C étaient associés à un risque réduit de tableau d’infection du SNC, alors que le fait d’appartenir à un groupe familial n’affecte pas le risque

Table View largeTélécharger une diapositiveAnalyse de régression logistique multivariée des variables associées à la maladie du SNC dans l’entérovirus humain VHE-infectionTable View largeTélécharger une diapositive Analyse de régression logistique multivariée des variables associées à la maladie du SNC dans l’entérovirus humain VHE-infection

Discussion

Depuis, l’infection par le VHE est devenue un problème majeur de santé publique dans les pays développés et en développement de la région Asie-Pacifique et pourrait se propager davantage. Des études épidémiologiques moléculaires ont révélé des changements remarquables dans les génogroupes circulants du VHE en Asie-Pacifique. région pendant ce temps [,, -] Cependant, si ces différences génétiques expliquent les différentes présentations cliniques ne sont pas claires Autres facteurs postulés comprennent des différences dans l’immunité préexistante de la population pédiatrique , les différences dans la susceptibilité génétique de l’hôte [, ,], et la co-infection avec d’autres virus Notre étude détaillée des patients, incluant des patients infectés par le VHE, a produit des preuves épidémiologiques cliniques intrigantes et suggère que le comportement des génogroupes de VHE peut différer Les enfants infectés par le génogroupe B étaient moins susceptibles présenter avec une infection du SNC que ceux infectés par C ou B et étaient également moins susceptibles de faire partie d’une famille c Par contraste, les enfants infectés par B étaient plus susceptibles de faire partie d’une grappe familiale, et il y avait une tendance à une plus grande incidence de la maladie du SNC chez ces patients. Cependant, nos résultats doivent être interprétés avec prudence. il y avait des facteurs hors de notre contrôle En particulier, la probabilité que les enfants se présentent à l’hôpital avec HFMD peut avoir varié au cours de l’étude, bien que des taux de référence modifiés n’expliqueraient probablement pas le risque différent de regroupement familial pour les différents génogroupes. autres caractéristiques inhérentes qui différaient entre la cohorte étudiée et, bien que les caractéristiques démographiques de base étaient des données similaires non montréesNotre étude a également confirmé les résultats de rapports antérieurs que le jeune âge, la fièvre, les vomissements et l’hyperglycémie sont associés à une infection sévère à VHE ; En outre, nous avons constaté que la tachycardie, l’essoufflement et l’absence d’ulcères buccaux étaient associés à la maladie du SNC. Dans notre étude, l’incidence des maladies graves était plus faible que dans les études précédentes, car seuls des décès étaient survenus dans notre étude. résultat de l’œdème pulmonaire En outre, notre série était inhabituelle à avoir seulement des patients atteints de méningite aseptique pureNotre étude a également apporté une contribution importante au débat sur le rôle des infections doubles dans la maladie du SNC virale Comme d’autres ont montré précédemment , nous avons trouvé plusieurs Nous avons également documenté des cas de co-infection du VHE avec d’autres entérovirus chez des patients individuels. Nous n’avons trouvé aucune preuve d’une probabilité accrue de maladie du SNC chez ces patients, bien que nous ayons trouvé une association intrigante de co-infection avec les virus de la dengue et présentation neurologique Auparavant, nous avons postulé qu’un nouveau type d’adénovirus pourrait faire une contribution une maladie mortelle au cours d ‘une flambée de HFMD associée au VHE ; Dans cette nouvelle étude, nous avons isolé des adénovirus uniquement chez des patients, et aucun n’était un type d’adénovirus. Nos études rigoureuses pour plusieurs agents viraux ont montré l’importance de poursuivre toutes les voies possibles avant d’attribuer la causalité au premier agent pathogène rencontré. attribué à CAV-, qui est une cause inhabituelle de la maladie CNS, avait notre examen diagnostique approfondi non révélé alternative, plus probablement les causes virales JEV chez l’enfant et CBV- dans l’autre si les infections doubles insoupçonnées se cachent derrière d’autres manifestations inhabituelles de la commune, relativement bénigne Les entérovirus, tels que la paralysie flasque aiguë récemment attribuée au CAV- , ne sont pas connus. En résumé, notre étude détaillée fournit des preuves épidémiologiques cliniques de différents comportements biologiques des génogroupes HEV, en ce qui concerne la transmissibilité au sein des familles et le risque de maladie du SNC. souligne l’importance des investigations détaillées pour les pathogènes multiples pendant HF Flambées de MD Seule une étude aussi approfondie permettra de déterminer la physiopathologie du VHE.

Remerciements

Nous remercions Tan Sri Mohamad Taha Arif, Directeur général de la Santé, Ministère de la Santé de Malaisie, Kuala Lumpur, et le Dr Yao Sik Chi, Directeur d’Etat, pour nous avoir accordé la permission de publier cet article et pour leur soutien; le directeur, Abdul Rahim Abdullah, et les médecins, infirmières et archivistes de l’hôpital de Sibu, Flora Ong, Martin Wong, Peng Chin Pek, Guloi Selingau, Teresa Preston, Tio Phaik Hooi, Apandi Mohammed et Peter McMinn pour l’administration, assistance clinique et de laboratoire; et DW Chadwick et CA Hart pour leur soutien. Soutien financier Le Ministère de la science, de la technologie et de l’innovation, Gouvernement de la Malaisie — BTK / ER /; le Centre de recherche en neurologie et neurochirurgie de Walton; et le Wellcome Trust de Grande-Bretagne MHW est un boursier de formation clinique Wellcome Trust, et TS est un chercheur clinique senior du Conseil de recherches médicales du Royaume-UniPerspectives d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit