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Inhibiteurs de l’intégrase du VIH pour le traitement des infections à VIH et du SIDA

Titre: Composés macrocycliques comme inhibiteurs de l’intégrase du VIHNuméro de demande de brevet: WO 2014/008636 Date de publication: 16 janvier 2014Priorité: PCT / CN2012 / 078465Prioritydate: 11 juillet 2012Inventors: Reger, T .; Walji, A. M .; Sanders, J. M .; Wai, J. S .; Hu, L .; Fang, S .; Wang, L .; Yang, P .; Ma, Z .; Sun, L.Assignataire: Merck Sharp & Dohme Corp. PO Box 2000, Rahway, New Jersey 07065 – 0907, États-Unis Zone de maladie: infection par le VIH et SIDA Cible biologique: Inhibition de l’intégrase VIH Résumé: L’invention concerne des composés macrocycliques, représentés généralement par la formule (I) sont des inhibiteurs de l’intégrase du VIH. Ces composés peuvent potentiellement être utiles pour le traitement des infections à VIH et du SIDA.Le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) est une maladie qui provoque la destruction progressive du système immunitaire humain et la dégénérescence du système nerveux central et périphérique. L’agent étiologique de cette maladie est le rétrovirus connu sous le nom de virus de l’immunodéficience humaine (VIH), en particulier deux de ses souches connues sous le nom de virus VIH-1 (VIH-1) et de type 2 (VIH-2). L’étape commune dans le processus de réplication du retrovirus du VIH est l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN hôte dans les cellules T lymphoïdes et monocytaires humaines. On pense que l’intégration est médiée par l’intégrase rétrovirale, une enzyme produite par le rétrovirus qui permet à son matériel génétique d’être intégré dans l’ADN de la cellule hôte infectée. Les preuves obtenues à partir du séquençage des nucléotides et de l’homologie des séquences d’acides aminés du VIH ont montré que trois enzymes, la transcriptase inverse, l’intégrase et une protéase du VIH sont essentielles à la réplication du VIH. Ainsi, l’inhibition de l’une quelconque de ces trois enzymes est une cible clinique pour traiter les infections à VIH. Les médicaments antiviraux connus qui sont des inhibiteurs de la réplication du VIH sont également efficaces dans le traitement du SIDA. Par exemple, l’azidothymidine (AZT) et l’éfavirenz sont des inhibiteurs de la transcriptase inverse, tandis que l’indinavir et le nelfinavir sont des inhibiteurs de la protéase. Les composés décrits dans cette demande de brevet qui montrent une activité en tant qu’inhibiteurs de la réplication du VIH par inhibition de l’intégrase du VIH peuvent également être efficaces dans le traitement du SIDA.Structures clés importantes: Les inventeurs ont décrit la synthèse et les structures de 28 exemples de I) comprenant les composés 3, 11 et 18. Essai biologique: inhibition in vitro de la réplication du VIH Données biologiques: Les données IC95 provenant du test ci-dessus ont été obtenues en présence de NHS à 10% (sérum humain normal). Les valeurs IC95 signalées allaient de 6 à 2262 nM; les données pour trois composés représentatifs (3, 11 et 18: structures ci-dessus) sont énumérées dans le tableau suivant: Revendications: Revendications 1 – 12: Composition de la matière, variations de formule (I) Revendication 13: Composition de la matière, 25 exemples spécifiques énumérés par structureClaims 14 et 19: Composition pharmaceutiqueClaims 15 – 16 et 20: Méthode pour l’inhibition de l’intégrase du VIHClaims 17 – 18: Utilisation de composés dans la thérapieRecent Review Articles: Wainberg MA; Mesplede T .; Quashie P. K.Curr. Opin. Virol. 2012, 2 (5), 656 et # x02013; 662. [PubMed] Hazuda D. J .. Curr. Opin. HIV AIDS 2012, 7 (5), 383 et # x02013; 389. [PubMed] Blanco J.-L .; Martinez-Picado J.Curr. Opin. HIV AIDS 2012, 7 (5), 415 et # x02013; 421. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.