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John G Bartlett: Contributions à la découverte de la diarrhée associée aux antibiotiques de Clostridium difficile

John Bartlett a commencé des études sur le problème de la diarrhée associée aux antibiotiques et de la colite pseudomembraneuse. Son travail a mené à la découverte de Clostridium difficile et il l’a identifié comme la principale cause des infections nosocomiales.

diarrhée nosocomiale, Clostridium difficile, diarrhée associée aux antibiotiques, toxine A, toxine B, colite pseudomembraneuseLa découverte d’une maladie passe par des cycles, initiés par une observation clinique astucieuse qui est généralement suivie par des chemins de mésaventure pour, finalement, la découverte définitive, qui Tableau La première étape dans la découverte de l’entérocolite pseudomembraneuse a été la description par Finney, un chirurgien, à l’hôpital Johns Hopkins dans le patient de Finney avait subi une gastroentérostomie pour un pylore ulcéré, a bien fait pendant les premiers jours, mais ont ensuite développé une diarrhée sanglante et sont décédés quelques jours plus tard Autopsie a montré une « entérite pseudodiphtérique » impliquant l’iléon et le côlon Au cours des années suivantes, plusieurs séries et rapports individuels ont raconté une histoire similaire. maladie-Clostridium difficile associé aux antibiotiques diar rhéa CDAD – sont le cadre clinique de la chirurgie et l’hypotension, le résultat rapidement mortel, et l’implication du petit et du gros intestin Curieusement, reconstitutions du cas original de Finney et d’autres avec ces caractéristiques ont pratiquement disparu de la pratique clinique au cours des dernières années. De plus, la version moderne de cette maladie apporte un nouvel ingrédient, une exposition préalable aux antibiotiques

Tableau Le cycle de la découverte: JMT Finney, un chirurgien de l’hôpital Johns Hopkins, observe une entérocolite pseudomembraneuse chez un patient postopératoire, qui meurt en quelques jours s: Rapports de diarrhée / colite associée aux antibiotiques: « Mésaventures sur la voie de la primevère » Entercolitis vasculaire Entérocolite néonatale nécrosante: Cas de colite pseudomembraneuse associée à la lincomycine néo-zélandaise avec décès de patients: Bartlett et son groupe commencent leur travail: Adaptation du modèle du hamster à la découverte de clostridies productrices de toxines chez le hamster ceca: découverte de Clostridium difficile dans les cas humains de colite pseudomembraneuse: la thérapie à la vancomycine s’est révélée efficace chez les hamsters et les patients humains: JMT Finney, un chirurgien de l’hôpital Johns Hopkins, observe une entérocolite pseudomembraneuse chez un patient postopératoire qui meurt en quelques jours: Rapports de diarrhée / colite s s: « Mésaventures sur le chemin de la primevère » Entérocolite Maladie vasculaire Entérocolite nécrosante néonatale: Cas de colite pseudomembraneuse associée à la lincomycine néo-zélandaise, avec décès de patients: Bartlett et son groupe commencent leur travail: Adaptation du modèle du hamster à la découverte de clostridies productrices de toxines chez le hamster ceca: découverte de Clostridium difficile dans les cas humains de colite pseudomembraneuse: la thérapie à la vancomycine s’est révélée efficace chez les hamsters et les patients humains View Large

INCONVÉNIENTS LE LONG DU CHEMIN PRIMROSE

Par conséquent, des cas de diarrhée et de colite d’origine antibiotique, moins sévères que le cas de Finney et n’impliquant occasionnellement que des pseudomembranes dans le côlon, ont émergé dans nos hôpitaux Les mésaventures du cours ont associé le sobriquet «entérocolite staphylococcique» à cette maladie. un stagiaire à l’hôpital Bellevue, il m’incombait d’effectuer des taches de Gram sur les selles diarrhéiques de ces patients Bien sûr, je rencontrais souvent des cocci à Gram positif qui cultivaient Staphylococcus aureus en culture Il n’était pas surprenant à cette époque que ce pathogène puisse être récupéré dans le flux fécal, parce qu’un pourcentage élevé de nos patients avaient une colonisation nasopharyngée avec S aureus. Par la suite, il a été démontré que les cas de «colite staphylococcique» n’étaient pas associés aux pseudomembranes, ni les cas réels de colite pseudomembraneuse associée aux staphylocoques. être reproduits avec des staphylocoques dans des modèles animaux À temps, alors que l’état clinique a persévéré De plus, son association avec les staphylocoques est tombée dans la poubelle des maladies mises au rebut. Parmi les autres erreurs, on peut citer les diarrhées associées aux antibiotiques et leur présentation extrême, la colite pseudomembraneuse avec insuffisance vasculaire et l’entérocolite nécrosante néonatale. improductif

LES DÉBUTS DE BARTLETT ET DE SON GROUPE

Le lien entre les cas de diarrhée et la colite avec des antibiotiques est devenu évident pour moi avec une publication dans The Lancet d’une série de cas de la Nouvelle-Zélande avec des décès, liant des cas de colite pseudomembraneuse à un traitement antérieur par lincomycine. un processus inflammatoire sévère avec et sans pseudomembranes, qui a impliqué le gros intestin mais a épargné le petit Avec l’article du Lancet et l’apparition de cas similaires au Tufts-New England Medical Center, nous avons mobilisé une équipe pour attaquer le problème de la diarrhée associée aux antibiotiques et la colite pseudomembraneuse; l’équipe était dirigée par John Bartlett à l’école de médecine de l’Université Tufts et sa filiale de l’hôpital VA, appuyée par Andrew Onderdonk, Te-Wen Chang et Nancy Taylor. Je revisite l’histoire de la découverte du C difficile et de son rôle. démêler les mystères de la production de toxines, les antibiotiques associés, le diagnostic de laboratoire, la maladie récurrente et les thérapies, le rôle prééminent de John Bartlett émerge; un véritable innovateur, car il avait exposé pratiquement tous les aspects de cette maladie, dont certains sont toujours poursuivis aujourd’hui, car le C difficile est devenu la principale cause des infections nosocomiales.

LE HAMSTER JOUE SON ROLE

La première étape du processus de découverte consistait à adapter le modèle hamster de la colite associée aux antibiotiques, décrit des années auparavant, à la condition humaine. Ceci a été accompli en démontrant les similitudes pathologiques, puis la relation avec la clindamycine et enfin l’effet bénéfique de la vancomycine. traitement Ce modèle a non seulement été utile pour encourager les études sur ce qui allait devenir un traitement efficace de cette maladie, mais il a également déclenché le processus d’identification du micro-organisme causal qui a été accompli au cours de ces premières études. avec la découverte d’un Clostridium produisant des toxines dans le caecum de hamsters infectés Avec une inoculation directe de contenu caecal d’un hamster infecté dans des cultures tissulaires WI – fibroblastes pulmonaires humains décrits par Chang et al , des effets cytopathogènes ont été observés en quelques heures. Il a noté que ces effets étaient prévenus par une antitoxine qui avait été Des études ultérieures ont montré que le composant anti-Clostridium sordellii de cet antisérum complexe était responsable de l’inhibition des effets cytopathogènes.

Tableau Le rôle du hamster syrien Reproduire le processus pathologique avec la clindamycine: colite sévère conduisant à une mort rapide Exposition d’une pathologie similaire à celle de l’homme, limitée au côlon Démonstration de clostridies produisant des toxines dans le caecum, positives dans le test de cytotoxicité Reproduire le processus de la maladie avec la clindamycine: colite sévère entraînant une mort rapide Présenter un traitement pathologique similaire à celui de l’homme, limité au colon Démontrer les clostridies productrices de toxines dans le caecum, qui étaient positifs dans le test de cytotoxicité Permettre l’identification de Clostridium difficile comme clostridia chez les hamsters et les patients humains Montrer l’effet salutaire de la vancomycine dans la prévention des décès précoces Agrandir l’image

La découverte du test cytotoxique a été la découverte révolutionnaire qui a permis de démêler l’histoire de la toxine Clostridium difficile, de délimiter son épidémiologie et d’identifier les patients à risque. Voir le texte pour plus de détailsLa découverte du test cytotoxique a été la découverte révolutionnaire qui a mené pour démêler l’histoire de la toxine Clostridium difficile, délimiter son épidémiologie et identifier les patients à risque voir le texte pour plus de détails

La toxine fournit les premiers indices

Le rôle du Clostridium produisant des toxines dans cette maladie a été éclairci dans l’article définitif publié dans le New England Journal of Medicine, qui notait que les patients atteints de colite pseudomembraneuse avaient un test de cytotoxicité positif avec les selles, alors que ceux avec antibiotiques non compliqués diarrhée associée n’a pas cette réaction croisée avec C sordellii antisérum, mais a été identifié plus tard taxonomiquement comme C difficileAu début, cette maladie a été mal étiqueté comme causée par C sordellii en raison de la réactivité croisée avec l’antisérum Cependant, Bartlett a donné l’histoire droite dans une lettre à The Lancet intitulée « Les vraies espèces de Clostridium responsables de la colite associée aux antibiotiques vont de l’avant » Sa réponse à cette question rhétorique était la suivante: « La conclusion est que C sordellii antitoxine neutralise effectivement la toxine trouvée dans les selles. Cependant, cela peut représenter une réactivité croisée antigénique entre En d’autres espèces clostridiales peuvent causer cette maladie, mais le poids de la preuve soutient fortement le rôle pathogène de C difficile « En plus de la base de la découverte de ce pathogène, cette observation a conduit au test de cytotoxicité en culture tissulaire , qui est devenu la base du diagnostic de laboratoire de cette infection pendant de nombreuses années et est toujours utilisé dans certains laboratoires cliniques Taylor et al ont travaillé en laboratoire sur la toxine identifiée dans la culture tissulaire, séparant les toxines différant dans l’activité biologique et les propriétés physiques. « La toxine nouvellement décrite se dégrade sur l’électrophorèse polyacrylamide en deux molécules, dont l’une semble migrer avec la bande de cytotoxine purifiée Nous suggérons que cette toxine nouvellement décrite soit désignée toxine A jusqu’à ce que son activité biologique primaire et sa relation physique avec la cytotoxine soient déterminées » [ ] Cette nomenclature a persévéré, ainsi que la description de la seconde oxin, la toxine B, et il a engendré des recherches qui ont ouvert la chimie et le mode d’action de ces toxines du C difficile, chacun jouant un rôle dans les événements pathologiques de cette maladie

ANTIBIOTIQUES DE CAUSATION ET DE TRAITEMENT

La relation entre les antibiotiques comme thérapie et les agents d’incitation dans les CDAD a été un point de départ de Bartlett et de ses collègues. Vancomycin s’est avéré très efficace pour retarder la mort dans le modèle du hamster D’autre part, la méthylprednisolone a montré des résultats décevants. Dzink et Bartlett ont publié des susceptibilités antimicrobiennes des isolats de C difficile des cas cliniques à une gamme d’antibiotiques. Outre l’association précoce de la lincomycine et de sa nouvelle version, la clindamycine, Bartlett et al ont ajouté les céphalosporines à la liste des La CDI Chang, lors d’un voyage en Chine, a observé que la bacitracine était utilisée empiriquement par les médecins chinois pour la diarrhée associée aux antibiotiques. Une petite étude réalisée à Boston a montré que La bacitracine pourrait être utilisée comme traitement alternatif de la DACD Bien que le médicament ait réussi chez les patients Dans une autre étude, Bartlett et ses collègues ont décrit des cas de colite pseudomembraneuse avec des tests positifs de toxine C difficile dans les fèces de patients qui n’avaient jamais été exposés aux antibiotiques.

OBSERVATIONS CLINIQUES DE CDAD

Au début de ce travail, Bartlett a établi une étroite collaboration entre les examens de laboratoire et les observations de chevet. En effet, cette interaction a conduit la recherche et a produit beaucoup de ses résultats les plus importants dans les deux arènes. Tedesco, et Tedesco et al ont montré que cet antibiotique était très efficace dans le traitement des patients atteints de CDAD Bartlett a également noté ce qui allait devenir une qualification majeure dans le résultat habituellement bon du traitement vancomycine-la propension à rechuter dans un article écrit avec Tedesco et Les études sur les selles recueillies séquentiellement ont montré que la vancomycine n’a pas réussi à éliminer le C difficile malgré la sensibilité à cet agent lors des tests in vitro. examen de nos dossiers montre l’incidence de re symptomatique La déchéance est d’environ% Cette expérience souligne l’importance d’un suivi adéquat chez les patients traités par vancomycine par voie orale pour une diarrhée associée à un antibiotique ou une colite due au C difficile « 

LE DOSAGE DE LA CYTOTOXINE

La découverte du test de cytotoxicité , l’élément décisif qui a permis de démêler l’histoire de la toxine et les événements pathologiques, a jeté les bases de plusieurs études de l’épidémiologie CDAD et des descriptions des populations à risque de contracter cette infection. [L’enquête auprès des enfants a révélé des selles à toxines positives chez les nouveau-nés sains qui n’avaient pas été exposés aux antibiotiques. Le nombre de selles à toxines a chuté de façon spectaculaire entre le mois et l’année. groupe âgé Parmi les adultes, les résultats d’analyse étaient positifs pour la toxine C difficile chez les adultes ayant récemment pris des antibiotiques, mais rares chez les adultes en bonne santé non exposés aux antibiotiques. En collaboration avec un groupe de pédiatres, Sutlett et al. «Diarrhée chronique», qui rétrospectivement souffraient de rechutes répétées de CDAD au t À l’autre extrémité du spectre, la CDAD a été identifiée comme un facteur de risque chez les patients âgés, une observation qui a été vérifiée et a reçu beaucoup d’attention ces dernières années Avec ses collègues de Johns Hopkins, Bartlett a étudié les CDAD dans les maisons de retraite. étaient tous deux élevés dans ces installations, liés aux taux élevés de colonisation de% -%

ET LA MUSIQUE JOUE SUR

Depuis la fin des années, quand Bartlett a déplacé son attention sur le virus de l’immunodéficience humaine VIH et d’autres intérêts scientifiques, sa production d’articles sur CDAD a diminué. Cependant, lui et ses collègues ont récemment publié des articles sur l’histoire de cette maladie. Infection par le VIH , importance de la gestion des antimicrobiens dans la prévention des DACD , méthodes modernes de diagnostic et nouveaux traitements de la DACD Plus récemment, juste avant l’annonce de ce symposium, Dutta et al. , sur le nouveau tournant de la transplantation microbienne fécale CDA labyrinthe-fécale

LES QUESTIONS NON RÉSOLUES

Bartlett et ses collègues ont reconnu le C difficile, et de nombreux chercheurs ont étudié divers aspects de la maladie, son épidémiologie et les événements pathologiques. Bien que beaucoup de choses aient été apprises, des éléments majeurs sont encore laissés dans l’obscurité. Selon les patients hospitalisés aux États-Unis, la DACD est estimée à environ une personne chaque année. Cependant, ce nombre ne tient pas compte des cas dans les établissements de soins de longue durée et les maisons de soins infirmiers. ainsi que les cas ambulatoires – qui peuvent tous ajouter un autre% de cas, affectant un estimé & gt; millions de personnes chaque année Le Royaume-Uni est le seul pays à disposer d’un système de surveillance complet Dans le reste de l’Europe, la prévalence est encore moins bien comprise qu’aux États-Unis; le reste du monde a seulement des données de prévalence inégales

Quel est le nombre réel de cas de DACD Comment pouvons-nous vaincre la propagation de la DACD dans les hôpitaux et les maisons de soins Comment réduire les symptômes de la DACD et résoudre plus rapidement la maladie clinique Comment prévenir la DACD et traiter les rechutes sont les nombres réels de cas CDAD Comment pouvons-nous conquérir la propagation de CDAD dans les hôpitaux et les maisons de soins Comment réduire les symptômes de CDAD et de résoudre plus rapidement la maladie clinique Comment prévenir la CDAD et traiter les rechutes Abréviation: CDAD, antibiotique Clostridium difficile Diarrhée associéeVoir Grandes secondes, le manque de suivi des cas est emblématique de la plupart des tentatives de contrôle des infections hospitalières aux Etats-Unis. Le Royaume-Uni a montré que d’importantes réductions – de l’ordre du% de réduction des cas – peuvent être atteintes avec La plupart des tentatives de contrôle de la DACD dans des hôpitaux individuels aux États-Unis Les hôpitaux américains se concentrent sur les mesures de contrôle physiques dans l’environnement sans changements substantiels dans les types d’antibiotiques utilisés dans l’hôpital Mon opinion personnelle est que les mesures de contrôle des antibiotiques utilisés dans les hôpitaux britanniques sont la caractéristique discriminante de leur programme – virtuel L’élimination des céphalosporines et des fluoroquinolones par un édit strict Les deux classes de médicaments sont connues pour induire la CDAD De telles mesures draconiennes ne sont pas susceptibles d’être acceptées par les médecins américains, ce qui pourrait être considéré comme l’élément clé du système de contrôle britannique. Une maladie clinique caractérisée par une diarrhée et des crampes abdominales persiste chez certains patients quelques jours après l’instauration d’un traitement efficace. La plupart des patients guérissent environ un jour, mais certains ont des habitudes intestinales modifiées, une forme de syndrome du côlon irritable. résolu Cette persistance des symptômes est observée pendant un certain temps après L’agent pathogène a été supprimé et la toxine s’est irréversiblement liée aux tissus. Je suggère que cette conséquence des symptômes peut être attribuée à la réponse inflammatoire intense évoquée dans l’épithélium colique, qui persiste après la suppression de l’agent pathogène et de sa toxine. Les futures thérapies devraient viser à supprimer le processus inflammatoire dans le but d’abréger les symptômes. Enfin, la prévention des maladies aiguës ou des rechutes devrait être un objectif important des efforts futurs. Nous connaissons plusieurs des facteurs de risque de contracter cette maladie. patients atteints d’une maladie sous-jacente, analyse des antibiotiques provoquants, évolution clinique, et peut-être des biomarqueurs pour sélectionner les patients appropriés aux thérapies prophylactiques contre le C difficile avant le développement de la CDAD Dans le même ordre d’idées, nous avons besoin de moyens pour prévenir les rechutes. % des cas de MACD initialement traités par le métronidazole ou la vancomycine Des traitements contre la sporulation sont en cours, soit en prolongeant le cours des médicaments actuels qui suppriment les spores ou en utilisant de nouveaux agents sporicides. Les mécanismes immunitaires sont testés pour prévenir les rechutes. Les vaccins sont en cours de développement et des anticorps monoclonaux spécifiques contre Dans les essais cliniques, à John Bartlett, je dis que le travail que vous avez commencé n’est pas encore terminé. Nous espérons que vous continuerez à fournir un guide pour traiter des affaires inachevées dans CDAD

Remarques

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « John Bartlett Festschrift: célébrer une carrière en médecine », parrainé uniquement par le Département de médecine de la Faculté de médecine Johns Hopkins en reconnaissance des contributions de John Bartlett à la médecinePerspectives d’intérêts potentielles SLG rapporte recevoir un salaire de Cubist Pharmaceuticals pendant la réalisation de l’étude et d’Optimer Pharmaceuticals en dehors de cette période L’auteur a soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit. |

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