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Résultats à long terme chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine naïve et antirétrovirale avec une légère augmentation du nombre de cellules CD après une suppression virologique réussie

Pour évaluer la fréquence et les facteurs prédictifs de la réponse immunitaire discordante, nous avons réalisé une étude de cohorte prospective sur des patients infectés par le VIH ayant développé un traitement antirétroviral hautement actif et maintenu une suppression complète du virus pendant ⩾ mois. × cellules / L, et le taux médian d’ARN du VIH était de log copies / mL Après des mois de traitement,% des patients avaient une augmentation médiane du nombre de cellules CD de & lt; × cellules / L Par analyse de régression logistique, l’utilisation antérieure de drogues injectables était associée à une augmentation du nombre de cellules CD de & lt; × cellules / L rapport de risque [RR],; % intervalle de confiance [CI], -; P =; l’inclusion d’un inhibiteur de la protéase PI dans le régime HAART a réduit le risque de mauvaise récupération immunologique RR; % CI, -; P & lt; L’échec de l’augmentation du nombre de cellules CD était relativement courant chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux au cours de l’année suivant l’instauration du traitement antirétroviral et l’obtention de schémas thérapeutiques complets contenant des inhibiteurs de la protéase a fourni une meilleure réponse immunologique

La thérapie actuelle contre le VIH est associée à une amélioration immunologique et clinique La reconstitution quantitative des cellules CD est hétérogène Chez certains patients infectés par le VIH, la thérapie combinée avec les antirétroviraux n’entraîne pas une augmentation rapide du nombre de CD même si elle entraîne réplication virale contrôlée On connaît peu les facteurs impliqués dans la pathogenèse de la maladie et les résultats cliniques à long terme chez les personnes infectées par le VIH qui ont une multithérapie et qui ont des «réponses immunitaires discordantes». Bien que les essais contrôlés randomisés constituent la «norme d’excellence» en recherche biomédicale, les données de ces essais ne reflètent pas fidèlement la réalité clinique et les données issues de l’évaluation clinique quotidienne des patients sont nécessaires pour améliorer le traitement des personnes infectées par le VIH. cette étude est de décrire les résultats immunologiques et cliniques pour un groupe d’antirétroviraux-n patients infectés par le VIH qui ont commencé à recevoir un traitement antirétroviral hautement actif et qui avaient des réponses immunitaires discordantes malgré une réduction réussie des taux d’ARN du VIH

Patients et méthodes

Participants à l’étude Cette étude a été réalisée dans l’unité de soins VIH de l’hôpital Ramón y Cajal de Madrid, en Espagne. Cette unité fournit des soins primaires et spécialisés aux adultes infectés par le VIH dans une zone urbaine à forte prévalence d’infection VIH. Tous les patients antirétroviraux Les données recueillies lors de l’enregistrement comprenaient l’âge, le sexe, la voie d’acquisition de l’infection par le VIH, la charge virale initiale et le nombre de cellules CD, les résultats des tests sérologiques. pour le virus de l’hépatite C et le virus de l’hépatite B, le stade du VIH / SIDA et le temps écoulé depuis le début de la première maladie définissant le SIDA. Les numérations cellulaires et les taux d’ARN du VIH ont été déterminés régulièrement lors des visites de suivi. cliniques Des informations sur l’observance du traitement antirétroviral, les effets secondaires et les infections opportunistes ont été collectées spécifiquement de cette étude, nous avons sélectionné des patients qui avaient ⩾ mois de suivi et maintenu une suppression complète du virus tout au long du suivi. La base de données utilisée pour l’analyse incluait des informations enregistrées jusqu’en décembre. Le travail a été approuvé par le comité d’examen institutionnel. les comptages ont été évalués par cytométrie de flux contre-indication. Les charges virales ont été mesurées dans des échantillons de plasma, initialement avec l’utilisation d’une technique de PCR quantitative commerciale Amplicor HIV; Roche Diagnostic Systems Depuis septembre, la détermination du niveau d’ARN VIH a été réalisée à l’aide d’un test d’ADN ramifié ultrasensible Chiron Diagnostics qui a une limite inférieure de détection des copies d’ARN / mLDefinitions Une «réponse immunologique à long terme» au traitement a été définie augmentation du nombre de cellules de & gt; × cellules / L, mesurées par rapport aux valeurs initiales, pendant les mois de suivi Tous les patients qui ne répondaient pas à ce critère étaient considérés comme ayant une «réponse immunitaire discordante» L’observance du traitement était quantifiée en fonction du nombre de doses signalées. les événements ont été classés selon l’échelle d’évaluation de la toxicité élaborée par l’Organisation mondiale de la santé Les patients ayant présenté une toxicité cliniquement significative ont été traités à la discrétion des cliniciens qui ont décidé de poursuivre ou d’interrompre l’analyse des médicaments. des statistiques et des méthodes analytiques, paramétriques et non paramétriques, ont été utilisées pour analyser les données Les variables continues ont été exprimées en médianes et gammes Les variables catégorielles ont été exprimées en nombre et pourcentage de patients dans chaque groupe. Le nombre de patients avec un taux d’ARN VIH de & lt; copies / mL – spécifiquement, le nombre de ces patients notés après et après des mois de traitement – a été utilisé comme principale mesure de la réponse antirétrovirale durant la période d’étude. L’association entre la discordance immunitaire et les variables initiales a été comparée à l’aide du test U de Mann-Whitney. le test or ou, si nécessaire, le test exact de Fisher Un modèle de régression logistique multivariable par étapes, incluant des variables significativement associées à la réponse immunitaire discordante dans l’analyse univariée, a été utilisé pour évaluer l’effet indépendant de chaque variable sur une réponse immunitaire discordante. et leurs IC% ont été calculés Nous avons utilisé des modèles de risques proportionnels de Cox pour déterminer les facteurs associés à la réponse des cellules CD. Toutes les valeurs de P ont été exprimées, et P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Étude des patients D’avril à décembre, un total de patients VIH-séropositifs naïfs d’antirétroviraux qui ont commencé un traitement HAART contenant soit un inhibiteur de la protéase [IP] soit des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI] ont été recrutés dans l’étude de cohorte clinique. Cajal Aucun critère d’exclusion lié au nombre de cellules CD ou au taux plasmatique d’ARN du VIH n’a été appliqué. Nous avons sélectionné un sous-groupe d’individus infectés par le VIH qui maintenaient une suppression complète du virus pour & gt; La population de patients comprenait des hommes et des femmes, qui étaient principalement d’anciens utilisateurs de drogues injectables. Au départ, ces patients présentaient une infection par le VIH modérément avancée. Nous avons observé une répartition équilibrée des patients ayant reçu de l’azidothymidine. En raison de la nature de l’étude et de la disponibilité de nouveaux médicaments, plus de patients ont reçu des IP% que d’INNTI reçus% L’IP le plus fréquemment utilisé était l’indinavir chez [%] des patients , et l’INNTI le plus fréquemment utilisé était la névirapine chez [%] des patients ayant reçu un INNTI. Les principales caractéristiques démographiques et cliniques de la population étudiée sont résumées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH qui ont subi une suppression complète du virus pendant le traitement antirétroviral HAART et qui ont suivi au moins des années de suiviTableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH Au total, les augmentations médianes du nombre de cellules CD ont été les suivantes: × cellules / L par mois, × cellules / L par mois et × cellules / L au mois Un total de% de patients avait une augmentation du nombre de cellules CD de & lt; × cellules / L après mois Après des mois de suivi,% des patients étaient considérés comme ayant une réponse immunitaire discordante, alors que la plupart des patients avaient une récupération immunologique adéquate chiffre Il n’était pas rare qu’un patient ait une réponse immunitaire discordante à En revanche, pour un petit nombre de patients, la réponse immunitaire est devenue discordante entre le mois et le mois.

Figure Vue largeDownload slidePourcentage de patients recevant HAART dont le nombre de cellules CD a augmenté de & lt; × cellules / L pendant le suivi DIR, réponse immunitaire discordanteFigure Voir grandDownload slidePourcentage de patients recevant HAART dont le nombre de cellules CD a augmenté de & lt; × cellules / L pendant le suivi DIR, réponse immunitaire discordanteComme déterminé par analyse univariée, les facteurs de risque suivants étaient associés à une réponse immunitaire discordante: charge virale plus faible aux copies d’ARN du log de départ / mL, comparé aux copies d’ARN log / mL pour les patients avec une bonne réponse immunologique; P =, nombre de cellules CD plus élevé à la ligne de base × cellules / L, comparé à × cellules / L pour les patients avec une bonne réponse immunologique; P =, consommation antérieure de drogues injectables comparée à d’autres pratiques à risque pour l’infection au VIH et administration d’un traitement HAART contenant un INNTI comparé à la réception d’un traitement contenant un IP Aucune association entre le statut VHB ou VHC et une réponse immunitaire discordante n’a été détectée Aucun patient n’a reçu de traitement spécifique contre l’infection par le VHC Dans une analyse de régression logistique, seule l’utilisation antérieure de drogues injectables était associée à une augmentation du nombre de cellules CD de & lt; × cellules / L du compte au départ RR,; % CI, -; P =, alors que l’inclusion d’un IP dans le traitement HAART initial a réduit le risque de mauvaise récupération immunologique RR; % CI, -; P & lt; Résultats cliniques à long terme Le suivi médian de la cohorte était l’intervalle interquartile des jours [IQR], – jours; il n’y avait aucune différence dans cette valeur entre les patients avec une réponse immunitaire discordante médiane, jours; IQR, – jours et patients sans réponse immunitaire discordante médiane, jours; IQR, – jours Quatre patients ont été perdus de vue après des mois, et des patients supplémentaires après des mois Ainsi, les patients étaient disponibles pour le suivi des résultats cliniques à des moisLa progression clinique de la maladie VIH était rare parmi les patients inclus dans l’analyse. % sont morts de complications liées à l’infection VIH et les patients% ont développé des événements cliniques liés à l’infection par le VIH, principalement des patients monodermatomiques infectés par le zona et des tuberculeux pulmonaires ou disséminés. La plupart des événements [%] surviennent dans la première année après l’instauration de HAARTOverall, les événements n’étaient pas plus fréquents chez les patients présentant une réponse immunitaire discordante que chez les patients ayant une bonne réponse immunologique% vs%; P = Cependant, le nombre de cellules CD immunosuppressives persistantes sévères, & lt; × les cellules / L étaient associées à un risque plus élevé de développer des complications cliniques liées au VIH. Au mois de suivi, la plupart des patients [%] avaient un nombre de cellules CD & gt; × cellules / L, mais les patients% avaient un nombre de cellules CD & lt; × cellules / L À ce même moment,% des patients qui ont été immunodéprimés de façon persistante ont eu ⩾ un événement clinique; en revanche, seulement% des patients ayant un nombre de cellules CD & gt; × cellules / L l’ont fait P =

Discussion

La plupart des individus de la population étudiée étaient d’anciens utilisateurs de drogues injectables% et étaient co-infectés à la fois par le VIH et le VHC. Dans l’étude de cohorte suisse, près de% des patients positifs pour le VHC étaient La probabilité d’évolution clinique était plus élevée chez les patients co-infectés par le VHC et / ou les utilisateurs de drogues injectables . L’injection d’héroïne et / ou de cocaïne a été considérée comme un facteur important impliqué dans certains Notre étude a démontré que l’utilisation antérieure de drogues injectables, mais pas de co-infection par le VHC, retardait et entravait la récupération du nombre de cellules CD. Il semble donc probable que d’autres formes d’altération du système immunitaire ne sont pas liées à l’effet direct du VIH. – pourrait être impliqué dans la récupération des numérations cellulaires CD chez les patients recevant HAARTIt a été rapporté que l’incidence des événements définissant le sida et la mort étaient salut Dans une autre étude, le taux de progression vers le SIDA ou la mort au bout de plusieurs mois était également compris dans un groupe de patients qui ne présentaient pas de réponse immunologique bien que présentant une réponse virologique satisfaisante. plus élevé dans le groupe avec réponse immunitaire discordante% de patients que dans le groupe avec la réponse complète% de patients Dans notre étude, l’incidence des événements cliniques au mois était plus élevée parmi les participants dont le nombre de cellules CD est resté & lt; × cellules / L, mais nous n’avons pas trouvé de différences significatives entre l’incidence des événements cliniques chez les patients dont le nombre de cellules CD a augmenté de & gt; × Les cellules / L et parmi les patients dont le nombre de cellules CD a augmenté de moins de cette valeur L’infection par le zona était l’infection opportuniste la plus fréquente notée dans notre série. Il a été observé que l’herpès zoster est détecté chez% -% des patients , typiquement pendant des semaines – après le début du traitement Le développement de cette complication virale est significativement associée à une réponse plus vigoureuse CD La détermination des facteurs associés aux résultats cliniques à long terme au début du traitement peut permettre traitement à modifier chez les patients présentant un risque plus élevé d’échec du traitement immunologique Notre série fournit des preuves que, pour une proportion significative de patients présentant une réponse immunitaire discordante à la multithérapie antirétrovirale, la réponse discordante a disparu au cours de l’année suivante du chiffre de suivi Certaines études ont évalué l’utilisation d’IL-, un agent immunomodulateur récemment utilisé comme thérapie pour Infection par le VIH, pour améliorer la réponse immunologique [-,] Après avoir reçu seulement des cycles d’immunothérapie IL, un petit groupe de patients dont le nombre de cellules CD était resté & lt; × cellules / L après avoir reçu HAART pour & gt; des mois ont démontré une augmentation marquée du nombre de cellules CD De même, un rapport récent décrivait des patients qui avaient des réponses immunitaires discordantes à des HAART et des numérations cellulaires CD qui restaient & lt; × cellules / L et qui ont reçu des cycles d’IL- La thérapie IL a augmenté le nombre de cellules CD en% des patients et, pour certains de ces patients, la récupération immunologique a permis l’arrêt de la prophylaxie contre la pneumonie carcinomateuse carcinocytaire de & gt; × cells / L Par conséquent, l’immunothérapie par IL peut accélérer le rétablissement du nombre de cellules CD chez les patients ayant une faible réponse CD, mais les avantages cliniques à long terme d’une telle thérapie restent à démontrer Notre étude a plusieurs limites Premièrement, il s’agissait d’une étude de cohorte observationnelle clinique non randomisée et, au moment de l’instauration d’un traitement à base d’IP ou d’INNTI, la population n’était pas bien équilibrée. La sélection d’un traitement à base d’IP ou d’INNTI dépendait de les critères médicaux et la disponibilité des schémas thérapeutiques; Les INNTI n’étaient pas disponibles en Espagne avant la deuxième moitié de la seconde. La plupart des patients avaient une numération CD médiane sévèrement immunodéprimée au départ, × cellules / L, ce qui aurait pu favoriser la sélection d’un régime à base d’IP Enfin, nous ne pouvons pas exclure En résumé, l’échec de l’augmentation du nombre de cellules CD malgré une suppression virologique réussie est relativement fréquent chez les patients infectés par le VIH et naïfs d’antirétroviraux qui sont modérément sévèrement immunodéprimés au moment de l’instauration du traitement antirétroviral. Après une longue période de suppression virale et un suivi prolongé, les schémas incluant un IP entraînaient une meilleure réponse immunologique que les régimes contenant des INNTI. L’utilisation antérieure de drogues injectables non prescrites était associée à une réponse immunologique plus faible. observations, pour évaluer des mesures thérapeutiques alternatives et pour clarifier ations pour une meilleure prise en charge clinique des patients infectés par le VIH

remerciements

Nous sommes reconnaissants à la FIPSE, qui regroupe des représentants du ministère espagnol de la santé, des laboratoires Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de GlaxoSmithKline, de Merck Sharp et de Dohme, et de l’étude de Roche. non /, pour leur soutien technique et financier