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Syndrome de lipodystrophie liée aux inhibiteurs de la protéase du VIH

Virus de l’immunodéficience humaine L’inhibiteur de la protéase du VIH est souvent associé à un syndrome de lipodystrophie, caractérisé par une lipoatrophie périphérique, une accumulation de graisse dans l’abdomen, dans les seins des femmes et sur les vertèbres cervicales « bosse de buffle », hyperlipidémie et résistance à l’insuline Dans la plus grande étude à ce jour, la lipoatrophie périphérique a été estimée à environ -kg de perte de graisse par mois pour le visage, les membres et le tronc supérieur en association avec tous les IP autorisés après un mois médian de type PI Diabetes mellitus Le syndrome de lipodystrophie peut être le résultat de l’inhibition de protéines impliquées dans le métabolisme des lipides qui présentent une homologie significative avec le site catalytique de la protéase du VIH, à savoir le type de protéine liant l’acide rétinoïque cytoplasmique et protéine associée aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité

Inhibiteurs de la protéase Les IP du VIH confèrent des avantages virologiques, immunologiques et cliniques incluant la survie IP en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INTI sont maintenant recommandés comme traitement antirétroviral de référence La puissance et les effets soutenus de la combinaison La polyarthrite rhumatoïde a conduit à son utilisation répandue Il existe de nombreuses toxicités associées à la réception d’IP du VIH, qui comprennent des calculs rénaux avec l’indinavir; la nausée, la diarrhée et les paresthésies périorales avec le ritonavir; et la diarrhée avec le nelfinavir Ils surviennent généralement en début de traitement, ne sont généralement pas graves et se résorbent rapidement avec l’arrêt du traitement. Les saignements hémorragiques, hépatites et veines porte, quoique potentiellement graves, sont relativement rares Les IP du VIH peuvent également causer une hyperglycémie, La résistance à l’insuline est corrélée étroitement avec l’obésité abdominale et l’hypertriglycéridémie et sous-tend le diabète sucré de type II Les IP du VIH peuvent également causer une hyperlipidémie L’émaciation généralisée est une manifestation courante de l’infection par le VIH. Cependant, après l’introduction du traitement par IP, d’autres patients ont noté une atrophie périphérique et / ou une obésité centrale. Ces observations ont conduit plusieurs groupes à explorer l’interaction entre les IP du VIH, les lipides et la sensibilité à l’insuline.

Figure Vue largeDownload slideCaractéristiques physiques du syndrome de lipodystrophie chez plusieurs patients recevant des inhibiteurs de la protéase du VIH Il y a perte de graisse du visage, b les jambes, c les bras et les fesses, et accumulation de graisse dans l’abdomen, des seins Caractéristiques physiques du syndrome de lipodystrophie chez plusieurs patients recevant des inhibiteurs de la protéase du VIH Il y a perte de graisse du visage, des jambes, des bras et des fesses, et accumulation de graisse dans l’abdomen. abdomen, f les seins, et le coussin adipeux dorsocervical

Lipodystrophie

Dans la plus grande étude à ce jour, nous avons évalué de manière transversale les patients infectés par le VIH, par ailleurs sains, recevant ≥ PI IP, patients naïfs de PI infectés par le VIH et sujets sains de sexe masculin Tous les groupes étaient similaires en termes d’âge et de corps L’indice de masse; Presque tous les patients étaient des hommes Les patients étaient exclus s’ils avaient une infection opportuniste récente ou une tumeur maligne, ou s’ils recevaient des stéroïdes anabolisants ou des immunomodulateurs génital. La lipodystrophie était définie cliniquement par le rapport de perte de graisse du visage, des bras et / ou des jambes. ou sans obésité centrale, et confirmé par examen physique Les patients avec changement de poids mais sans perte de graisse périphérique n’ont pas été définis comme ayant une lipodystrophie. Une lipodystrophie a été observée chez des patients% qui avaient reçu un IP pendant une durée moyenne de mois, mais seulement pour le VIH. patient infecté qui était naïf de l’IP; χ test, P =; La lipodystrophie est apparue à fréquence égale dans toutes les régions du corps, y compris le tronc, sauf l’abdomen où les patients ont rapporté une lipo-dystrophie associée à tous les IP, et le délai médian avant l’apparition de la lipodystrophie était de plusieurs mois. chez n’importe quel patient

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients infectés par le VIH recevant des IP, comparés à ceux ne recevant pas d’IP ni de sujets témoinsTable Voir grandDisque de téléchargementCaractéristiques des patients infectés par le VIH recevant des IP, comparés à ceux ne recevant pas d’IP et de sujets témoins

Figure View largeTélécharger le slideTimes au développement de la lipodystrophie chez tous les patients ayant reçu des inhibiteurs de protéase et chez les patients b traités par indinavir ou ritonavir / saquinavir Lipodystrophie significativement plus précoce chez ceux ayant reçu ritonavir / saquinavir P = Thin line, indinavir; ligne en gras, ritonavir / saquinavir Reproduit de with permissionFigure View largeTélécharger les diapositives pour le développement de la lipodystrophie pour tous les patients ayant reçu des inhibiteurs de protéase et pour les patients b traités par indinavir ou ritonavir / saquinavir Lipodystrophie développée plus tôt chez les patients traités par ritonavir / saquinavir P = Ligne mince, indinavir; ligne en gras, ritonavir / saquinavir Reproduit à partir de avec autorisationDimputométrie d’énergie par rayons X DEXA a démontré que les patients recevant des IP présentaient un poids corporel et une masse grasse comparables mais une masse graisseuse significativement plus faible et dans chaque région du corps sauf l’abdomen central Il est important de noter que les receveurs naïfs d’IP infectés par le VIH avaient une masse grasse totale et centrale similaire à celle des mâles en bonne santé. En supposant que la masse adipeuse dans le groupe IP avant traitement PI était similaire à celle dans le groupe naïf d’IP, la perte moyenne de graisse corporelle était de kg / mois de polyarthrite rhumatoïde. Les patients avec une lipodystrophie induite par un IP présentaient une durée de traitement PI nettement plus longue que ceux sans lipodystrophie et des mois, respectivement; En outre, d’autres variables cliniques, en particulier le nombre de lymphocytes CD et le taux d’ARN du VIH, ne sont pas des facteurs de risque indépendants de lipodystrophie. La lipodystrophie périphérique a également été décrite par Viraben et al [P = Lipodystrophie périphérique. ] et Miller et al ont montré que la distension abdominale chez les patients recevant l’indinavir était le résultat d’une accumulation de graisse viscérale, avec des niveaux stables ou en baisse de graisse abdominale sous-cutanée. Miller et coll. Ont démontré une augmentation de la graisse intra-abdominale, contrairement à l’étude basée sur DEXA; ceci est probablement dû au fait que la DEXA est moins efficace au niveau vertébral L pour mesurer la graisse intra-abdominale que la CTHerry et al ont rapporté une hypertrophie mammaire chez une femme recevant de l’indinavir. Aucun autre cas n’a été rapporté; des anecdotes suggèrent qu’il s’agit d’un problème commun Lo et al ont rapporté une bosse de bison dans une petite série de patients infectés par le VIH Cependant, la moitié des patients ne recevaient pas d’IP; par conséquent, il n’est pas encore clair quelle est la relation entre l’état et la thérapie PI et / ou l’infection par le VIH en soi

Constatations métaboliques

Les patients atteints de lipodystrophie présentaient également des taux significativement plus élevés de triglycérides, de cholestérol total, d’insuline et de peptide C et des indices de résistance à l’insuline plus élevés que ceux sans lipodys-trophy .

Tableau View largeTélécharger la composition corporelle et les paramètres métaboliques chez les receveurs d’inhibiteurs de protéase avec ou sans lipodystrophieTable View largeTableau de lectureComposition corporelle et paramètres métaboliques chez les receveurs d’inhibiteurs de protéase avec ou sans lipodystrophieTrois receveurs d’IP% aggravant n = ou nouveau n = diabète sucré, déterminé par le sang à jeun Valeurs -glucose Chez le patient diabétique de longue date de type I, les besoins quotidiens en insuline ont augmenté de%. Les nouveaux dia-bétiques ont nécessité une insulinémie pour une hyperglycémie symptomatique après des semaines de traitement par l’indinavir, au cours desquelles la lipodystrophie a été notée. une hyperglycémie n’ayant pas nécessité de traitement des semaines après le passage de l’indinavir au ritonavir / saquinavir et une augmentation de l’atrophie des graisses après plusieurs mois de traitement par l’indinavir. Plusieurs autres cas ont identifié le diabète associé au traitement par IP Chez les patients non diabétiques antérieurement asymptomatiques. n Les données métaboliques ci-dessus confirment le profil de type II avec la démonstration d’une résistance à l’insuline beaucoup plus commune Il est regrettable qu’aucune étude n’ait encore effectué des tests de tolérance au glucose par voie orale pour évaluer formellement la prévalence du diabète sucré chez les patients recevant toutes formes Ceci peut expliquer pourquoi la lipodystrophie est fréquente avec l’IP, mais l’hyperglycémie est relativement rare, car la plupart des patients peuvent compenser la résistance à l’insuline induite par la lipoatrophie en augmentant la sécrétion d’insuline. des cellules des îlots pancréatiquesIl n’y a pas eu de différence significative entre la fonction hépatique, la leptine, la testostérone, la globuline liant les hormones sexuelles, la prolactine, le cortisol, le C ou les niveaux de facteur de nécrose tumorale-α.

Comparaison de l’indinavir avec le ritonavir / saquinavir

Une comparaison des paramètres cliniques et métaboliques a montré que la lipodystrophie et les caractéristiques métaboliques du syndrome étaient plus anormales chez les patients recevant du ritonavir / saquinavir que chez ceux recevant l’indinavir seul. figure B Les effets contrastés du traitement par le ritonavir / saquinavir et de l’indinavir en monothérapie peuvent survenir parce que les IP ont des capacités variables de provoquer ce syndrome ou parce qu’un seul IP a une capacité différente de le provoquer que la combinaison d’IP. le saquinavir n’a pas été évalué, bien que le ritonavir en monothérapie entraîne fréquemment une hyperlipidémie. Si la nouvelle formulation de saquinavir avec une plus grande biodisponibilité ~% entraînerait une lipodystrophie en monothérapie, il n’existe aucune donnée sur la sévérité du syndrome en association avec le nelfinavir.

Diagnostic

Il est important de reconnaître qu’il n’existe aucune définition de cas acceptée pour le syndrome de lipodystrophie, ni pour les caractéristiques cliniques de la lipoatrophie ou de l’accumulation de graisse. Cela peut expliquer partiellement pourquoi certaines études ont signalé des différences marquées de prévalence. mais aidera également à comparer les effets de divers IP et les effets d’un IP donné dans diverses populations de patients

Bases moléculaires possibles du syndrome

Les IP du VIH ont une forte affinité pour le site catalytique de la protéase du VIH et pourraient donc induire ce syndrome en liant et en inhibant les protéines humaines homologues impliquées dans le métabolisme lipidique. La séquence A -aminoacide aa- qui recouvre la région catalytique de la protéase du VIH présente% d’homologie. le niveau de protéine avec une région incorporant un domaine de liaison aux lipides dans la protéine LRP apparentée aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité et% avec une région C-terminale de la protéine de liaison à l’acide rétinoïque cytoplasmique de type CRABP-; figure

Figure Vue largeDownload slide Comparaison d’une séquence d’acides aminés qui couvre le site catalytique DTG de la protéase du VIH avec un domaine de liaison aux lipides GQDDC de la protéine LRP liée aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité et une région C-terminale de la protéine de liaison de l’acide rétinoïque cytoplasmique Comparaison d’une séquence d’acides aminés qui couvre le site catalytique DTG de la protéase du VIH avec un domaine de liaison aux lipides GQDDC du récepteur de lipoprotéines de basse densité La protéine liée LRP et une région C-terminale de la protéine de liaison de l’acide rétinoïque cytoplasmique de type CRABP-, y compris les probables résidus de liaison à l’acide rétinoïque et Reprinted avec permissionCRABP- est une protéine omniprésente qui lie pratiquement tout l’acide rétinoïque intracellulaire CRABP- présente efficacement l’acide rétinoïque aux isoformes du cytochrome PA qui catalysent la conversion de l’acide rétinoïque en cis-rétinoïque L ‘acide cis – rétinoïque est à son tour le seul ligand du récepteur X du rétinoïde RXR RXR fonctionne comme un hétérodimère avec un récepteur activé par proliférateur de peroxysomes de type γ PPAR – γ dans les noyaux adipocytaires Ligand se liant à RXR ou PPAR-γ inhibe l’apoptose adipocytaire et augmente la différenciation et la prolifération adipocytaire, PPAR-γ étant plus fonctionnel dans la graisse sous-cutanée que dans la graisse centrale Les agonistes de RXR ou PPAR-γ améliorent la sensibilité à l’insuline anormale et l’hyperlipidémie, deux caractéristiques du syndrome lipodystrophique

Diabète de type dary chez les individus sensibles Inhibition de CRABP- entraînerait une dysplasie ectodermique des ongles incarnés, des lèvres sèches et de la peau L’inhibition de LRP bloquerait également l’absorption de l’activateur tissulaire du plasminogène tPA et donc entraînerait une augmentation du saignement chez les hémophiles. largeTélécharger le mécanisme de l’inhibiteur de protéase du VIH Lipodystrophie périphérique induite par PI, hyperlipidémie, obésité centrale, hypertrophie mammaire et résistance à l’insuline Barres pleines, flèches pointillées et chiffres encerclés, sites d’action de PI L’événement principal est une altération de la production d’acide cis-rétinoïque cis-RA provenant de l’acide rétinoïque RA, soit par liaison directe à la protéine de liaison de l’acide rétinoïque cytoplasmique de type CRABP- soit en inhibant les isoformes du cytochrome PA qui métabolisent la RA en cis-RA Ceci conduit à une réduction de la stimulation RXR du récepteur X du rétinoïde et donc à l’apoptose et altération de la différenciation des adipocytes périphériques, avec libération de lipides et / ou réduction du stockage des lipides L’inhibition de la LRP liée aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité entraînerait une réduction du clivage des acides gras des triglycérides circulants par le complexe LRP-lipoprotéine lipase LPL sur l’endothélium vasculaire et une absorption hépatique réduite des chylomicrons. L’hyperlipidémie résultante entraînerait une redistribution de certaines graisses à l’abdomen et, sous l’influence des œstrogènes, aux seins, à l’insulino-résistance, et au diabète sucré secondaire chez les individus sensibles. L’inhibition du CRABP- entraînerait une dysplasie ectodermique des ongles incarnés, des lèvres sèches et de la peau. absorption de tPA activateur du plasminogène tissulaire et ainsi conduire à une augmentation du saignement chez les hémophiles Modification de par autorisationCRABP- a jusqu’à des résidus de liaison pour l’acide rétinoïque, y compris les résidus, et le premier mensonge dans la région homologue dans la figure; ces derniers sont immédiatement adjacents à ces résidus de liaison adjacents à ces résidus de liaison tels que les acides aminés et sont essentiels à la structure tertiaire de CRABP- et probablement à sa liaison de l’acide rétinoïque VIH PI peuvent donc se lier à cette région homologue dans CRABP- et ainsi inhiber la liaison de l’acide rétinoïque à sa poche de liaison la réduction résultante de cis – la production d’acide rétinoïque réduirait l’activité RXR et donc réduire la différenciation et d’accroître l’apoptose des adipocytes périphériques ces deux circonstances provoquent l’hyperlipidémie en réduisant le stockage des triglycérides et la libération des lipides Dans la circulation, la nécrose graisseuse semble improbable, car la pathologie est indolore Le cytochrome PA est la seule enzyme connue pour convertir l’acide rétinoïque en acide cis-rétinoïque Les IP du VIH sont des inhibiteurs puissants du cytochrome PA En effet, la lipodystrophie était plus sévère chez ces patients recevant du ritonavir , l’inhibiteur le plus puissant de l’IPs du cytochrome de l’IPsLRP est un récepteur hépatique t est important pour la clairance postprandiale des chylomicrons LRP est également co-exprimée sur l’endothélium capillaire avec la lipase de lipoprotéine LPL Les acides gras clive complexes LPL-LRP de triglycérides circulants, ce qui permet un acide gras libre d’entrer en adipocytes pour le stockage sous forme de graisse La séquence GQDDC de la région homologue dans LRP est en effet un domaine de liaison lipidique probable PI liaison de LRP hépatique et endothéliale serait, par conséquent, exacerbent les adipocytes hyperlipidemiaCentral y compris peut-être ceux du coussinet adipeux dorsocervical sont plus métaboliquement actifs que sont adipocytes périphériques en présence de En présence d’œstrogène, le lipide est également séquestré dans les seins Une autre conséquence de l’hyperlipidémie est l’insulino-résistance, qui se produit par interférence avec la signalisation post-réceptrice de l’insuline, la compétition entre l’oxydation du glucose et des lipides. voies dans le muscle squelettique Randle’s cyc Le ou l’inhibition de la glycogène synthase CRABP- a un% d’homologie avec le CRABP- et s’exprime principalement dans l’épiderme. D’autres événements indésirables associés au traitement anti-VIH, comme la dermatite, les lèvres sèches et la dystrophie des ongles, peuvent également La conséquence de l’inhibition du métabolisme de l’acide rétinoïque dans le tégument LRP est également le récepteur de clairance primaire de nombreuses protéases endogènes dont l’activateur tissulaire du plasminogène, un anticoagulant naturel Un saignement excessif chez les hémophiles recevant des IP du VIH suggère que les IP inhibent la fonction LRP. son absorption de activatorThere de plasminogène tissulaire sont d’autres mécanismes possibles qui pourraient éventuellement induire ce syndrome accumulation de graisse pourrait être un effet réalimentation associé à une amélioration de l’appétit dans le cadre de la suppression de la replication du VIH; ce ne serait pas expliquer lipoatrophie, mais il semble peu probable que le syndrome est un effet direct du VIH, étant donné que ce syndrome est reconnu chez les patients qui reçoivent un traitement antirétroviral puissant Toute contribution possible par un traitement antiviral nonprotease reste à élucider

La recherche future

Une définition de cas de syndrome de lipodystrophie est clairement requise. Des études prospectives permettront ensuite d’évaluer plus précisément l’incidence et la sévérité du syndrome et de déterminer si un paramètre clinique ou biochimique prédit le syndrome. Des études sont nécessaires pour examiner la lipodystrophie chez les femmes et les enfants recevant des IP. Il est clair que des études in vitro et in vivo sont nécessaires pour explorer l’hypothèse ci-dessus. Un modèle animal pertinent serait souhaitable. Un suivi à plus long terme est nécessaire pour évaluer si les complications vasculaires de l’insuline une résistance et une hyperlipidémie se développeront et s’il existe une morbidité significative associée à une déplétion graisseuse à long terme et sévère. Tout rôle pour les modifications diététiques ou les hypolipidémiants pour le traitement ou la prévention de la lipo-dystrophie doit être exploré. lipodystrophie, hyperlipidémie, ou Résistance à la nsuline Je prédirais que les IP qui ne lient ni CRABP ni LRP ne causent pas ce syndrome D’intérêt particulier serait une évaluation des IP non peptidiques qui sont actuellement en phase de développement précoce Protéases d’autres virus pathogènes, y compris l’hépatite C et le cytomégalovirus, ont été proposées comme cibles pour la thérapie antivirale Ces protéines sont des sérine protéases, qui sont plus nombreuses que les aspartyl protéases chez l’homme

Résumé

Les patients atteints d’une maladie à VIH avancée bénéficient clairement de la thérapie PI, qui ralentit la progression de la maladie, améliore la survie et annule certaines infections opportunistes Tout avantage de survie dans la maladie précoce du VIH est non prouvé mais biologiquement plausible Des stratégies alternatives pour la suppression complète de la réplication du VIH, comme la combinaison d’analogues nucléosidiques avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse , bien que moins fiables, pourraient être appropriées, en particulier chez les patients ayant une faible charge virale VIH. à qui il a échoué à la fois virologiquement et cliniquement, s’il y a évidence de lipodystrophie sévère ou de diabète nécessitant une thérapie De plus, les patients atteints de lipodystrophie ont été considérés par erreur comme ayant un syndrome de dépérissement du VIH avec toutes ses conséquences psychologiques, sociales et économiques. Les IP développent fréquemment un syndrome de lipodystrophie, hyperlipidémie et résistance à l’insuline Ce syndrome est fréquent en cas de traitement prolongé, mais le diabète sucré semble être relativement rare. L’induction de l’hyperlipidémie et de la résistance à l’insuline peut entraîner des maladies cardiovasculaires à long terme. Comme les agents antiprotéiques sont développés, nous avons besoin d’une interprétation plus approfondie des données recueillies avant que les médicaments ne soient autorisés et plus de surveillance une fois les médicaments commercialisés. L’élucidation des mécanismes sous-jacents à ce syndrome devrait conduire à de nouvelles stratégies pour les traiter. cause-le