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Différences entre les sexes en ce qui concerne le taux d’ARN du VIH et le pourcentage de cellules CD pendant l’enfance

Contexte Les femmes infectées par le VIH ont des taux d’ARN VIH plus faibles et des numérations cellulaires CD plus élevées que les hommes. Cette observation a été attribuée aux effets immunomodulateurs des hormones stéroïdes sexuelles, comme les œstrogènes et la progestérone. Paramètres CD chez les enfants prépubertaires présentant une infection par le VIH non traitée Méthodes Nous avons examiné la relation entre le sexe et le taux d’ARN du VIH et les paramètres CD parmi les enfants africains naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH et périnataux. Dans un sous-groupe d’enfants, nous avons utilisé des données longitudinales pour comparer les variations des taux d’ARN du VIH et du pourcentage de CD au fil du temps. Les niveaux d’activation des CD et CD CDHLA-DR ont également été comparés entre garçons et fillesRésultats Les femmes avaient des taux d’ARN du VIH plus bas P = et des pourcentages de CD plus élevés P & lt; La régression linéaire multivariée a démontré une association indépendante du sexe avec le taux d’ARN du VIH et les pourcentages de CD après contrôle pour les autres covariables L’analyse de régression linéaire multi-niveaux du niveau longitudinal d’ARN du VIH et les données CD ont montré que les différences entre les sexes persistaient. âges observés Les niveaux d’activation des lymphocytes T ne différaient pas entre les sexesConclusions Différences significatives entre les taux d’ARN du VIH et les paramètres CD chez les enfants infectés par le VIH avant le début de la puberté. Ces données suggèrent des différences génétiques intrinsèques entre les hommes et les femmes. aux niveaux d’hormones stéroïdes sexuelles, influent sur le niveau d’ARN du VIH et les paramètres CD chez les personnes infectées par le VIH

Les femmes adultes infectées par le VIH présentent des charges virales significativement plus faibles que les hommes Les disparités sexuelles ont été décrites dans la manifestation d’autres virus, tels que le virus de l’hépatite C et le virus de l’hépatite B, et l’incidence et la sévérité Les tentatives précédentes pour expliquer les différences entre les sexes dans l’infection par le VIH et d’autres maladies infectieuses ont mis l’accent sur les nombreux effets immunododulateurs des principales hormones stéroïdes sexuelles féminines œstrogène et progestérone [, Les récepteurs des œstrogènes et de la progestérone sont exprimés par la plupart des types de cellules immunitaires, et les niveaux de ces hormones influencent l’expression du RCC par les cellules T CD et la production de plusieurs cytokines Administration exogène de ces hormones et fluctuation naturelle pendant le cycle ovulatoire ont été montré pour moduler les réponses immunitaires innées et adaptatives et peuvent influencer La démonstration récente que la production d’interféron IFN-α par les cellules dendritiques plasmacytoïdes en réponse à des ligands TLR dérivés du VIH est plus élevée chez les femmes que chez les hommes et corrélée avec les niveaux plasmatiques de progestérone a été suggéré comme potentiel biologique. Comparaison des niveaux d’ARN du VIH entre les garçons prépubères et les filles fournit un moyen de découpler l’impact des hormones sexuelles d’autres effets génétiquement déterminés spécifiques au sexe Deux petites études aux États-Unis et en Europe ont décrit taux d’ARN VIH plus bas chez les filles que chez les garçons , mais la majorité des enfants des deux cohortes recevaient un traitement antirétroviral combiné ART Une étude de nourrissons kenyans naïfs d’antirétroviraux n’a détecté aucune différence de charge virale selon le sexe mais incluait seulement un petit nombre de participants Ici, nous avons évalué les niveaux d’ARN du VIH, les paramètres CD et les marqueurs d’activation des lymphocytes T dans une grande cohorte d’enfants infectés par le VIH avant l’initiation du traitement antirétroviral et a constaté une disparité significative du sexe à la fois dans les niveaux d’ARN du VIH et le pourcentage de CD débutant dans la petite enfance qui n’était pas associée à des différences dans les indices d’activation généralisée des lymphocytes T

Méthodes

Participants à l’étude

Données provenant de cohortes d’enfants africains naïfs d’ARV infectés par le VIH & lt; On a analysé les cohortes et inclus les enfants qui ont commencé à prendre soin du VIH à l’hôpital McCord de Durban, en Afrique du Sud, de mai à décembre et à St Mary’s Hospital, à Marrianhill, en Afrique du Sud, de janvier à décembre. Projet VIH et Malaria, une étude observationnelle basée à Kampala, Ouganda Les participants à l’étude qui ne répondaient pas aux critères d’initiation du traitement antirétroviral lors de l’inscription ont été suivis, avec des taux d’ARN et de CD VIH mesurés toutes les semaines. Cette recherche a été approuvée par les comités d’éthique de chaque site, y compris les hôpitaux McCord et St Mary’s, l’hôpital général du Massachusetts, le Conseil national ougandais de la science et de la technologie, la Makerere University Research Comité d’éthique, et l’Université de Californie, Comité de San Francisco sur les Recherche

Paramètres quantitatifs de CD et d’ARN du VIH

La numération et le pourcentage de cellules CD ont été mesurés à partir d’échantillons de sang frais prélevés sur un cytomètre en flux. Les taux plasmatiques d’ARN du VIH ont été mesurés à partir d’échantillons de sang frais. / mL Pour les cohortes et la version de Roche Amplicor, le test a été utilisé pour la plupart des déterminations de charge virale, mais pour certaines, la gamme dynamique COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan HIV-test, – copies / mL ou NucliSENS easyMAG bioMérieux; plage dynamique, – IU / mL a été utilisé Parce que les plages dynamiques de ces tests diffèrent, pour les analyses combinées, nous avons assigné toutes les mesures de l’ARN du VIH & gt; copies / mL comme une valeur de copies / mL, et nous avons assigné des mesures & lt; copies / mL en tant que valeur des copies / mL Les niveaux d’ARN du VIH transformés en log ont été utilisés pour toutes les analyses

Marqueurs d’activation CD et CD

Pour les participants de la cohorte, les proportions de lymphocytes CD et CD coexprimant les marqueurs d’activation CD et HLA-DR ont été mesurées dans des cellules mononucléaires de sang périphérique fraîchement isolées en utilisant les anticorps suivants: CD APC, CD PerCp-Cy, HLA-DR FITC et CD PE comme décrit ailleurs Un minimum de cellules CD par échantillon a été acquis en utilisant un cytomètre en flux-couleur FACS Calibur; L’activation CD et CD de BD Biosciences a été définie comme le pourcentage de lymphocytes CD CD et CD CD, respectivement, que les données CD et HLA-DR coexprimées ont été analysées à l’aide du logiciel FLOWJO TreeStar.

Analyses statistiques

Les modèles U et U de Mann-Whitney ont été utilisés pour les comparaisons bivariées. Des modèles de régression linéaire multivariée ont été développés pour évaluer la relation entre le sexe et le taux d’ARN du VIH, en ajustant l’âge, le pourcentage de CD, le nombre absolu de CD, la cohorte et les termes. l’interaction du sexe avec l’âge Les modèles finaux ont été choisis en utilisant la sélection de variables rétrospectives, y compris seulement les prédicteurs qui avaient une valeur P de ≤ dans le modèle complet Parce que la troncature des niveaux d’ARN du VIH & gt; log copies / mL pourrait violer les hypothèses distributionnelles sous-jacentes au modèle de régression linéaire, chaque régression a été répétée en utilisant l’inférence basée sur bootstrap avec des répétitions Des modèles similaires ont été développés pour évaluer la relation entre le sexe et le CD. Les lymphocytes CD CD ont été comparés entre les hommes et les femmes avec une régression linéaire multivariée incluant le sexe, l’âge, le taux d’ARN du VIH, le pourcentage de CD et le nombre absolu de CD-CD. Les variations moyennes du taux d’ARN du VIH avec l’âge ont été examinées graphiquement en traçant les mesures observées pour chaque individu en fonction de l’âge. Les tendances moyennes pour les enfants de sexe féminin et masculin ont été estimées en utilisant des données longitudinales de cohorte. régression localement linéaire lisse pour permettre l’inspection visuelle des différences observées sans spécifier Les modèles de régression permettant des intercepts et des pentes spécifiques au sexe ont été ajustés en utilisant un maximum de vraisemblance restreint avec des modèles de régression à effets mixtes linéaires, en tenant compte des corrélations intra-individuelles. covariances non structurées En outre, nous avons examiné la possibilité de non-linéarités dans les tendances liées à l’âge en incluant des termes polynomiaux dans les modèles Nous avons effectué les mêmes analyses pour évaluer la relation entre le pourcentage de CD et le sexe et l’âge. ; considérés comme statistiquement significatifs, et ont été réalisés en utilisant la version logicielle Stata; StataCorp et R version; Fondation R pour l’informatique statistique

RÉSULTATS

Caractéristiques de la cohorte

Les cohortes étaient équilibrées en ce qui concerne le sexe, mais différaient considérablement en ce qui concerne l’âge et le niveau de compromis immunitaire Tableau en raison de diverses caractéristiques démographiques et les modèles de référence Tous les enfants étaient des Africains noirs Conformément aux niveaux élevés d’ARN du VIH connus pour se produire pendant la petite enfance et la petite enfance ,% des enfants dans notre étude avaient des niveaux d’ARN VIH & gt; copies de journal / mL Ces enfants étaient significativement plus jeunes âge médian, par rapport aux années; P & lt; , avait des pourcentages inférieurs de cellules CD médian, vs; P =, et étaient plus susceptibles d’être des hommes% vs%; P =

Caractéristiques de la cohorte de la cohorte Cohorte Cohorte Cohort Lieu Durban, Afrique du Sud Marianhill, Afrique du Sud Kampala, Ouganda n = Femelles%%% Age ans – – – CD percentagea – – – Cellules numériquement CD / μLa – – – ARN VIH Levelab – – – Cohorte Cohorte Cohorte Lieu Durban, Afrique du Sud Marianhill, Afrique du Sud Kampala, Ouganda n = Femelles%%% Âge ansa – – – CD percentagea – – – Cellules num. CD / μLa – – – ARN VIH Levelab – – – NOTE Les valeurs sont les médianes intervalle interquartile sauf autrement listaP & lt; par Kruskal-Wallis testbLog copies / mL: les valeurs tronquées la gamme dynamique la plus étroite de -View Large

Différences de sexe dans les niveaux d’ARN du VIH

Dans l’analyse transversale, les taux d’ARN du VIH étaient significativement plus bas chez les femmes que chez les hommes P = Tableau Cette différence était plus prononcée chez les enfants plus âgés et ceux ayant des pourcentages CD et absolus plus élevés. Niveau d’ARN du VIH P = après ajustement pour l’âge P & lt; et pourcentage de CD P & lt; Lorsque ajouté au modèle multivarié, le terme d’interaction entre le sexe et l’âge n’atteignait pas la signification statistique P = Les intervalles de confiance Les valeurs CI et P avec l’inférence basée sur bootstrap étaient similaires Pour restreindre plus spécifiquement notre ensemble de données à la période prépubertaire, nous avons répété analyse multivariée incluant seulement les enfants âgés de ≤ ans n = et a trouvé que le sexe féminin restait significativement associé à un taux d’ARN VIH plus faible P =

Âge de la table, paramètres des cellules CD et taux d’ARN du VIH selon le sexe Femmes Hommes Valeur de référence = âge ans – – nombre de cellules CD / μL – – pourcentage de CD – – & lt; Taux d’ARN du VIH Copies du journal / ml – – Femmes Hommes P valuea n = Âge ans – – Cellules de compte de CD / μL – – CD pourcentage – – & lt; Niveau de l’ARN du VIH Log copies / ml – – NOTE Les valeurs sont médianes IQRaBy Kruskal-Wallis testView Large

Tableau Niveaux d’ARN du VIH dans les sous-groupes d’âge, pourcentage de cellules CD et nombre de cellules CD Niveau d’ARN du VIH n = Femmes Hommes P valuea Âge ans & lt; – – – – – ≥ – – CD Pourcentageb & lt; – – – – – ≥ – – Cellules CD Count / μLc & lt; – – – – – ≥ – – Taux d’ARN du VIH n = Femmes Hommes P valuea Âge ans & lt; – – – – – ≥ – – CD Pourcentageb & lt; – – – – – ≥ – – Cellules CD Count / μLc & lt; – – – – – ≥ – – NOTE Les valeurs sont les médianes IQR de l’ARN VIH Logcopies / mL sauf mention contraireaBy Mann-Whitney U TestbData non disponible pour childrencData non disponible pour les enfantsView Large

Différences de sexe dans les paramètres de CD

Dans l’analyse transversale, les pourcentages de cellules CD étaient significativement plus élevés chez les filles que chez les garçons,% vs%; P & lt; , Figure et une tendance à la hausse du nombre de cellules CD absolues médian, vs cellules / μL; P =, Tableau stratifiés par âge, les pourcentages de cellules CD étaient significativement plus élevés chez les filles. ans d’âge P & lt; , mais aucune différence n’a été observée chez les enfants plus jeunes. Tableau Quand stratifié par niveau d’ARN du VIH, il y avait une différence marquée du sexe dans les pourcentages de cellules CD chez les enfants avec des niveaux d’ARN du VIH dans la fourchette quantifiable. copies de journal / mL; P & lt; , mais aucune différence n’a été observée chez les enfants ayant des taux d’ARN du VIH dépassant le seuil de quantification ≥ copies de journal / mL; P = Le sexe féminin est resté indépendamment associé au pourcentage de cellules CD P & lt; , après ajustement pour le nombre de cellules CD P & lt; , âge P & lt; et niveau d’ARN du VIH P & lt; et cohorte P & lt; dans la modélisation de régression linéaire multivariée Il y avait une interaction statistiquement significative entre le sexe et le niveau d’ARN du VIH P =, chaque augmentation du taux d’ARN du VIH associée à une diminution de% du pourcentage de cellules CD chez les enfants mâles, mais une diminution de les filles

Tableau CD Pourcentage de cellules dans les sous-groupes d’âge, nombre absolu de cellules CD, et taux d’ARN du VIH Nombre de cellules CD n = Femelles Hommes P valeurb Âge ansc & lt; – – – – – & lt; ≥ – – Cellules CD Count / μLc & lt; – – – – – ≥ – – Copies du journal de l’ARN du VIH / mLd & lt; – – & lt; – – – ≥ – – Pourcentage de cellules CD n = Femelles Hommes P valeurb Age ansc & lt; – – – – – & lt; ≥ – – Cellules CD Count / μLc & lt; – – – – – ≥ – – Copies du journal de l’ARN du VIH / mLd & lt; – – & lt; – – – ≥ – – NOTE Les valeurs sont médianes IQR, sauf indication contraireaN = enfants avec un pourcentage de CD de données databBy Mann-Whitney U testcData non disponible pour childrend% a la valeur maximale tronquée de Logcopies / mLView Large

Analyses longitudinales

Pour évaluer l’effet du sexe sur les changements liés au vieillissement du niveau d’ARN du VIH, nous avons développé un modèle de régression linéaire multiniveaux à effets mixtes avec des données longitudinales de la cohorte A total d’enfants infectés par le VIH avec une médiane de mesure de l’ARN VIH. – Nous avons constaté que les charges virales moyennes étaient plus élevées chez les garçons que chez les garçons, copies de journaux / mL; % CI, – copies / mL; P & lt; tous les âges ont été testés Figure Figure Figure Figure Figure Figure. Analyse de régression linéaire à effets mixtes à niveaux multiples du pourcentage de cellules CD montrant de façon similaire que les patientes avaient des pourcentages moyens plus élevés de cellules CD; % CI, -; P = à travers tous les âges testés Figure Les modèles permettant des pentes différentes pour les garçons et les filles ou la non-linéarité dans les changements liés à l’âge n’ont pas amélioré significativement les ajustements pour les deux résultats

Figure Vue largeTélécharger des lignes de régression sans lissage montrant la relation entre les niveaux moyens d’ARN du VIH et les millilitres pour les enfants mâles et femelles suivis longitudinalement dans la cohorte. Les taux d’ARN du VIH étaient plus bas chez les filles de tous les âges observés. montrant la relation entre les niveaux moyens d’ARN du VIH et les copies / millilitres par âge pour les garçons et les filles suivis longitudinalement dans la cohorte grippe. Les taux d’ARN du VIH étaient plus bas chez les filles à tous les âges observés

Figure Vue largeTélécharger des courbes de régression sans lissage montrant la relation entre le pourcentage de cellules CD et l’âge pour les garçons et les filles suivies longitudinalement dans la cohorte Les pourcentages de cellules CD étaient plus élevés chez les femmes de tous les âges observésFigure View largeTélécharger des lignes de régression lissées pourcentage de cellules par âge pour les garçons et les filles suivi longitudinalement dans les cohortes Les pourcentages de cellules CD étaient plus élevés chez les femmes de tous les âges observés

Figure Vue grandDownload slideCD pourcentages de cellules chez les filles que chez les garçons P & lt; ; Mann-Whitney U test Les moustaches indiquent les percentiles th et th, avec des valeurs aberrantes représentées comme des points individuels. Voir en grandDownload slideDelations cellulaires en pourcentage chez les filles que chez les garçons P & lt; ; Test de Mann-Whitney U Les Whiskers indiquent les percentiles th et th, avec des valeurs aberrantes représentées par des points individuels

Niveaux d’activation immunitaire des lymphocytes T

L’activation immunitaire des cellules T s’est avérée être un prédicteur indépendant de la progression de la maladie VIH , et il a été récemment rapporté que les femmes infectées par le VIH présentent des niveaux plus élevés d’activation des cellules T CD que les hommes après ajustement pour la charge virale. Nous avons comparé les paramètres d’activation immunitaire des lymphocytes T chez les enfants infectés par le VIH chez les femmes et les hommes. Âge médian, années de cohorte Le niveau médian de coexpression CD et HLA-DR sur les lymphocytes T CD était similaire chez les garçons%; intervalle interquartile [IQR],% -% et filles%; IQR,% -%; P = Les niveaux de coexpression CD et HLA-DR sur les lymphocytes T CD étaient également presque équivalents, avec% IQR,% -% pour les patients masculins et% IQR,% -% pour les filles P = En régression linéaire multivariée, les niveaux d’activation CD étaient fortement associé au pourcentage de cellules CD P & lt; , mais pas le sexe P =, nombre absolu de cellules CD P =, âge P =, ou niveau d’ARN VIH P = les niveaux d’activation CD étaient associés à la fois au pourcentage de CD P = et au nombre de CD absolu P =, mais pas au sexe P =, P =, ou niveau d’ARN du VIH P =

Organisation mondiale de la Santé Directives de l’OMS sur le traitement pédiatrique du VIH

Les directives de l’OMS recommandent l’initiation de la TAR pour tous les enfants infectés par le VIH. mois d’âge indépendamment des paramètres CD, pour les enfants – mois d’âge avec un pourcentage de cellules CD & lt; ou nombre de cellules CD absolu & lt; cellules / μL, et pour les enfants & gt; ans avec un nombre absolu de cellules CD & lt; cellules / μL En raison de la différence de pourcentage de CD observée entre les sexes, nous avons comparé la proportion de garçons et de filles de notre cohorte qui se qualifieraient pour les TAR selon les directives actuelles sur les CD. les enfants étaient admissibles à un traitement antirétroviral comparativement au pourcentage d’enfants de sexe masculin

DISCUSSION

Les expériences comparant les souris transgéniques XY et XX avec un type gonadique commun indiquent que le complément chromosomique XX, plutôt que les hormones stéroïdes femelles, prédispose les souris femelles à la maladie auto-immune Les différences sexuelles dans la régulation des gènes et l’expression génique spécifique des tissus ont été Des gènes du chromosome X humain dépourvus d’homologue sur le chromosome Y, ~% échappent à l’inactivation X dans une certaine mesure , ce qui pourrait entraîner des différences de dosage génique entre les individus mâles et femelles. Il convient de noter que de nombreux gènes ayant des fonctions immunitaires clés, notamment celles codant TLR, TLR, IRAK, CDL et FoxP, résident sur le chromosome X et pourraient subir des effets de dosage génique Les mécanismes par lesquels l’expression génique sexuée pourrait finalement Les différences d’ARN du VIH dans le plasma ne sont pas claires, mais pourraient inclure des différences dans la disponibilité des cellules cibles ou la permissivité à l’infection, ainsi que des différences de c La production d’ytokine ou d’autres mécanismes immunitaires innés ou adaptatifs Les niveaux d’activation des lymphocytes T CD ont été récemment montrés différer par sexe et corréler avec les taux plasmatiques de progestérone chez les adultes. Les niveaux d’expression CD par les lymphocytes T sont naturellement élevés chez les nourrissons et diminuent avec l’âge. Cependant, nous n’avons trouvé aucune différence entre les niveaux d’activation CD ou CD chez nos enfants prépubères, suggérant que les changements induits par les hormones sexuelles dans l’activation des lymphocytes T ne sous-tendent pas les différences de sexe dans le plasma. Les taux d’ARN du VIH et les paramètres des cellules CD sont actuellement les principales mesures de laboratoire utilisées pour guider l’initiation et le suivi de la TARV. Dans notre étude, moins de filles seraient éligibles pour le TAR sur la base de Les directives pédiatriques de l’OMS et d’autres études ont suggéré des différences similaires chez les femmes adultes . Cette étude montre que l’initiation du traitement antirétroviral à un plus grand nombre de cellules CD chez les filles pourrait être nécessaire pour optimiser les résultats. plusieurs limitations Les niveaux d’ARN VIH ont été tronqués à des copies log / mL chez plus d’un tiers des participants, limitant notre capacité à quantifier précisément l’ampleur de l’effet du sexe à des niveaux élevés d’ARN VIH. Cette limitation devrait biaiser notre analyse vers la hypothèse nulle d’aucune différence et peut avoir diminué notre sensibilité pour détecter les différences basées sur le sexe chez les enfants plus jeunes ou plus sévèrement immunodéprimés qui ont des niveaux élevés d’ARN VIH Il est également possible que notre population d’étude soit vulnérable à un biais sain. plus susceptibles d’avoir reçu de mauvais soins et est décédé, nous aurions inscrit une cohorte plus saine de femmes Cependant, le fait que les différences entre les sexes soient stables au fil du temps dans l’analyse longitudinale des données fait que l’influence de la population est plus importante que celle des hommes. un tel biais est moins probable Une autre limite potentielle de notre analyse est que les données ont été combinées à partir de cohortes qui différaient selon l’âge, le stade de la maladie et le test d’ARN du VIH utilisé; En résumé, nous avons trouvé des différences substantielles entre le taux d’ARN du VIH et les pourcentages de cellules CD entre les garçons et les filles infectés par le VIH pendant toute l’enfance et avant le début de la grossesse. début de la puberté Ces données suggèrent que les mécanismes spécifiques au sexe autres que les hormones stéroïdes sont importants dans le développement immunologique et le contrôle de l’infection par le VIH chez les enfants. Nos résultats ont de vastes implications pour la compréhension des différences de fonction immunitaire entre les sexes. les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce dimorphisme sexuelNous remercions le noyau de biostatistique de l’Institut de science clinique et translationnelle de l’UCSF et, en particulier, Steve Shiboski, pour son aide dans l’analyse des données longitudinales; et Holly Zanoni et Thuli Phungula pour le développement et la maintenance de la base de données de sujets sud-africainsSupport financier Ce travail a été soutenu par le programme Philani de la Fondation de la famille Sullivan, la Fondation Elizabeth Glaser pour le SIDA et le MEF. KA à TDR, et RAI à MEFMEF est le récipiendaire du Prix du scientifique Jewelers for Children Elizabeth Glaser Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour la le contenu du manuscrit a été divulgué dans la section Remerciements