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Le niveau de fluorure plasmatique comme un prédicteur de la périostite induite par le voriconazole chez les patients souffrant de douleur squelettique

Contexte Le voriconazole est un médicament antifongique à base de triazole utilisé pour la prophylaxie ou pour traiter les infections fongiques invasives. L’inflammation du périoste entraînant une douleur squelettique, connue sous le nom de périostite, est un effet secondaire du traitement prolongé par le voriconazole. La structure moléculaire trifluorée du voriconazole suggère un lien possible On a signalé des cas de fluorure sanguin élevé chez des patients atteints de périostite qui ont reçu du voriconazole. Deux cent soixante-quatre patients du Michigan ont été touchés par l’éclosion multistatique d’infections fongiques à la suite d’injections contaminées de méthylprednisolone. Une étude rétrospective a été menée chez: Vingt-huit patients ayant reçu à la fois des scintigraphies osseuses et des mesures de fluorure plasmatique pour des douleurs squelettiques ont été inclus dans les analyses statistiques. L’augmentation de l’absorption du traceur sur le scintigraphie osseuse était considérée comme positive pour la périostite La principale mesure des résultats était la corrélation entre les résultats du fluorure et du scintigraphie au plasma. Résultats Fluorure de sang P & lt; , phosphatase alcaline P =, dose quotidienne de voriconazole P & lt; et la dose cumulative de voriconazole P = étaient significativement élevées chez les patients ayant eu une périostite par rapport à ceux qui ne l’ont pas été. La suppression ou la réduction de la dose de voriconazole a entraîné une amélioration de la douleur chez% des patients. traitement à long terme par le voriconazole est très évocateur d’une périostite Une mesure initiale du fluorure peut être envisagée lorsque la scintigraphie osseuse n’est pas facilement disponible Une détection précoce doit être recherchée, car l’arrêt du voriconazole est efficace pour inverser la maladie

injection de méthylprednisolone contaminée, fluorose, infection fongique, périostite, injections d’acétate méthylprednisolone voriconazoleContaminated a abouti à une épidémie multistate d’infections fongiques entre et En Octobre, les CDC ont signalé des cas dans les États, avec le Michigan ayant signalé des cas Parmi eux, les patients ont été soignés à l’hôpital St Joseph Mercy SJMH Le voriconazole était le traitement de première intention recommandé par les CDC en raison de son excellente biodisponibilité orale et de sa pénétration dans le système nerveux central. Troubles visuels, éruption cutanée, allongement de l’intervalle QT et une élévation des enzymes hépatiques ont été fréquemment observés chez les patients prenant du voriconazole. Periostite, fluorose squelettique et exostoses ont également été rapportés En raison de sa structure moléculaire trifluorée, plusieurs études ont suggéré un lien entre l’excès de fluorure et le voriconazole. et le développement de la périostite [, ,] Les patients qui prennent la dose d’entretien recommandée de mg de voriconazole de mgs toutes les heures consomment une moyenne de mg de fluorure par jour Ceci est des temps plus grands que ce qui est décrit par le département d’agriculture des États-Unis comme dose journalière adéquate – mg [,,] La plupart des patients ayant reçu du voriconazole à la SJMH au cours de la flambée ont nécessité des doses beaucoup plus élevées pour maintenir les concentrations thérapeutiques recommandées de CDC dans le voriconazole – μg / mL Tableau

… F Aucun – Épaule … … … F DM – Épaule, jambes … … … F DM, HTN – Hanche … … … M CAD, CVD – Bras, jambe … … … … F HTN Hanche, genou Ulna Non Non … F None Rib , jambe Côtes, omoplate, humérus, péroné Non Non … F CKD, HLD, HTN Jambe, avant-bras Rayon, cubitus Non Non suivi … F Aucun Épaule, hanche, genou, côte Ulna, tibia, clavicule, fémur Non Oui … F MCV, DM, HLD, HTN, MAL, PD Bras, côte, main, pieds Ulna, côtes Non … Oui … F HLD, HTN Côte, avant-bras Côtes, cubitus Non Oui … F Aucun Avant-bras Côtes, cubitus, tibia, clavicule Non Oui … F Aucun Avant-bras Ulna Non Oui … F HLD, HTN Côtes, hanche Côtes, cubitus, clavicule, tibia, péroné Non Oui … F Côtes Côtes Non Oui … F Aucun Thorax, côte Côtes, cubitus, fémur Non Oui … F Aucun Bras, côte Côtes, cubitus, tibia Oui Oui Non M DM Côtes costales Oui Oui Non F Aucun Avant-bras Clavicule, cubitus Oui Oui Non F Démence, DM, PD Rib Rib Oui Oui Non M CAD, HLD Rib Rib Oui Non suivi … F PD Main, jambe Rayon, cubitus, tibia Oui Oui Oui F Aucun Côtes, avant-bras Côtes, cubitus Oui Oui Oui F CAD, HTN Avant-bras, mâchoire Côtes, cubitus, radius, clavicule, fémur, tibia, péroné Oui Oui Oui F HTN Poitrine Côtes, cubitus Oui Oui Oui F MAL Coude, cuisse, côte Côtes, cubitus, clavicule, fémur, tibia Oui Oui Oui Patient Sexe Âge Comorbidités Scan de l’os Localisation de la douleur Localisation de la périostite Fluor e, μmol / L Dose Cumulative Réduite de Voriconazole, g de Doseb Quotidienne, mg de Voriconazole, μg / mL de créatinine, mg / dL d’ALT, mg / dl de Bili total, IU / L de PAL, UI / L de Douleur Améliorée Réduction aidée F HTN – Épaule, jambes … … … F Aucune – Épaule, coude, main … … … F Aucune – Membres supérieurs … … … F Aucune – Épaule … … … F DM – Épaule, jambes … … … F DM, HTN – Hanches … … … M CAD , CVD – Bras, jambe … … … … F HTN Hanche, genou Ulna Non Non … F Aucun Côte, jambe Côte, omoplate, humérus, péroné Non Non … F CKD, HLD, HTN Jambe, avant-bras Rayon, cubitus Non Non suivi … F Aucun Épaule, hanche, genou, côte Ulna, tibia, clavicule, fémur Non Oui … F MCV, DM, HLD, HTN, MAL, PD Bras, côte, main, pieds Ulna, côtes Non … Oui … F HLD, HTN Côte, avant-bras Côtes, cubitus Non Oui … F Aucun Avant-bras Côtes, cubitus, tibia, clavicule Non Oui … F Aucun Avant-bras Ulna Non Oui … F HLD, HTN Côtes, hanches Côtes, cubitus, clavicule, tibia, péroné Non Oui … F HLD Rib Rib Non Oui … F Aucun Thorax, côte Côtes, cubitus, fémur Non Oui … F Aucun , côte Côtes, cubitus, tibia Oui Oui Non M DM Côtes costales Oui Oui Non F Aucun Avant-bras Clavicule, cubitus Oui Oui Non F Démence, DM, PD Côtes Côtes Oui Oui Non C CAD, HLD Côte costale Oui Non suivi … F PD Main , jambe Rayon, cubitus, tibia Oui Oui Oui F Aucun Côtes, avant-bras Côtes, cubitus Oui Oui Oui F CAD, HTN Avant-bras, mâchoire Rib, cubitus, radius, clavicule, fémur, tibia, péroné Oui Oui Oui F HTN Côtes thoraciques, cubitus Oui Oui Oui F MAL Coude, cuisse, côte Côtes, cubitus, clavicule, fémur, tibia Oui Oui Oui Les patients qui ont été inclus dans les analyses statistiques sont montrés Pour déterminer la relation entre la douleur squelettique, l’excès de fluor et le développement de la périostite tout en éliminant les résultats des tests biaisés et non appariés, seulement ceux avec douleur squelettique signalée scintigraphie osseuse du corps entier avec mesure de la concentration de fluorure plasmatique ont été inclus n = / abréviations: ALP, phosphatase alcaline; ALT, alanine aminotransférase; Bili, bilirubine totale; CAD, maladie coronarienne; CKD, maladie rénale chronique; MCV, maladie cérébrovasculaire; DM, diabète sucré; HLD, hyperlipidémie; HTN, hypertension; MAL, malignité; PD, maladie pulmonaire Somme de la dose de voriconazole depuis le début du traitement jusqu’à la date du scintigraphie osseuse Indisponible: impossible d’estimer la dose cumulée en raison du fait qu’une partie du traitement a été complétée dans un établissement différent de celui de St Joseph Mercy Hospitalb Voriconazole les symptômes de la douleur au cours des visites cliniques suivantes No: aucune amélioration; Oui: douleur améliorée ou résolue Non suivi: aucun symptôme n’a été enregistré lors des visites cliniques suivantes Valeurs de laboratoire de référence: fluorure & lt; μmol / L, auge de voriconazole – μg / mL, créatinine chez les femelles, – mg / dL; mâles, – mg / dL, femelles ALT, – mg / dL; mâles, – mg / dL, femelles de bilirubine totale, – UI / L; mâles, – IU / L, phosphatase alcaline – IU / LView LargeBien que l’excès de fluorure ait été proposé comme cause de périostite liée au voriconazole, la relation exacte reste floue Chez les patients traités par SJMH, au moins% de douleurs squelettiques rapportées concernent une périostite une population relativement importante nous a permis de tester l’hypothèse selon laquelle, en présence de douleur, la dose de fluorure de plasma et de voriconazole est positivement corrélée avec le développement de la périostite

Méthodes

Conception et collecte de données

Cette étude rétrospective a été approuvée par le comité d’examen institutionnel SJMH La collecte de variables incluant la dose de voriconazole et les résultats de scintigraphie osseuse et de scintigraphie osseuse, si disponible, a été réalisée chez tous les patients ayant subi une scintigraphie osseuse, une mesure du Pour déterminer la relation entre la douleur squelettique, l’excès de fluor et le développement de la périostite, les patients présentant des douleurs squelettiques signalées et recevant des ordres de scintigraphie osseuse du corps entier avec mesure du taux de fluorure plasmatique ont été inclus dans les analyses statistiques. et les résultats des tests non appariés, les patients ont été exclus de l’analyse statistique si les commandes pour le scintigraphie osseuse et le fluorure ne se sont pas produites ensemble ou si le temps entre la scintigraphie osseuse et la mesure du fluorure de plasma était & gt; Les données tirées du dossier médical comprenaient l’âge et les comorbidités, y compris les maladies coronariennes, les maladies cérébrovasculaires, le diabète sucré, les maladies rénales chroniques, la démence, l’hypertension, l’hyperlipidémie, les maladies pulmonaires, les malignités et l’utilisation des bisphosphonates. dose; dose cumulative de voriconazole; concentrations plasmatiques de fluorure, créatinine, alanine aminotransférase ALT, bilirubine totale et phosphatase alcaline ALP; Avant l’analyse, les unités de fluorure de plasma ont été converties des milligrammes par litre aux micromoles plus largement utilisées par litre. Les changements à la dose de voriconazole après le diagnostic de périostite, y compris la réduction ou l’arrêt, ont été enregistrés selon le dossier médical électronique de SJMH documentation L’évolution de la douleur après réduction de dose ou arrêt du voriconazole a également été enregistrée pour analyse. La somme de la dose quotidienne de voriconazole à partir de la date d’initiation jusqu’à la date du scintigraphie osseuse a été enregistrée comme estimation de la dose cumulée de voriconazole. résultats de fluorure et de scintigraphie osseuse

Diagnostic de la périostite

Dans le contexte de la prise de voriconazole et de la douleur squelettique, la présence d’une absorption linéaire anormale du traceur le long du squelette lors d’une scintigraphie osseuse du corps au moyen de diphosphonate de méthyle marqué au technétium a été jugée positive pour la périostite les dossiers médicaux électroniques ont été enregistrés pour analyse. Un deuxième radiologiste qui a été aveuglé aux concentrations de fluorure plasmatique a confirmé le diagnostic et enregistré les emplacements de la périostite

Analyses statistiques

Un test t homoscedastic a été utilisé pour comparer la dose quotidienne de voriconazole, la dose cumulée estimée de voriconazole pendant la scintigraphie osseuse et les concentrations de fluorure, de voriconazole, de créatinine, d’ALT, de bilirubine totale et d’ALP aux résultats de scintigraphie osseuse. moyenne ± l’erreur-type La corrélation entre les variables a été testée dans le logiciel de calcul statistique GraphPad Prism AP value & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

RÉSULTATS

Démographie

Soixante-huit patients ont reçu au moins une scintigraphie osseuse ou une mesure du fluorure plasmatique. Les patients ont reçu seulement une scintigraphie osseuse du corps entier et les patients n’ont reçu qu’une mesure du fluorure de plasma. Trente-cinq ont reçu les deux tests, et dans ce groupe répondaient à nos critères d’inclusion pour l’analyse statistique. Dans ce groupe, les patients souffraient de périostite et ne présentaient pas de douleurs squelettiques au niveau de la poitrine ou des côtes, suivis des bras ou des avant-bras. des hanches et des membres inférieurs Tableau Aucun des patients sans périostite n’a rapporté de douleur thoracique Dix-neuf patients avec% des périostites ont correctement identifié au moins l’emplacement de la périostite lorsque la localisation de la douleur rapportée a été comparée aux résultats de la scintigraphie osseuse

Figure Vue largeDownload slideRéaduction des patients ayant reçu un traitement par voriconazole Nombre total de patients ayant reçu un traitement au voriconazole à l’hôpital St Joseph Mercy pour des infections fongiques provoquées par des injections de méthylprednisolone contaminées et leurs évaluations cliniques ultérieures « Douleur osseuse »: nombre de patients ayant signalé des douleurs squelettiques ; « No Pain »: nombre de patients qui n’ont pas signalé de douleur squelettique; « Fl & gt; « : Niveaux de fluorure de plasma & gt; umol / L, « Fl & lt; « : Niveau de fluorure de plasma & lt; umol / L; « Bone Scan »: nombre de scintigraphies osseuses positives pour la périostite et son pourcentage; «Douleur inconnue»: nombre de patients qui n’ont pas subi de scintigraphie osseuse ou de mesure du fluorure et qui ont donc été exclus de l’extraction des données; « Fl Non Mesuré » et « Scintigraphie Non Commandée »: ces tests n’ont pas été obtenus pendant la période de traitementFigure Vue largeDownload slideRépartition des patients ayant reçu un traitement par voriconazole Nombre total de patients ayant reçu un traitement par voriconazole à St Joseph Mercy Hospital pour des infections fongiques par des injections contaminées de méthylprednisolone et leurs évaluations cliniques subséquentes « Douleur osseuse »: nombre de patients ayant rapporté des douleurs squelettiques; « No Pain »: nombre de patients qui n’ont pas signalé de douleur squelettique; « Fl & gt; « : Niveaux de fluorure de plasma & gt; umol / L, « Fl & lt; « : Niveau de fluorure de plasma & lt; umol / L; « Bone Scan »: nombre de scintigraphies osseuses positives pour la périostite et son pourcentage; «Douleur inconnue»: nombre de patients qui n’ont pas subi de scintigraphie osseuse ou de mesure du fluorure et qui ont donc été exclus de l’extraction des données; « Fl Non Mesuré » et « Scintigraphie osseuse non ordonnée »: ces tests n’ont pas été obtenus pendant la période de traitement. L’âge moyen des sujets sans et avec périostite était de ± et ± ans, respectivement P =; Tableau Nous n’avons trouvé aucune association significative entre les comorbidités analysées et la périostite

Tableau Comparaison des patients sans et ceux avec des caractéristiques de périostite Negativea Positivea P Valeur Plage de référence Âge moyen, y ± ± Dose journalière de voriconazole, mg ± ± & lt; Dose cumulée de voriconazole par date de scintigraphie osseuse, g ± ± Fluorure de plasma, μmol / L ± ± & lt; & lt; Sérum voriconazole creux, μg / mL ± ± – Sérum créatinine, mg / dL ± ± Femelles: – Hommes: – Sérum alanine transaminase, mg / dl ± ± Femelles: – Hommes: – Sérum bilirubine totale, UI / L ± ± Femelles: – Hommes: – Phosphatase alcaline sérique, UI / L ± ± – Périostite avec côtes de% Periostite avec ulna de% Periostite avec côtes et cubitus de% Douleur améliorée après réduction ou arrêt du voriconazole% Caractéristiques Negativea Positivea P Valeur Plage de référence Âge moyen, y ± ± Dose quotidienne de voriconazole, mg ± ± & lt; Dose cumulée de voriconazole par date de scintigraphie osseuse, g ± ± Fluorure de plasma, μmol / L ± ± & lt; & lt; Sérum voriconazole creux, μg / mL ± ± – Sérum créatinine, mg / dL ± ± Femelles: – Hommes: – Sérum alanine transaminase, mg / dl ± ± Femelles: – Hommes: – Sérum bilirubine totale, UI / L ± ± Femelles: – Hommes: – Sérum phosphatase alcaline, UI / L ± ± – Périostite avec côtes de% Periostite avec ulna de% Periostite avec côtes et cubitus de% Douleur améliorée après réduction de voriconazole ou arrêt de% Les moyennes de chaque variable indépendante sont enregistrées avec l’erreur-type L’emplacement de la périostite et le suivi des symptômes sont enregistrés comme Non% a Les résultats de scintigraphie osseuse négative représentent ceux sans périostite, tandis que les résultats positifs de scintigraphie osseuse représentent les patients atteints de périostite.

Valeurs de laboratoire sanguin et périostite

La concentration plasmatique moyenne de fluorure chez les patients sans périostite était de ± μmol / L, alors que chez les patients atteints de périostite, la valeur moyenne était de ± μmol / L référence de laboratoire & lt; μmol / L P & lt; ALP sérique était ± chez ceux sans périostite et ± chez ceux avec périostite référence de laboratoire – UI / L P = Sérum voriconazole creux, la créatinine, ALT, et la bilirubine totale ne diffèrent pas de manière significative entre les groupes Tableau

Dose de Voriconazole, Fluorure de Plasma, et le Développement de Periostitis

La dose quotidienne de voriconazole au moment de la prise de sang était ± pour les patients sans périostite et ± mg pour ceux atteints de périostite P & lt; Chez les patients traités par SJMH, la dose de voriconazole a été ajustée toutes les semaines après l’évaluation du creux sérique du voriconazole si les concentrations n’étaient pas comprises dans la fourchette recommandée – μg / mL La dose de voriconazole cumulée jusqu’à la date du scintigraphie était de ± et ± g chez les patients positifs pour la maladie P =; Tableau Le calcul de la dose cumulative n’a pas été possible pour les patients ayant reçu des soins dans un établissement différent avant le transfert à SJMH. La dose quotidienne de voriconazole était positivement corrélée avec le fluorure plasmatique P & lt; et ALP P =, alors que la dose cumulative de voriconazole n’était pas P = et Figure, Tableau supplémentaire Toutes les autres corrélations entre la dose quotidienne de voriconazole, la dose cumulative de voriconazole ou le niveau de voriconazole sanguin et les paramètres sanguins étaient négatives.

Figure Vue largeDownload slideCorrélation entre la dose de voriconazole, le fluorure plasmatique et la phosphatase alcaline sérique ALP La dose quotidienne de voriconazole au moment du prélèvement sanguin était positivement corrélée avec le fluorure de plasma A et le sérum ALP B Par contre, la dose cumulative de voriconazole n’était pas corrélée avec les mesures C La dose quotidienne de voriconazole au moment du prélèvement sanguin était positivement corrélée avec le fluorure de plasma A et le sérum ALP B En revanche, la dose cumulative de voriconazole n’était pas corrélée avec les deux mesures. C et D

Spécificité du site de la périostite induite par le voriconazole

La périostite était présente dans tout le squelette appendiculaire et axial, les ulcères et les côtes étant les plus fréquents. Figures et endroits moins fréquents inclus tibia, clavicule, fémur, radius ou fibula et scapula ou humérus Tous les patients atteints de périostite avaient une périostite ulnaire ou costale, alors que% des patients avaient les deux endroits impliqués Tables et

Vue de la figure grandTéléchargement de diapositive TDM scan tomodensitométrie et du corps entier de la périostite A, CT thoracique a été obtenue chez ce patient pour évaluer davantage la douleur costale B et C, images agrandies des côtes bilatérales B, image agrandie de la côte postérieure droite a la preuve de inflammation périostée et épaississement compatible avec les pointes de flèche de périostite C, l’axe médian gauche de la côte dans une zone non impliquée qui n’a pas de périostite ne montre pas d’épaississement de la couche périostée comme le montre BD, scintigraphie osseuse postérieure du même patient montrant une périostite bilatérale postérieure View largeTélécharger Diapositive tomodensitométrie TDM et scintigraphie osseuse du corps entier de la périostite A, TDM thoracique a été obtenue chez ce patient afin d’évaluer la douleur thoracique B et C, images agrandies des côtes bilatérales B, image agrandie de la côte postérieure droite présentant des signes de périostose inflammation et épaississement compatibles avec les pointes de flèche de périostite C, l’arbre médian gauche de la côte dans une zone non impliquée qui ne fait pas la périostite ne montre pas d’épaississement de la couche périostée comme indiqué en B D, scintigraphie osseuse postérieure du même patient montrant une périostite de la côte postérieure bilatérale

Figure Vue largeToile de téléchargementPrésentation de la scintigraphie osseuse du corps entier, avant et après l’arrêt du voriconazole Ce patient présentait des signes de périostite droite des côtes environ mois après le début du voriconazole A Environ plusieurs mois après l’arrêt du voriconazole, une scintigraphie osseuse répétée ne montre aucun signe de périostite. largeTéléchargement diapositive Vue avant de la scintigraphie osseuse du corps entier, avant et après l’arrêt du voriconazole Ce patient présentait des signes de périostite droite des côtes environ des mois après le début du voriconazole A Environ mois après l’arrêt du voriconazole, une scintigraphie osseuse répétée n’indique aucune périostite B

Relation entre l’arrêt du voriconazole et la résolution des symptômes

L’interruption de la prise de voriconazole a entraîné l’amélioration ou la disparition de la douleur des patients pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Deux patients avaient des douleurs squelettiques continues malgré l’arrêt du traitement par le voriconazole, et les symptômes n’ont pas été observés chez les patients. Un patient Parmi les patients dont la dose était réduite, l’amélioration de la douleur a été rapportée sur une période de – semaines et le voriconazole a été poursuivi jusqu’à la date d’arrêt prévue. Douleur osseuse chez les patients malgré une réduction de dose entraînant l’arrêt ultérieur du voriconazole Symptômes non suivis chez les patients dont la dose a été réduite Globalement, les symptômes douloureux ont été suivis chez les patients après réduction ou arrêt du voriconazole Dix-sept des patients avaient une amélioration de la douleur alors que les patients continuaient à souffrir malgré une réduction ou une disco ntinuation du voriconazole Tableau Chez le patient, la résolution de la périostite a été confirmée des mois après l’arrêt du voriconazole avec une scintigraphie osseuse supplémentaire.

DISCUSSION

Ce site contraste avec la douleur des membres inférieurs précédemment signalée chez des patients traités au fluorure de sodium . Nous avons observé que les patients souffrant à la fois de douleur et de périostite se voyaient prescrire une moyenne quotidienne de P & lt significativement plus élevée; Bien que la nature rétrospective de cette étude ne nous ait pas permis de vérifier l’observance du patient, la réduction de la dose documentée dans le dossier médical a entraîné une amélioration des symptômes chez les patients alors que l’arrêt immédiat du voriconazole a entraîné une amélioration. de la douleur chez les patients Cette observation est cohérente avec la réversibilité précédemment rapportée de la périostite causée par l’excès de fluorure [,, -] Bien que l’arrêt immédiat du voriconazole ait entraîné un plus grand nombre de patients présentant une douleur améliorée, l’observation Les patients sous dose réduite suggèrent qu’il est raisonnable d’essayer de réduire la dose chez les patients qui ont besoin du voriconazole comme agent antifongique avant l’arrêt du traitement. Les humains sont largement exposés au fluorure provenant de sources naturelles, systémiques et topiques. carie dentaire, intak chronique Une dose excessive peut entraîner une fluorose dentaire ou squelettique, des exostoses et des douleurs Après ingestion, les concentrations de fluorure plasmatique atteignent un pic après – minutes puis chutent rapidement, atteignant leur valeur initiale en quelques heures Environ% -% de fluorure circulant incorporé dans la surface de l’os, &%; réside temporairement dans les tissus mous, et le reste est excrété dans l’urine, la sueur et les selles Si l’excès de fluor a été stocké, il sera libéré dans une prolongation de l’élévation de fluorure de plasma Les patients montrés dans le Tableau ont été prescrits – mg de voriconazole, correspondant à – mg de fluorure ingéré quotidiennement Cohérent avec ceci, nous avons observé une corrélation positive significative entre la dose quotidienne de voriconazole et le fluorure plasmatique P & lt; ; Figure En présence de douleur squelettique rapportée par le patient, nos analyses statistiques indiquent également une forte association entre la concentration de fluorure plasmatique et la présence de périostite P & lt; Vingt des patients atteints de périostite avaient des concentrations de fluorure plasmatique excédant umol / L référence de laboratoire & lt; μmol / L Lorsque l’on considère tous les sujets qui répondent à nos critères d’inclusion, un niveau de fluorure de plasma & gt; μmol / L en présence de douleur a donné une sensibilité et une spécificité pour la périostite de% intervalle de confiance [IC], – et% CI, -, respectivementConsistant avec les rapports précédents, nous avons également observé des niveaux élevés de fluorure chez certains patients sans périostite [,,] Figure Parmi les patients sans douleur qui ont reçu un test de niveau de fluorure, mais pas une scintigraphie osseuse, ont eu un niveau de fluorure & gt; μmol / L Figure Deux patients sans douleur ont reçu à la fois un niveau de fluorure et une scintigraphie osseuse Aucun des deux ne présentait de signes de périostite, avec un taux de fluorure & gt; μmol / L et niveau & lt; μmol / L Figure Ceci suggère en outre que les symptômes de douleur osseuse rapportés par le patient contribuent significativement à l’évaluation diagnostique. Par exemple, si un patient sous voriconazole signale une douleur squelettique, la mesure du fluorure de plasma est une évaluation de première ligne relativement peu coûteuse et non invasive. est & gt; Une élévation des enzymes hépatiques est un effet secondaire fréquent du voriconazole. Nous avons observé des élévations statistiquement significatives de l’ALP sanguine chez les patients souffrant à la fois de douleurs et de douleurs musculo-squelettiques. périostite P = positivement corrélée avec l’apport quotidien de voriconazole P =; Figure [,,,] Cependant, nous n’avons pas observé de différence d’ALT ou de bilirubine totale Une élévation isolée de l’ALP en l’absence d’ALT ou d’élévation de l’aspartate aminotransférase a été rapportée précédemment chez des patients sous voriconazole à long terme [,,] fluorure et le métabolisme squelettique, il est probable que les augmentations de ALP signifient une élévation de l’isoenzyme osseuse Des études futures pour mesurer les sous-types ALP sont nécessaires pour évaluer leur utilité clinique comme biomarqueurs pour le développement de la périostite chez les patients prenant voriconazoleLimitations de cette étude comprennent l’absence d’un Nous avons également été limités par la nature rétrospective de l’analyse et n’avons pas pu évaluer les paramètres tels que la compliance du patient. De plus, bien que nous n’ayons observé aucune relation entre les comorbidités évaluées et la périostite, la taille de l’échantillon est relativement faible. il est encore largement difficile de savoir pourquoi certaines personnes sont plus susceptibles de développer péri Enfin, bien que le diagnostic de périostite par scintigraphie osseuse dans le contexte de la douleur et de l’apport de voriconazole ait été bien défini dans les rapports précédents, il est possible que d’autres affections comme l’ostéomalacie et les fractures entraînent une augmentation de l’absorption du traceur.

CONCLUSIONS

Notre étude montre qu’une concentration élevée de fluorure plasmatique couplée à une douleur squelettique chez les patients sous traitement prolongé par le voriconazole est fortement évocatrice d’une périostite. L’obtention d’un taux de fluorure plasmatique peut constituer une alternative de première ligne à l’obtention d’un scintigraphie osseuse. Des études futures sont nécessaires pour déterminer si les biomarqueurs des changements dans le métabolisme osseux, tels que les isozymes de l’ALP, peuvent également être utilisés pour prédire le développement du système osseux. ou risque de périostite Il est extrêmement important de diagnostiquer rapidement la périostite induite par le voriconazole, car l’arrêt du traitement est inefficace. Si l’arrêt du voriconazole n’est pas possible, une réduction de la dose peut être raisonnable.

Remarques

Remerciements Nous remercions Bonita Singal, MD, PhD, pour son soutien statistique expert. Nous remercions également le département de médecine interne de l’hôpital St Joseph Mercy. Conflits d’intérêts potentiels ANM fait partie du bureau des conférenciers de Cubist Pharmaceuticals et est actionnaire de Pfizer Pharmaceuticals VM a été consultant pour Gilead et Merck et a reçu des paiements pour des conférences de Cubist Pharmaceuticals ELS a reçu des frais personnels par Biomet Biologics Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués